DE2305870A1

DE2305870A1 - Amide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2305870A1
Application number: DE2305870A
Authority: DE
Inventors: Sven Bengt Aakerman; Ulf Henrik A Lindberg
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1972-02-15
Filing date: 1973-02-07
Publication date: 1973-08-23
Also published as: JPS4886831A; SE394810B; NO137752B; NO137752C; AU5203473A; FR2181729A1; CA1010447A; NL7302114A; US3910871A; ATA129373A; GB1420067A; FR2181729B1; CH591425A5; AT334917B

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath _D-62 Wiesbaden , 5.Feb.i973

Dr. Dieter Weber 2305870 ^{Postfadl 1327 11}ZdI

_n. , n, rr, C-CC »WWW^W Gu.t.vF'eyurStr.6«»

Dipl.-Phys. Klaus beirrert * <⁰⁶¹*« ^¹⁷*⁰

■ Tdegrareaudresiti WIIiPATENT

PATENTANWÄLTE

Astra Läkemedel Aktiebolag

Kvarnbergagatan, 16 S-151 35 Södertälje, Schweden

Amide, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Priorität: vom 15. Februar 1972 in

Großbritannien, Anmelde-Nummer 6943/72

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch aktive Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung in der Medizin. Auch betrifft die Erfindung neue chemische Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der neuen, therapeutisch aktiven Verbindungen brauchbar sind.

Spezieller befaßt sich die vorliegende Erfindung mit neuen Verbindungen mit antiarrhythmischen Eigenschaften sowie mit deren Verwendung zur Unterdrückung von Herzarrhythmien bei Säugetieren.

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FrMMtn/M** Vt* Brak Dntint BmIc AG, Wltiiiil—■ KmM-Nt. Ott»

Die Einführung intensiver Vorsorge bezüglich der Herzkranzgefäße führte neuerdings dazu, daß Nachdruck auf die Behandlung ventrikulärer Extrasystolen und anderer Kerzarrhythmien bei Säugetieren gelegt wird. Derzeit gibt.es kein Mittel, das für die Langzeitkontrolle von Arrhythmien vollständig zufriedenstellend ist. Herkömmliche Mittel, wie Chinidin, Procainaraid, "Propranolol und Diphenylhydantoin, besitzen alle unerwünschte Nebenwirkungen. '

Die Verwendung von 1-(2 ' ,6'-Diinethylphenoxy)-2-aiainopropan wurde ebenfalls untersucht. Dessen.Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist ähnlich der von Diphenylhydantoin (Phenytoin, The British Journal of Pharmacology, Band 39, Seiten 133P bis 184P (1970). Xylocain (Lidocain) mit der chemischen Bezeichnung 2-üiäthylamino-2' ,6 '-acetoxylidid ist ein Lokalanästhetikum, das auch intravenös und intramuskulär als antiarrhythmisches Mittel verwendet v/urd, s. Parkinson et al., Brit. Med« J., Band 2, Seiten 29 bis 30 (1970) und The Herck Index, 8. Auflage-(ilerck & Co. , Ine., Rahway, New Jersey, 1968), Seite 618, doGh sind diese Mittel infolge der niedrigen Blutspiegel dieses Kit-tels oral nicht wirksam, s. Eisinger a Hellier, Lancet 1969, II, Seite 1303, und Boyes et al., elin, Pharmacol. Therap. 12, iir. 1, Saiten 105 bis 116 (1971). Wenn Lidocain oral verabreicht wird, gibt es einen starken Verlust des Mittels, wahrscheinlich infolge der Funktio-nen der Leber, durch.die der größte Teil des Hit tels unmittelbar nach der Absorption aus dem Intestinaltrakt gehen muß. Die Dauer jener Blutsniegel, die man mit Lidocain erhält ■, ist auch ziemlich kurz, so daß man auf diese Weise keinen lang andauernden Schutz bekommt.

30*8 3 4/112S

Eine andere Klasse bekannter Mittel, die antiarrhythmische Eigenschaften besitzen, sind die 2-Aminotetralina, die von P.M. Graaff in Journal of Medicinal Chemistry, Band 14 (1), Seiten 60 bis 62 (1971) beschrieben sind.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Strukturformel

Jn

N-C-C- N-C-C-

R⁹ R¹⁰

12

13 14

und deren therapeutisch verträgliche Salze wertvolle antiarrhythmische Eigenschaften besitzen, wobei in der Formel InO oder 1 bedeutet, R , R , R , R und R gleich oder verschieden sind' und Wasserstoffatome, Kalogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

8 9

bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Viasserstoff atom bedeutet oder zusammengenommen rait R und den Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, die an

y ίο
R und R gebunden sind, einen stickstoffhaltigen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bildet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Al-

13 14

kylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Yiasserstoffatorae oder Alkyl-

309834/1126

gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder die Gruppe

R¹V

einen heterocyclischen stickstoffhaltigen viergliedrigen, fünf-.

12 gliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bedeutet oder R und R-zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom und Stickstoffatom,

12 14

die an R und R gebunden sind, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen fünfgliedrigen oder .sechsgliedrigen Ring bilden, wobei wenigstens eine der Gruppen R bis R Alkyl, Alkoxy oder Kalogen bedeuten, wenn η O ist und die Gruppen R bis

14
R Wasserstoffatome bedeuten, un4 wobei keine der Gruppen R bis R ein Kalogenatom bedeutete wenn die Gruppe R

CH₂ CH₂

-N

CH₉ CH

bedeutet.

Die Dauer der antiarrhythmischen Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung ist länger als die antiarrhythmische Wirkung von Lidocain, und außerdem besitzen die Verbindungen nach der Erfindung eine, akute Toxizität, die geringer als die akute Toxizität von Lidocain ist. Darüber hinaus haben die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung nur eine geringe vrirkung auf die Zusamnenziehbarkeit des Herzens und scheinen nur eine geringe Wirkung auf den Blutdruck zu haben.

30 98 34/1125

Erläuternde Beispiele für die Substituenten der Formel I sind folgende:

R¹, R*;- R⁵, R⁴ and R⁵: H, -CHy-C₂H₅, -(CH₂)₂CH₃, -CH(CH₃)₂ ()()

-OCH_3? -OC₂H₅, -

₃,-OCH(CH₃)₂, Cl, Br

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R'¹²: H, -CH,, -C₀Hp-, »(CH_p)_pCH,_f -CH(CH,)' R , R : H> -CH,, -CpH₁-, -(CHpJpCH,, —CH(CH,)p.

Erläuternde Beispiele von Heterocyclen innerhalb des Erfindungsgedankens sind folgende:

für

	R⁸	R⁸	-N- ι
		I	I CH₂
ι¹⁰	f\J _Pt OfI₀ υϊ	I CH₀ I ²

—N-,
I₂-CH₂

¹¹

c -

I₁₂

R¹ -

,13

CH,

"CH,

für -I
i

N.

CH,

309834/1125

OFUQiNAL JNSPEGTED

Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist die Verbindung der Formel ;

^CH3

NHCOCHoNHCOCH₉K^

^C2^H5

; .Wenn Verbindungen nach der Erfindung in der Form eines therapeutisch verträglichen Salzes erforderlich sind, kann ein solches Salz durch Umsetzung der normalen Basenförra mit der entsprechenden Säure in das erwünschte Salz erhalten werden. t>er Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" bedeutet nach dem Stand der.Technik ein Säureadditionssalz, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in einem Intervall (wie z. B. Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die angegebene therapeutische Verwendung der Stammverbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen nach der vorliegen-

- den Erfindung sind beispielsweise aber nicht ausschließlich die Salze von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure,' sowie die Salze organischer Säuren, wie Berxisteinsaure und Weinsäure/ sowie „von Sulphonsäure.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion . in der Form pharmazeutischer Präparate, die den aktiven' Bestandteil in der Form der freien Base oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie das liydrochlorid, in Verbindung mit

309834/1128 _{0R|elNAUNSPECTEß}

einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial, das ein festes, halbfettes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann, uiüfassen, verabreicht. GeKÖhrrlich macht die aktive Substanz 0,1 bis lö Gew.-i, des Präparates, beispielsweise in einer v/ässrigen Lösung in der Form des löslichen Eäuresalzes aus. Wenn feste Präparate, wie Tabletten oder Kapseln, verwendet v/erden, kann die !!enge der aktiven Verbindung noch viel höher sein. Eine Konzentration von 100 Gew.-% in solchen Präparaten könnte ebenfalls verwendet werden.

Urn pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten von jeweils 100 bis 250 mg für orale Verabreichuna herzustellen, wobei diese Präparate eine Verbindung nach der Erfindung in der Form der fjö.en Base oder eines pharinazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten, kann eine solche Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Haisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine vermischt werden. Das Trägermaterial kann auch ein Schmiermittel; sein, wie Magnesium- oder Calciumstearat, ein Carbowax oder ein anderes Polyäthylengly-ko!wachs, das unter Eildung von Tabletten oder vorzugsweise von Kernen komprimiert wird, welche letztere dann mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum und/ oder Titandioxid enthalten kann, oder stattdessen mit einem in leicht flüchtigem organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten Lack überzogen v.-erden.

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Auch können diesen überzügen Farbstoffe zugesetzt werden. Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhält man unter Verwendung mehrerer Schichten des aktiven Kittels, die durch langsaih sich" lösende überzüge voneinander getrennt sind. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgäbe be- -" steht darin, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit überzügen unterschiedli eher Dicke aufzuteilen urid die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpres-* sen. Die aktive^ Substanz kann auch in langsam sich lösende Tabletten eingearbeitet werden/ die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen hergestellt werden, oder sie kann gleichmäßig in einer Tablette einer unlöslichen Substanz, wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, wie sie in der USA-* Patentschrift.3 317 394 beschrieben ist, verteilt werden*.

Weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten beispielsweise - " Gemische der aktiven Substanz mit einem pflanzlichen Öl, und harte Gelatinekapseln enthalten Granulate <ier aktiven Substanz mit festen pulverförmigen-Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit und Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie Magnesium-* ν stearat oder Stearinsäure.

Für parenteral© Verabreichung durch injektion umfassen, die Präparate nach der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweiae ein· wässrige Lösung eines wasserlöslichen _t pharmazeutisch

lichen Salzes der aktiven Substanz und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz. Die Lösungen können durch Zugabe von Substanzen, wie Natriumchlorid,
isotonisch gemacht werden.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können nach
an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So können Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die
Reste

-C - ri
R⁹ R

und -C Il2

beide heterocyclische stickstoffhaltige Gruppen bilden, hergestellt v/erden, indem man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-C-4-NH,

II

1 7

worin η und R-R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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Y-C-C- N-

,12

III

worin R bis R die obige Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie Cl oder Br, oder funktionell äquivalente Reste, wie den p-Toluolsulfonylrest, bedeutet, um-:. setzt oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel <

IV

worin η und R bis R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ^: .

rC - C -

R¹¹

,13

worin R bis R die obige Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung B) erfolgt zweckmäßig in stark sauren Medien, wie kon zentrierter Schwefelsäure, Benzolsülfonsäure usw.

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Verbindungen der Formel I, worin der Rest -C-N-,

R⁹ L¹⁰ jedocn nicht der Rest -C - N* - einen heterocyclischen stick

R¹² R¹⁴

Stoffhaltigen Ring bedeutet, können hergestellt werden, indem man

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-

f ψ

-C-N-C-C-X 1ΐΟ U

1 12 worin η und R bis R die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom, wie Cl oder Br, oder funktionell äquivalente Gruppen, wie die Gruppe

bedeutet/ in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe isit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

VII

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13 14 ■

.worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Wenn der Rest Y in der-Methode A eine Hydroxylgruppe bedeutet/ wird die Reaktion- zweckmäßig in Gegenwart eines Kupplungsmit~ tels, wie von Dicycidhexylcärbodiiinid,. durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel VI, die keine heterocyclischen Gruppen enthalten, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Die Gruppe Ar bedeutet in den folgenden Formeln die Gruppe . . .

Jn

Stufe 1

Stufe 2

Stufe 3

ArNH₂ + XGOCX

R⁸,

R-

NH,

ArNHCOCX _odejr -'' Io Gabriel*.: R^ Synthese

ArNHCOCNH₂ + XCOCX■

12

ArNHCOCX	+	RX

rKHi.0Cim₂	Ϊ⁺	HX
	R⁸	R¹¹

T T

> ArNHCOCiiHCOCX + HX I

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ft 12

Die Reste R bis R besitzen die obige Bedeutung. Der Rest X bedeutet ein Halogenatom, wie Cl oder Br,

Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die Gruppe -C - Ν — einen heterocyclischen stickstoffhaltigen Ring be-

deuten kann, können nach dem folgenden Reaktionsschema herge stellt werden. Die Gruppe Ar bedeutet in diesen Formeln die Gruppe

η -j

Stuf e

R⁸ HOOCCNH

+ XCOCX

R⁸- R¹¹ HOOCCNCOCX + HX

/Φ4

Stufe 2

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R⁸ R¹¹

I

Q IM

12

SOCl,

mwi — ι ι-

oder

R⁸ R¹¹ i

HOOCCNCOCX T7^T^£-> C1C0CNC0CX 4- SO₂ +HCl

PCl₅oder

- ähnldches
Mittel

10

12

ArNH₂ + CIOCCNCOCX _R10R¹²

R⁸ R¹¹

-> ArNHCOCMCOCX + HCl

/q R^y

10

Die chemischen Zwischenprodukte der allgemeinen Strukturformel " - " - """"■(-

u. Jn

Il
ο

R⁸
I

C - N ■- C

I₉ I₁₀B

R¹¹ ·

C-X

R¹^

1 12

worin n, R bis R und X die obige Bedeutung haben¹, bilden einen v/eiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung- Verbindungen der Formel VI, worin X Gl bedeutet, sind besonders als Zwischenprodukte brauchbar.

13 14 Verbindungen gemäß der Strukturformel I, worin R - R = H bedeutet, können auch nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt v/erden:

D) Man setzt eine Verbindung der allgmeinen Formel.

•—N n^H

• R'

- C - N

R⁹ R

11 -R-

C lip

1 ¹²

v/orin η und R bis R die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom, wie Cl oder Br bedeutet, mit Kaliumphthaliiaid der Formel .-·..;

30 9 8 34/1125

unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel

R⁸
C-C-N-C

um, das anschliessend, gegebenenfalls nach Isolierung,

1. mit Hydrazinhydrat, nämlich E₂NNH₂-H₂O, und

2. Chlorwasserstoffsäure umgesetzt und in die erwünschte Verbindung

-N -

Il

R I c

9 i10

- C Ii

R¹¹

C-NH,

0 R

12

»•1 12
überführt wird, worin η «hd R bis R die obige Bedeutung haben.

£s sei bemerkt, daß einige der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der Form optisch aktiver Isomere vorliegen_r die nach irgendeiner im Prinzip bekannten Methode zur Trennung ei-

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nes Amins isoliert werden können, und eine solche Trennung liegt innerhalb" des Erfindungsgedankens. Die bei den obigen Reaktionen erhaltenen Racemate können in die Enantiomexen aufgetrennt werden, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure umwandelt und das Amin nach der üblichen Trennung des so erhaltenen Diastereoisomerengemis.ches regeneriert. · .

Die optisch aktiven Verbindungen nach der.vorliegenden Erfindung können entweder als ein gereinigtes Isomerprodukt, das man als natürliche Folge der oben beschriebenen Reaktionsfolgen oder nach irgendeiner Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen, die zu einem gemischten Isomerprodukt mit einem Gehalt des oder der biologisch aktiven Isomere führt, verwendet werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1 " -■ .

2
Herstellung von N -Chloracetylglycinanilid als Ausgangsmaterial.

a) Herstellung von 2-Chlor-N-phenylacetanid - "

Anilin (93,1 g, 1,00 Mol) wurde in Toluol (750 ml) aufgelöst, 10%ige iiatronlauge (750 ml) würde zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, Chloracetylchlorid (197 g, ' 1,75 Mol) wurde tropfenweise während 45 Minuten zugesetzt, wäh-

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rena die Temperatur unterhalb 1O°C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde fortgesetzt. Das ausgefällte kristalline 2-Chlor-:i-phenylacetamid wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum bei 6O°C getrocknet. Ausbeute: 151 g (90,0%) F. 134 bis 13C°C. .

bi_Kerstellung_yon_GlYcinanilid

Line Lösung von 2-Chlor-N-phenylacetamid (50,O g; 0,295 Mol) in Ethanol (löOO ml) wurde auf O⁰C gekühlt. Die Lösung wurde jmit Ammoniak gesättigt (5 Stunden). Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 13 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wurde in 2n hCl aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 5n NH. alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit Benzol-CKCl-j extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet, und die Lösungsmittel wurden verdampft. Der farblose ölige Rückstand kristallisierte beim Stehen in der Kälte. Das basische Produkt wurde durch Herstellung des Hydrochlorids charakterisiert.

Ausbeute: 37,5 g (71,0%) als Glycinanilid. Das Hydrochlorid schmolz bei 175 bis 176°C (Äthanol).

2 c^_hersteilung ygn_ci_-ChloracetYl3lYcinanilid_

Glycinani'lid (20,0 g; 0,108 Mol) wurde in Toluol (125 ml) aufgelöst, lü%ige Natronlauge (125 mlJ wurde zugesetzt, und das

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gerührte Gemisch wurde auf -5°C gekühlt. Chloracetylchlorid (21,3 g; 0,189 :iol) wurde tropfenv/eise während 15 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 1,5 Stunden fortgesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abzentrifugiert, auf einem Filter getrocknet und schließlich im Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute an N -Chloracety;lglycinanilid: 17,4 g (71,0%); F. 174 bis 175°C (Äthanol).

Beispiel 2 Herstellung von fl,N-Diäthylglycylglycinanilid

-Eine Lösung von Chloracetylglycinanilid nU-0,0g; 0,0443 Mol) und Diäthylamin (9,7 g; 0,-133 Mol) in Benzol (125 ml) wurde unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Xther (125 ml) verdünnt, wobei man ein kristallines Gemisch von Diäthylaminhydrochlorid und N,N-Diäthylglycylglycinanilid (als Base) erhielt. Das Gemisch wurde mit kaltem Wasser (zweimal .100 ml) geschüttelt, und der kristalline Rückstand wurde aus Wasser-Isopropanol umkristallisiert. Die erwünschte Verbindung schmolz bei 162 bis 164°C. Ausbeute: 2,6 g (22,3%).

Beispiel 3 Herstellung von i^N-Diathylglycylglycin^,6-xylidid

Ein Gemisch von Ii -Chloracetylglycin-2,6-xylidid (15,0 g; 0,059 Mol) und Diäthylamin (12,9 g; O,177 Hol) in Benzol (300 ml)

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v.urde unter Rückfluss (5 Stunden) erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit absolutem Äther (30*0 ml) verdünnt, und der kristalline Niederschlag von Diäthylaininhydrochlorid v/urde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hellgelbe Rückstand wurde in"Methanol (150 ml) umkristallisiert, wobei man weiße Nadeln erhielt, die abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Äther gewaschen den. Die gewünschte Verbindung schmolz bei 119 bis 121°C. Ausbeute; 11,5 g (67,0%).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N -Chloracetylglycin— 2,6-

xylidid wurde folgendermaßen hergestellt:

a]__Herstellung_vgn_Glycin-2^6-xy_lidid

Eine Lösung von 2-Chloraceto-2,6-xylidid (50,0 g; 0,253 Mol) in iithanol (1000 ml) wurde auf 0 C abgekühlt. Die Lösung wurde mit Ammoniak (5 Stunden) gesättigt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 6 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel v/urde unter Vakuum entfernt. Der weiße kristalline Rückstand wurde in siedendem Isopropanol-Wasser (400 ml) aufgelöst.

Jie Lösung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen, v.'obei das Glycin-2,6-xylididhydrochlorid als farblose Nadeln auskristallisierte. Ausbeute: 27, 8 g (51,5%); F. 292 bis

293°C (Zersetzung)

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"²⁰~ 23ÖSI7Ö

Giycin-2>6-x:ylididhydröchlDrid (22,Og; 0,103 ΙΛοΙ) wurde In Toluol {150 ml) aufgelöst, 1.0%ige Natronlauge (125 ml)' würde zugesetzt, und das gerührte Gemisch würde auf Ö°G abgekühlt. Ghlöraeetylehlorid (20,3 g; 0^180 Mol) wurde tropfenweise während 3.5 Minuten zugesetzt/ während die Temperatur unter lö°C gehaltert würde. Das Rühren wurde bei RaumtemperaturJetwa 2 Stünden fortgesetzt. Der erhaltene weiße kristalline Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, auf einem Filter trocken gesaugt und schließlich im Vakuum bei 60 C getrocknet. Aus-

beute an N -Chloracetylglycin-2,6-xyiidid: 24,O g (91,9%).

Beispiel 4 Herstellung von Glycylglyein-2,6-xylididhydrochlorid

2 ■ .-■■"■

Eine Lösung von N -Chloracetylglyein-2,6-xylidid (2,5 g;

O,öO98 Mol·) (hergestellt gemäß Beispiel 3) in Äthanol (25 ml) und Methan! (25 ml) v/ur'de auf O⁰C abgekühlt. Die Lösung wurdemit Ammoniak { 5 Stunden) gesättigt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 7 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der hellbraune kristalline Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Die" erhaltenen färblosen Kristalle wurden auf dem Filter mit absolutem Äther gewaschen und irfi: Vakuum bei 60 C getrocknet. Die gewünschte Verbindung schmolz bei. 252 bis 255°C. Ausbeute: 250 mg (lo,7%) .

3Ö9834/112S .

Beispiel 5 ' Herstellung von N-Propylglycy!glycin-2,6-xylididhydrochlorid

Ein Gemisch von J -Chloracetylglycin-2,6-xylidid (5,0 g; 0,0197 KoI) ( s. Beispiel 3) und n-Propylamin (3,5 g; 0,0590 Hol) in Lenzol (53 ml) wurde unter Rückfluss (5 Stunden) erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit Äther (50ml) verdünnt, und der kristalline Niederschlag von n-Propylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand wurde in Aceton (50 ml) und absolutem Äther (5O ml) aufgelöst, wonach eine 3n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther (1,5 Mol) tropfenweise unter Rühren und Kühlen der Lösung auf 0⁰C zugesetzt wurde. Die erhaltenen roh-en Kristalle wurden aus Isopropanol-Wasser ujnkristallisiert, und die reine gewünschte Verbindung wurde auf dem Filter mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum bei 60 C getrocknet. Ausbeute: 2,7 g(23,O%); F. 214 bis 215°C.

Beispiel-6

Herstellung von N³,H³-Diäthyl-w¹-( <^, CC-dimethylbenzyl)-gly-

cylglycinamid . .

Ein Gemisch von N -Chloracetyl-LI - ( J~ , CL -dimethylbenzyl) glycinamid (2,9 g; 0,0103 Hol) und Diethylamin (4,4 g; O,O£34 Hol) in Benzol (85 ml) v/urde unter Rückfluss 8 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit absolutem Äther (85 ml) verdünnt, und der kristalline Niederschlag von Diäthylaminhydrochlorid wurde aofiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 2 η IiCl ex-

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träniert/ die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen und mit 10 η NaOK alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit iither extrahiert, die Xtherschicht wurde über wasserfreiem Ha₃SO> getrocknet, filtriert und mit Kohle behandelt. Nach Abdampfen, des Äthers und'mehreren Urakristalli sationen des Rückstandes aus Isopropylather erhielt man N³,N³-Diäthyl-Ii^I-( r£ , ^ -dimethylbenzyl·)-glycylglycinamid als· eine weiße Verbindung, die bei 87 bis 89°C schmolz. Ausbeute: 1,1 g (33,3%). · ,

2 1

Das als Ausgangsraateriäl verwendete 2i · -Chloracetyl-U - ( d dimethylbenzyl)-glycinamid wurde folgendermaßen"hergestellt:

a^. Herstellung von 2-Chlor-In- ( C& _fOf- -dimethylbenzyl) -acetamid

, φ/ -Dimethylbenzylaminhydrobromid (19,9 g,- 0,092 Mol) wurde

ih Toluol (100 ml) suspendiert, und unter Rühren bei O⁰C wurde 10%ige Natronlauge (140 ml) zugesetzt. Chloracetylchlorid (13,3 g; 0,16 2 Mol) wurde während 5 Minuten tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden fortgesetzt. Das ausgefällte kristalline 2-Chlor-N-( cv 1 C^ -dimethylbenzyl)-acetamid wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Toluol gewaschen und· im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die alkalische Phase wurde abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Wa₂SO₄ getrocknet. V;enn das Toluol eingedampft wurde, erhielt man eine zweite Ausbeute an. kristallinem 2-Chlor-N-

309834/112S

es, iS/-ciimethyIbenzyl) -acetamid.

Gesamtausbeute: 17,8 g (91,5%); F. 86 bis 88°C

Kine Lösung von 2-Chlor-LJ- (ο⁴", &s -dinethylbenzyl) -acetamid (11,5 g; 0,054 Mol) in Äthanol (300 ml) wurde auf O°C gekühlt. Die Lösung wurde mit Ammoniak gesättigt (5 Stunden). Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 6 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittelwurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 2n ECl aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 2n NaOH alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit zither extrahiert. Die Organische Schicht wurde über wasserfreiem lia^SO getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde N - [C^ ,•'^-Dimethylbenzyl) -glycinaitiid als hellbraunes öl erhalten. Ausbeute: 6,5 g (62,5,%).

c) herstellung von Ii -Chloracetyl-M -( pe/, oO -dimethylbenzyl) -

ii-(/?t,cO-Dinethylbenzyl)-glycinamid (6,0g; 0,031 Mol) wurde in Benzol (60 ral) aufgelöst, 10%ige Matronlauge (3OmI ) wurde zugesetzt, und das gerührte Genisch wurde auf O C gekühlt. Chloracetylchlorid (c,2 g; 0,055 Hol) wurde tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wurde". Das Rühren wurde .3. Stranden bei 0 C fort-

gesetzt. Der hellbraune kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 5O°C getrocknet. Ausbeute an W-Chloracetyl~N - [& ,£V -diinethylbenzyl) -glycinamid: 3 ,0 g (35%); F. 94 bis.97°C. .. . ,

Beispiel 7

3 3 1

Herstellung von N ,N -Diäthyl-N -(cL ,o^-dimethylbenzyl)-

glycylalaninaiaid . -. .

2 1

Ein Gemisch von N -Chloracetyl-N -(^,c^-dimethylbenzyD-alaninaiiiid (8,6 g; 0,030 Mol) und Diäthylamin (12,4 g ; O,17O Mol) in Benzol (140 ntl) wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mi*t absolutem Äther (140 ml) verdünnt, und der kristalline Niederschlag von Diäthylarainhydrochlorid v/urde abfiltriert. Das Filtirat wurde dreinal mit 2n HCl extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen und mit lon NaOH alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde dreimal mit Äther extrahiert und die Ätherphase , über wasserfreiem Na-,SO. getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers und mehreren ümkristallisationen des Rückstandes aus Hexan unter Behandlung der Lösungen mit Kohle wurde das N , ü -Qiäthyl-ii - (ίλ/,^-dimethylbenzyl)-glycylalaninamid als eine weiße Verbindung erhalten, die bei 78 bis 79°C schmolz.'Ausbeute: 5,0 g (51,5S).

2 1

Das als Ausgangsmaterial verwendete H -Chloracetyi-N ^S &* >&

dimethylbenzyl) -alaninaruid wurde folgendermaßen hergestellt.

309834/112S

, Φ -Diiaethylbenzylamin (27,0 g; 0,200 KoI) wurde in Toluol (200 ml) aufgelöst, 10%ige Natronlauge (200 ml)wurde zugegeben, und das gerührte Gemisch wurde auf 0 C gekühlt. Brompropionylbroraid (76,Ü g; 0,352 2-iol) wurde tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei Raumtempera-tür etwa 3,Stunden fortgesetzt. Das ausgefällte kristalline 2-Brom-N- (^,^-dimethylbenzyl) -propionaiuid wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 45,2 g (33,8%); F. 102 bis 103°C.

üine Lösung von 2-Brom-N- {&*» ,c^-dimethylbenzyl) -propionamid (24,O g; 0,088 Mol) in Äthanol (500 ml) wurde auf O⁰C gekühlt. Die Lösung wurde mit Ammoniak gesättigt (5 Stunden). Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 7 Tage fortgesetzt*. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wurde mit 5n HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit 5n i-iaOh alkalisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem I¹Ia^SO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das :·ϊ - (^ ,flO-Dimethylbenzyl) -alaninamid wurde als fast farbloses ül erhalten. Ausbeute: 14,6 g (79,8%).

309834/1125

2 - 1

c) Herstellung von N -Chloracetyl-I/ - (ο , oL, -dinethylbenzyl)-

alaninamid ^J .'..'"■

* -(owC^-Dimethylbenzyl)-alaninamid .(7,2 g; 0,035 Mol) wurde in Benzol (70 ml) aufgelöst, 10%ige Natronlauge (35 ^;ml) wurde zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Criloracetylchlorid (6,8 g; 0,061 Hol) wurde tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei 10⁰C 2 Stunden fortgesetzt. Der weiße kristalline Miederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Benzol und kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 C ge-trocknet. Ausbeute an N -Chloracetyl-N -(o^»cC~ diniethylbenzyD-alaninamid: 3,8 g "(89,8%); F. 151 bis 153°C.

Beispiel 8

Herstellung von N ,11 -Diäthyl-U - Kck ,C^-dimethylbenzyl) -alanylalaninamid' ' -

2 1 ■

Ein Gemisch von Λ - (2-Brompropionyl)-iJ - (^,ix-dimethylbenzyl)-alaninamid (9,1 g; 0,027 Mol) und Diäthylamin^ (11,0 g; 0,0150 Mol) in Benzol (110 ml) wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit absolutem ?vther (110 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal nit 2n KCl extrahiert, die wässrige Phase mit Äther gewaschen und mit 10 η Watronlauge alkalisch gemacht, wobei man ein Öl erhielt, das bald kristallisierte. Hehrere Urakristallisationen aus Hexan unter Behandlung der Lösungen mit Kohle" ergaben weiße Kristalle

3 3 1

von Li ,A -Diäthyl-N -(σΟ,.χ -dimethylbenzyl) -alanylaläninamid,

das bei 92 bis 93°C schmolz. Ausbeute: 5,8 g (65,2%).

2 Das als Ausgangsiuaterial verwendete i-ί - (2-Bror.propionyl)- -> - (.-v/i^-aiiuo-tiiylbenzyD-alaninaraid wurde folgendermaßen Hergestellt:

A - (ei ,o-Dinethylbenzyl) --al an in amid (7,2 g; 0,035 Mol) (hergestellt gemäß Beispiel 7) wurde in Benzol (7O ml) gelöst, 10%ige Natronlauge (35 ml) wurde zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt. Brompropionylbroniid (13,2 g; 0,061 Mol) wurde tropfenweise während 10 Ilinuten zugesetzt, während die Temperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Das Ruh- · ren wurde 2 Stunden bei 10 C fortgesetzt. Der weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Benzol und kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet. Ausbeute an 1-i - (2-Brompropionyl) -N -{*>*,<*' -dime thy lbenzyl) -alaninaraid: 9,3 g (7ö,2%); F. 144 bis 146°C.

Beispiel 9 Herstellung von GIycy!glycin-2,6-xylididhydrochlorid

Zu einer Lösung von il -Chloracetylglycin-2,6-xylidid (30,0 g; 0,118 ;-iol) (hergestellt gemäß Beispiel 3) in Dimethylformamid (350 ml) wurde Kaliunphthalinid (24,1 g; 0,130 Mol) in Anteilen während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Fortgesetztes Rühren und sorgfältiges Erhitzen auf SO⁰C brachte das Phthalimidsalz in Lösung, und nan ließ die Verbindungen 2 Stunden miteinander bei dieser Temperatur reagieren und schließlich 1 Stunde bei Rückflusεtemperatur (146 bis 153°C). Kach dem Abdestillieren von 200 ml Dimethylformamid wurden Eisessig

309834/1125

(40 ml) und Kasser (100 ml) zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gfcinisch v/urde 1,5 Stunden heftig gerührt und auf etwa 10O⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das rohe Phthalimidoderivat filtriert,.auf dem Filter mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei'110 C getrocknet.

Das rohe Phthalimidoderivat (27,9 g; 0,0764 Mol) wurde mit 95%igem Äthanol (250 ml) und 35%igem Kydrazinhydrat · (9,Og; 0,1528 Mol) vermischt. Das Gemisch v/urde unter heftigem Rühren auf Rückflussbedingungen erhitzt. In 15 Minuten war die .Phthalimidoverlindung fast vollständig gelöst, und eine Zwischenverbindung begann sich als dicker Miederschlag zu bilden, der durch Zugabe von Äthanol (150 ml) dünner gemacht wurde. Nach 1 Stunde wurde konzentrierte KCl (16 ml) zugesetzt, und das Rückflusskochen wurde weitere 2,5 Stunden unter Rühren fortgesetzt. Das Genisch wurde abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gekocht und abfiltriert und ergab Phthalimidohydrazid (11,0 g; 90,3%). Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, und der Rückstand v/urde aus Aceton-VTasser umkristallisiert> und ergab die erwünschte Verbindung. Ausbeute: 16,9 g (81,6%);F. 251 bis 253°C (s. Beispiel 4).

Beispiel 10 Herstellung von IvyN-Diathylalanylglycin-^ ,6-xylidid

2 ■

Ein Gemisch von a - (2-Srompropionyl) -glycin-2 ,6 -xylidid (35,-5- g; 0,113 Mol) und Diethylamin (46,5 g; O,C35 ilol) in Benzol (6oo ml) wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf die

30-9834/112*- " . ■

halfte des ursprünglichen Volumens eingedampft, gekühlt, mit absolutem Äther (300 ml) verdünnt, und der kristalline Niederschlag von Diäthylair.inhydrobrornid wurde abfiltriert. Das FiI-trat wurde mit 2n MCl extrahiert und die wässrige Phase mit 2n NaOL unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Der gebildete Wtiiae kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Aceton-Wasser (1 : 1) und £thanol-Isopropylather ( 1 -. 15) umkristallisiert und in Vakuum getrocknet. Ausbeute; 24,2 g (70,1%); F. 117 bis 118°C.

Glycin-2,6-xylididhydrochlorid (32,8 g; 0,152 Mol) wurde in Benzol (325 ml) gelöst, 10%ige natronlauge (250 ml) wurde augesetzt, und das gerührte Geraisch wurde auf 5 C gekühlt. Brompropionylhroiüid (58,2 g; 0,270 Hol) wurde tropfenweise während lOMinuten zugegeben, während die Temperatur unter 20 C gehalten wurde. Das Rühren wurde etwa 2 Stunden bei-'10⁰C fortgesetzt. ■ Der weiße kristalline Miederschlag wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Benzol und kaltem Wasser gewaschen und über Nacht bei 100°C/30 ml Kg getrocknet. Ausbeute: 43,0 g (90,5%); F. 17^!.> uis- 164°C (Zersetzung) .

Herstellung von ^,^-Diäthylglycylglycin-2-chlor-6-toluidld

£in Gemisch von Ii -Chloracetylglycin^-chlor-G-toluidid (5,5 g;

309834/1125

O,u2u KoI) und Diethylamin (^8,2 g; O,112 Mol) -in Benzol (150 ml) wurde unter Rückfluss 6,5 Stunden erhitzt. Aufarbeiten in Analogie zu Beispiel 10 ergab die erwünschte Verbindung als weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C aus Aceton-Wasser (1 : 1). Ausbeute: 4,0 g (64,5%) . . '

Diese Verbindung wurde aus Glycin-2-chlor-6-toluididhydrochlorid (14,0 g; 0,0596 Mol) und Chloracetylchlorid (11,9 g;. 0,105 Mol) in Analogie zu Beispiel 3b hergestellt. Ausbeute: 12,1 g (74,0%); F. 19 3 bis 195⁰C*

Dia Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gemäß den- Beispielen 2 bis 3 hergestellt,wurden,.besitzen die folgenden Formeln und Kurzbezeichnungen:

Verbindung
gemäß Beispiel Nr.

Kurzbezeichnung -

ε trukturformel

GEA 984 .

GEA 9o8

NHC0CH_oNHC0CH₉N;

NHCOCH₂NHCOCh₂N:

CiL

.C₂H₅

309834/1125

Fortsetzung

Verbindung
cjeraäß Ee i-

Kurzbezeichnung

Strukturformel

GEA 986

GEA 938

GEA 980

GEA 981

,CH.

NHCOCH₂NHCOCH₂Nh,

CH,

-CH.

NHCOCH₂NHCOCh₂NHCH₂CH₂CH,

CH

-CH,

I ³

C-NHCOCh₀NHCOCH₀N: , 2

CH₃

-C-IiHCOCH NHCOCH

C₂H₅

.C₂H₅

GEA 982

CH₃ CH

C₂H₅

hnhcochn

Biologische Versuche

Die Fähigkeit von Verbindungen nach der Erfindung, Herzarrhythmien bei Säugetieren zu unterdrücken, wurde demonstriert. Vergleichsversuche wurden auch für Lidocain der Formel

309834/1125

durchgeführt. ' , "

Die Versuche wurden mit. Mäusen und Meerschweinchen durchgeführt.

Die Methode, die mit den Mäusen durchgeführt wurde, war im we- · sentlichen die gleiche, wie sie von Lawson (J. Pharm. Exp_o Therap. 160, Seite 22 (1968) beschrieben wurde. Männliche Mäuse (NMRI, 17 bis 25 g) wurden verwendet. Unanästhesiertej, unbehandelte Mäuse zeigen eine Herzventricelfibrillierung, wenn man sie Chloroformdampf aussetzt. Die ventricular© Fibrillierung wird aufgehoben, wenn die Tiere mit geeigneten Dosen bekannter antiarrhythmischer Mittel vorbehandelt wurden, bevor sie Chloroform ausgesetzt werden. ·

Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurden Gruppen von 10 Mäusen oral mit unterschiedlichen Dosen der Verbindungen behandelt, wobei das Auftreten von Todes—fällen während einer Periode von 7 Tagen beobachtet wurde., LD_c« und LD-. , wurden'mit Hilfe von logarithmischem Papier errechnet.

Zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirkung wurden Gruppen von 10 Mäusen auf oralem Kag mit verschiedenen sublethalen Dosen der Verbindungen vorbehandelt, und zwar 10 bis 300 Minuten', bevor die Mäuse einzeln in Bechergläser gesetzt wurden, die Chloro-

30 9 8 3.471 13S ."

_J3-

form enthielten. Die Maus wurde aus clem Becherglas heraus genommen, wenn die Ätriung aufhörte, und der Torax wurde geöffnet. Die Prüfung der ventriculären Fibrillierung erfolgte mit
hilfe van EkG-Aufzeichnungen. Die Wirkung der Verbindung wurde als die Zahl der Tiere in Prozenten ausgedrückt, die gegenüber Fibrillierung geschützt wurde.

Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigten die Verbindungen
eine gute antiarrhy thiais ehe Wirkung in diesem Versuch.

309834/1125

Tabelle I - Akute orale Toxizit'ät

Verbindung
(Kurzbezeichnung)

Scr

und antifibrillatorische Wirkung bei Hausen Schutz' gegen ventficuläre Fibrillierung

Toxisität, Q p. o. (mg/kg, Kör pergewicht ' ■ Dosis der Testverbin-^ dung, ρ.ο. mg/kg Körpergewicht

Prozentsatz der gegen Fibrillierung bei einem bestimmten Zeitintervall zwischen Vorbehandlung und Chloroform dampfverabreichung geschützten Tiere

10

60

300

	GEA	980
	GEA	930 '
	GEA ^:	•930
O	GEA	981
OS	GEA	981 .:
%	GEA	982
"^ „gt	GEA	982.
«-» Sw %	GEA	-934
IO tn	GEA	984
	GEA	984
	GEA	968
	GEA	968
	GEA	968
	Lidocain

>500

830

660

> 1.000

535

100 300 500 88 61O .66

210 250 500 1.000 54 100;

250²

45¹ 15O²

11 ■	10 ·	^: 15	co
25	10	45	¹CD. OI
65 ^: , , ' .'	0	,70.	ΪΧ5 ■■ · </—*
35.	10
90 ■	45 , ■
0 ,	0'
40	Ί5
0	o
70	10
75	0
45 --.V	55
70	.65
90 . ■ ■	90"
30	10
70	20 .

Fortsetzung Tabelle I

a. i^>trg nicht bestimmt. Die Verbindung besitzt offenbsichtlich

eine sehr niedrige Toxizität.' 1: Ein Zehntel der Dosis, die 50% der Tiere tötet.

2: LD, , (die Dosis, die 0,1% der Tiere tätet). u, j. .

Einige der Verbindungen wurden bei Meerschweinchen bezüglich des Schutzes gegen durch Aconitin hervorgerufene Arrhythmien getestet.

Das von Vargaftig et al. (Eur. J. Pharmacol. 6, Seite 4$, 1969) angewendete Verfahren wurde etwas modifiziert: Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (250 bis 400 g) wurden mit üretan ( lg/kg Körpergewicht, i. p„) anästhesiert, Eine Kunststoffröhre wurde in die Luftröhre eingeführt und ein dünner Kunststoffkatheterin dia Halsvene. Die Atmung wurde mit Hilfe eines Harward Rodent Respirator 680 unterstützt. Aconitin wurde intravenös mit einer Geschwindigkeit von 3 ,ug/min mit Eilfe einer Langsam-' injektionsapparatur nach Palmer infundiert. Das EKG wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Die Menge an Aconitin ( *ug/kg Körpergewicht) , die injiziert wurde, um ventriculäre Tachycardie, Fibrillierung und Asystolie einzuleiten, wurde berechnet. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal mit unterschiedlichen Zeitintervallen zwischen der Injektion des Mittels und dem Beginn der /iconitininfusion gegeben. Eine Echutswirkung zeigt sich dadurch, daß die toxischen Wirkungen von Aconitin verzögert wer-

30983A/1125

-den, d. h^ mehr Aconitin erforderlich ist, um Arrhythmie zu verursachen. Tabelle II zeigt die Wirkungen ."einiger der neuen Verbindungen⁹in diesem.Versuch im Vergleich mit Lidocain.

309834/1125

Tabelle II - Schutzwirkung gegen lierzunregelmaßigkeiten, die durch Aconitin bei Meers chv/einchen verursacht werden

Verbindung

iciit zwischen Vor- Dosis der

behandlung mit der Testverbin-

festverbindung'und dung i.ρ.

dem Beginn der Aco- (mg/kg Körper-

nitininfusion, gewicht) i.iin ■ ■

Aconitindosis (,ug/kg Körpergewicht), die

zu EKG-VerSnderungen erforderlich war und
folgendes anzeigte:

Tachycardie Fibrillierung

Asystolie

.Kontrolle (kein .	15	„	84	± 3	166	±	17	224	~ 20	it I	UJ
Mittel). .										\	¹
GEA 984,	15	100 ·	95	- 9	211	±	18	284	- 29
GEA 968	LCN	25	CJN	i 6	155	l-f	10	210	± 12
GEA 96S	15	50	161.	^± 15	284	l-f	25	378	- 33
GEA 968	15	100	225	~ 35	, 356	+1	32	632	- 132 '
Lido c a ir.	15	25	66	± 7	176	±	12	257	•± 35

6 bis 3 Tiere wurden in jedem Test verwendet. Die Testergebnisse ,sind als Mittelwerte + Standardabweichung vom Mittelwert angegeben.

Die Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen in diesem Test v/irksam waren..GEA 968, das wegen seiner niedrigeren Toxizität in höheren Dosen verabreicht werden konnte als Lidocain, war merklich !wirksam. ■"· .-" ·

aus den oben beschriebenen' biologischen Versuchen ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen nach der Erfindung wertvolle antiarrhythmische Wirkungen besitzen.. Besonders die Verbindung mit der Kurzbezeichnung GEA 963 besitzt'gute antiarr hy third, s ehe Wirkungen in beiden angewendeten Testmethoden.

30 9 834/1125

Claims

Patentansprüche

und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin η Ο oder 1 bedeutet, R¹, R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,oder Alkylgruppen mit 1 bis

8 9

3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Kasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R¹⁰ ein Wasserstoff-

atoiu bedeutet oder zusammengenommen nit P. und dem an

9 1° w *

R gebundenen Kohlenstoffatom und dem an 1? gebundenen

Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen fünfgliedrigen oder

11 sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bildet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und

14
R gleich oder verschieden sind und Vfasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder die

309834/1125

ι-.¹³

' JT

Gruppe -W. einen heterocyclischen stickstoffhaltigen

^Xr¹⁴ ' ·■' ■'■■ -ν-.;;"--

viergliedrigen, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bedeutet oder R und R zusammen mit dem an R gebundenen

Kohlenstoffatom und dem an R gebundenen Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bilden, wobei wenigstens eine der.:

Gruppen R bis R - eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe oder ein

8 14

Halogenatom.bedeutet, wenn η O ist und R bis R Wasserstoff atome bedeuten, und keine der Gruppen R bis R ein

Halogenatom ist, wenn

bedeutet.
2. Verbindung der Formel

R die Gruppe

14

-N

- CH

f/ NV-KHCOCH₂NHCOCh₂N.

.C₂H₅ C₂H₅

und deren therapeutisch verträgliche Salze?
3. Verbindung der Formel'

und deren therapeutisch verträgliche Salze,

309834/1125
4. Verbindung der Formel

CH.

■7.

NHCOCh₂NHCOCH₂NH₂,

-CH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze,
5. Verbindung der Formel

ImCOCH₂NHCOCH₂NHCH₂CH₂CH₅

CH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze.
6. Verbindung der Formel

C - NHCOCH₂NHCOCh₂N CH,

-C₂H₅ C₂H₅

und deren therapeutisch verträgliche Salze.
7. Verbindung der Formel

CH₃

// V, C-NHCOCHtJHCOCH₂N

^,C₂H₅ C₂H₅

und deren therapeutisch verträgliche Salze,

309834/1125
S. Verbinaung der Foriael

-C-KHCOCHNHCOCHri:

CH,

und deren therapeutisch verträgliche Salze.
9. Verbindungen nach Anspruch I bis 8 in der optisch reinen ^% Form. ■" "' . ·'"·■" -
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel

,8

N -

ι /

C - I<

und von deren therapeutisch verträglichen Salzen, worin

1 14

η und R- bis R die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß mau

a) eine Verbindung der allgemeinen Fornel

- NH,

3098 34/1125

worin η und R bis R die obige Bedeutung haben, nit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-C

19 £10

12

14

III

8 14
worin R bis R die obige Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine hierzu funktionell äquivalente Gruppe, wie eine p-Toluolsulfonylgruppe, bedeutet, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-

R'

.0H

IV

worin η und R bis R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

N== C -C-N-.10

- C - N

I₁₂

13 14

v/orin R bis R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

309834/1125

■ I₇-¹
r' T
η G -
I R⁸ ι«! -C- X }
rf ·

VI

1 12 '

worin η und R bis R die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom-öder- eine hierzu funktionell äquivalente Gruppe , v/ie die Gruppe _:

.Z

bedeutet, in der Z ein Viasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff atomen ist/ mit. einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹³
K- U^ VII-

uras et zt:, worin die Gruppe ■R¹³

die obige Bedeutung hat, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

309834/1125

Il
O

R⁸-

C-N

R^y

-C-

R¹¹

c-x

1 12

worin η und R bis R die obige Bedeutung haben und X ein Haloganatoia, wie Cl oder Br, bedeutet, mit Kaliumphthaliraid der Formel '

unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel

R'
3

R^!

R I c-

- C R⁸ N - C R¹¹ N^ Ii
O 1 Α« 1 I Nr
U N - — C — C — O i- j R¹ ^

umsetzt, welches,gegebenenfalls nach Isolierung, mit Hydrazinhydrat, H₂^IH₂JK₂O und Chlorv/asserstoffsäure umgesetzt und in die Verbindung

•R¹

R -C

Jl¹J

11

■Ν- - C - C - N "- C - C - NH,

I H I? Μ' .4«

überführt v/ird, worin η und R bis R *" die obige Bedeutung

309834/1125

haben, ' -

wonach die so erhaltene Verbindung der Formel I. gegebenenfalls in ein therapeutisch verträgliches Salz umgewandelt . und/oder in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten wird. - . ^; .;--" _:■_ \ ·
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

• . man ein Ausgangsmaterial verwendet., worin X Cl oder-'Br-be-? deutet. - ■ ■ ._ ^
12. Verfahren nach .Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dem Y OH₁ Cl oder Br bedeutet.
13. Mittel zur unterdrückung von Ilerzarrhythmien bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 9

in Verbindung mit einem an sich bekannten- therapeutisch verträglichen Trägermaterial umfaßt.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es

als aktiven Bestandteil die Verbindung der Formel'

^A3

. oder ein therapeutisch verträgliches Salz,derselben enthält.

I « 309834/U25