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DE2351411C2 - (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

(1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

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DE2351411C2
DE2351411C2 DE2351411A DE2351411A DE2351411C2 DE 2351411 C2 DE2351411 C2 DE 2351411C2 DE 2351411 A DE2351411 A DE 2351411A DE 2351411 A DE2351411 A DE 2351411A DE 2351411 C2 DE2351411 C2 DE 2351411C2
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DE
Germany
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dichloro
acetic acid
oxo
mol
hydrocarbylene
Prior art date
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Application number
DE2351411A
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English (en)
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DE2351411A1 (de
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Edward Jethro Lansdale Pa. Cragoe jun.
Otto William Chalfont Pa. Woltersdorf jun.
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2351411A1 publication Critical patent/DE2351411A1/de
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Description

R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, t den Wert 1 hat und
Q Tetramethylen bedeutet, also
HOC-CH3-O
55
in der R und t die obigen Bedeutungen haben, ein eine Methylengruppe einführendes Carbon oder Ylid zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von (!,la-Dihydro-^S-dichlor-ea-isopropyl-ö-oxocycloprop[rt]inden-3-yloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Trimethylsulfoxoniumjodid zu (1 -Oxo^-isopropyl-öJ-dichlorinden-S-yloxyJ-essigsäure zusetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wenn Q und t die in Anspruch 1
60
65 angegebene allgemeine Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl 0
to
15
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest
bedeutet,
f den Wert 0 oder 1 hat, die gestrichelte Linie für
f=0 eine Doppelbindung bedeutet, und Q für f = 1 eine Alkylenkette mit 1 —4 C-Aitomen, für r=Odie 13- Butadien-1,4-yIenkette bedeutet,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
25
methyl-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure und(l,2-Dichlor-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R Äthyl oder Isopropyl bedeutet, t den Wert 1 hat und
Q Methylen bedeutet, also
(1,1 a-Dihydro^.S-dichlor-ea-isopropyl-öoxocycloprop[«]inden-3-yloxy)-essigsäure und (1.1 a-Dihydro^.S-dichlor-Ba-äthyl-eoxocyclopropfotJinden-S-yloxyJ-essigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, für die Z=I und Q den Methylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
50 in der R, t und Q die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel
O
ZCH2C-OR1
in dem Z Halogen und R1 einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt und, wenn R1 einen niederen Alkylrest bedeutet, den Ester hydrolysiert
7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von (DihlSAöJeShhd
oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man la-Methyl-ia.l^^a-hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert.
8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
9. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (1,2-DihlSSejeehhdh
fluoren-3-yloxy)-essigsäure ist.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als (l-Oxo-2,3-
hydrocarbylen-6,2-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuren
bezeichnet werden können, sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch unbedenklichen Salze. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Elektrolyt und Flüssigkeit im Körper zurückgehalten wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die Verbindungen die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper auf dem Spiegel zu halten, den sie vor der Behandlung hatte, oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern.
Die Carbonsäuren gemäß der Erfindung vermindern, wenn sie in therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise die Konzentration von Natrium- und Chlorionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse des Flüssigkeitsspiegels im Körper und lindern im allgemeinen Zustände, die bei ödem auftreten. Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei
vielen der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt Viele der gegenwärtig erhältlichen Diuretica und Saluretica haben nämlich die Tendenz, nach der Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung von Niederschlagen von Harnsäure, Natriamurat oder beiden Verbindungen im Körper und damit zu milden oder schweren Fällen von Gicht führen kann. Die Carbonsäuren gemäß der Erfindung stellen ein wirksames Mittel zur diuretischen und saluretischen Behandlung von Patienten dar, ohne daß die Gefahr der Verursachung von Gicht auftritt. Ferner sind die Carbonsäuren gemäß der Erfindung wirksame blutdrucksenkende Mittel.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Essigsäurederivate der obigen Struktur zur Verfügung zu stellen, die diuretische, saluretische, die Harnsäureausscheidung begünstigende und blutdrucksenkende Aktivität aufweisen.
Ferner stellt sich die Erfindung die Aufgabe, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch wirksame Menge solcher Verbindun-
Cl gen enthalten.
In der US-PS 36 68 241 werden zwar 1 -Oxo-5-indanyloxyalkansäuren beschrieben, die eine diuretische Wirkung aufweisen, die jedoch nicht harnsäuretreibend wirken.
Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß definierten (1 -Oxo^^-hydrocarbylen-ej-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäuren. Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Mittel.
Pharmazeutische Mittel, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Carbonsäuren enthalten, und Behandlungsverfahren, bei denen solche Verbindungen zur Bekämpfung von Ödem, Hyperurikämie und Hypertonie dargereicht werden, sind nachstehend im einzelnen beschrieben.
Diejenigen (1 -Oxo^-hydrocarbylen-öJ-dichlor-indanyloxy)-essigsäuren, bei denen der Hydrocarbylenrest ein Methylenrest ;st (III), können durch l.l'-Cycloanlagerung eines Carbens oder Ylids an eine entsprechend substituierte (1 -Oxo-inden-öJ-dichlor-S-yloxyVessigsäure (II) nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:
HOOC-CH2-O
OD
Base
Methylierungsmittel
HOOC-CH2-O
in der alle Substituenten die obigen Bedeutungen haben. Die hierfür verwendeten (l-Oxoinden-5-yloxy)-essigsäuren sind in der US-Patentschrift 36 68 241 beschrieben.
Die (1 -Oxo^S-hydrocarbylen-ej-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäuren und Ester können nach einer Verätherungsmethode hergestellt werden, nach der man eine Halogenessigsäure oder einen Ester derselben der allgemeinen Formel
Cl O
ZCH2C-OR1
HO
ZCK2C-OR1
worin R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest wie Methyl oder Äthyl bedeutet und Z Halogen wie Brom, Chlor oder Jod ist, mit einem geeigneten 2,3-Hydrocarbylen-5-hydroxy-l-indanon (IV) umsetzt, was durch die folgende Gleichung erläutert wird:
Cl O
R1OC-CH2-O
(Ib)
wenn R1 = nied. Alkyl, Hydrolyse
Cl O
HOC-CH2-O
rn
In den obigen Gleichungen haben R, R1, Q, Z und f die obigen Bedeutungen. Allgemein wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Alkalicarbonat, -hydroxid oder -alkohol?«, z. B. Kaliumcarbonat Natriumcarbonat Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumäthylat durchgeführt Man kann dafür jedes Lösungsmittel verwenden, das gegen die Real lionsteilnehmer inert oder praktisch inert ist, und in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind. Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich z. B. als besonders vorteiiiiafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25° C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt weiden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester derselben ist im allgemeinen in etwa 10 bis 60 Minuten beendet Wenn ein Halogenessigsäureester verwendet wird, kann er auf an
Cl O
R2O
Äther-Spaltung
(V)
10 sich bekannte Weise zu der freien Säure hydrolysiert werden.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Die 23-Hydrocarbylen-5-hydroxy-l-indanone (IV), die ebenfalls diuretische und die Harnsäureausscheidung begünstigende Wirksamkeit ausüben, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte y-Hydrocarbylen-S-nied-alkoxy-l-indanon mit einem Ätherspaltungsreagens wie Aluminiumchlorid, Pyridinhydrochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak, umsetzt Wenn Aluminiumchlorid verwendet wird, kann man als Lösungsmittel Heptan, Schwefelkohlenstoff und Methylenchlorid verwenden, und wenn man mit Pyridin-hydrochlorid arbeitet benötigt man überhaupt kein Lösungsmittel. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:
worin Q, t, R die obigen Bedeutungen haben und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die 2-substituierten 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.alkoxy-1-indanone (V), welche eine die Harnsäure:..usscheidung begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem man ein 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.alkoxy-1-indanon (VI) mit einem geeigneten Alkylierungsmiitel der allgemeinen Formel RZ umsetzt, in der R und Z die obigen Bedeutungen haben. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man zunächst das 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.alkoxy-l-indanon (VI) mit einer geeigneten Base, z. B. e'nem Alkalihydrid wie Natriumhydrid, oder einem Alkalialkoholat wie Kalium-terl.butylat, behandelt. Man kann auch andere Basen wie Natriumamid und Lithiumamid verwenden. Die basifizierte Verbindung wird dann mit dem Alkylierungsmittel RZ umgesetzt. Hierfür kann man alle Lösungsmittel verwenden, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern indifferent oder praktisch indifferent sind. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25 bis 1500C durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 75 bis 90°C. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
Cl O
R2O
Base
RZ R2O
Cl O
(V)
Hierin haben R, Q, R2 und Z die obigen Bedeutungen.
Eine Methode zur Herstellung der 2,3-Hydrocarbylen-5-nied.-alkoxy-i-indanone (VI) besteht in der Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Cycloalkenoylbenzols (VIl) durch Umsetzung mit einer als Elektronenakzeptor wirkenden Säure, z. B. einer Lewis-Säure, wie
55 konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 0 bis 60°C durchgetührt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
R2O
cw/
Cyclialkylierung R2O
(VDl
Cl O
(VI)
in der R2 und Q die obigen Bedeutungen haben.
Das bei der obigen Reaktion verwendete, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierte Cycloalkenoylbenzol (VlI) kann durch Behandeln eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten di-Chlorcycloalkanoylbenzols (VIII) mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel wie Lithiumbromid
c—c-
CH,>/
LiCl
R2O
oder Lithiumchlorid hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist Dimethylformamid. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei etwa 50 bis 120°C im Verlaufe von etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert:
RO
(vm)
in der Q und R2 die obigen Bedeutungen haben.
Die obigen, im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten (di-Halogencycloalkanoyl)-benzole (VIII) werden durch Umsetzung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Cycloalkanoylbenzols (IX) mit einem Halogenierungsmittel wie
R2O
(VII)
Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Essigsäure oder Chloroform. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels im Verlaufe von etwa '/2 bis 2 Stunden. Sie wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
R2O
(IX)
in der Q, R2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die in der Stellung des Kerns durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Cycloalkanoylbenzole (IX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Cycloalkanoylhalogenides mit einem im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Benzol (X) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid, hergestellt werden. Das Reaktionslösungsmittel und die Tempera-
R2O
9 ) Il
^CH-C-Z
(VDD
tür, bei der die Reaktion durchgeführt wird, sind nicht besonders ausschlaggebend; man kann praktisch jedes Lösungsmittel, das sich gegenüber dem Acylhalogenid und dem im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Benzol indifferent verhält, mit guten Ergebnissen verwenden. Es wurde gefunden, daß Methylenchlorid hierfür ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert:
(X)
in der Q, R2, X1, X2 und Z die obigen Bedeutungen haben.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung 2 der nachstehenden allgemeinen Formel
Cl
HOC-CH2-O
O
In diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die Erfindung umfaßt daher nicht nur racemische tricyclische Indane, sondern auch ihre optisch aktiven Antipoden.
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I) kann durchgeführt werden, indem man ein Salz des racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (—)-Amphetamin, (— )-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (— )-«-Methylbenzylamin, ( + )- oder ( — )-a-(l-Naphthyl)-äthylamin, Brucin oder Strychnin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, bildet. Auf diese Weise bilden sich in der Lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in einem Lösungsmittel ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine (l-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy)-essigsäure erhält man durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diastereomeren Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Filtraten von der Reinigung des einen diastereomeren Salzes zu verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen. In den nachstehenden Beispielen werden die (1 -Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-)-essigsäuren
gemäß der Erfindung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung erläutert.
Beispiel 1
(1,2-1
9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ausgangsmaterial
Stufe A
Cyclohexyl-(23-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
Unter Rühren wird ein Gemisch aus 88,5 g (0,5 Mol) 23-DichloranisoI und 81 g (0,55 Mol) Cyclohexancarbo- so nylchlorid in 400 ml Methylenchlorid auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer halben Siufide mit 74 g (0,55 Mc!) Aluminiumchlorid versetzt Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf 25° C erwärmen und gießt es nach 16 Stunden in ein Gemisch aus 1 1 Eiswasser und 200 ml Salzsäure. Die organische Phase wird mit lOprozentigem Natriumhydroxid und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert und man erhält 423 g Cyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton; F. 97-98°C.
Analyse
Berechnet für C14Hi6Cl2O2:
C 58,55; H 5,62%;
gefunden:
C 58.92; H 5,64%.
Ausgangsmaterial
Stufe B
1-Bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
Eine Lösung von 22,4 g (0,14 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure wird im Verlaufe von IV2 Stunden bei 25° C unter Rühren zu einer Lösung von 40 g (0,14 Mol) Cyclohexyl-^.S-dichloM-methoxyphenyO-keton und 0,5 Mol 30prozentiger Bromwasserstoffsäure in 400 ml Essigsäure zugetropft. Das Gemisch wird in eine Lösung von 10 g Natriumbisulfit in 15,1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 47,3 g 1 -Bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphcny!)-ketcnerhält;F.94-95°C.
Analyse
Berechnet für C14Hi5BrCl2O2:
C 45,93; H 4,13%;
gefunden:
C 45,77; H 4,1 lO/o.
35
40
65 Ausgangsmaterial
Stufe C
l-Cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
47,3 g (0,13 Mol) l-Bromcyclohexyl-^-dichloM-methoxyphenyl)-keton, 16,5 g (0,39 Mol) Lithiumchlorid und 200 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden auf 900C erhitzt und dann in 1 1 Wasser gegossen. Man erhält 36,5 g l-Cyclohexenyl-^S-dichloM-methoxyphenyl)-keton, welches nach 16stündigem Trocknen im Vakuum bei 60° C einen Schmelzpunkt von 126-129° C aufweist.
Analyse
Berechnet für CmHhCI2O2:
C 58,96; H 4,95%;
gefunden:
C 58,87; H 5,10%.
Ausgangsmaterial
Stufe D
1 a,l ,23,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfiuoren-9-on
Unter Rühren wird ein Gemisch aus 34 g (0,12 Mol) l-Cyclohexenyl-^-dichlor^-methoxyphenylVketon
und 340 g Polyphosphorsäure 17 Stunden in einem Reaktionskolben auf 90° C erhitzt. Durch Zusatz von 1 kg zerstoßenem Eis fällt man das Produkt aus, und man erhält nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan 18,4 g 1 a,l ^3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on;F.169-171°C.
Analyse
Berechnet für ChHi4CI2O2:
C 58,96; H 4,95%;
gefunden:
C 59,35; H 5,43%.
Ausgangsmaterial
Stufe E
fluoren-9-on
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) la,l,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 17O0C erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 3,75 g la.l^S^^a-Hexahydro-e-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 212 - 219C C schmilzt.
Analyse
Berechnet für Ci3H12Cl2O2:
C 57,58; H 4,46%;
gefunden:
C 57,12; H 4,53%.
Stufe F
9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,55 g (0,0131 Mol) la,l,2,3,4,4a-Hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, 3,62 g (0,0262 Mol) Kaliumcarbonat und 4,37 g (0,0262 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoff 3 Stunden auf 55-600C erwärmt, dann mit 1,90 g (0,0288 Mol) Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit 12n Salzsäure angesäuert Es fällt ein Niederschlag von 2,00 g (l^-Dichlor-Sa.S.ey.e.Sa-hexahydro-g-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure aus, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Teilen Eissigsäure und 2 Teilen Wasser bei 202 - 2060C schmilzt
Analyse
Berechnet für Ci5HhCI2O4:
C 54,73; H 4.29%;
gefunden:
C 54,84; H 4,37%.
Beispiel 2
Herstellung von
(1 ^-Dichlor-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ausgangsmaterial
Stufe A
l,2-Dichlor-3-methoxyfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 8,3 g (C,029 Mol) la.l,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, 20,5 g (0,091 Mol) 23-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, 300 ml Benzol und 10 ml Essigsäure wird 64 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in 31 Äthylacetat gelöst und die organische Lösung mit Natriumbisulfitlösung versetzt mit Wasser, 5prozentiger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält l^-Dichlor-S-methoxyfluoren-g-on, welches nach dem Sublimieren und Verrühren mit Acetonitril eine Ausbeute von 3,9 g ergibt; F. 268 - 270° C.
Analyse
Berechnet für C14H8Cl2O2:
C 60,24; H 2,89%;
gefunden:
C 59,86; H 3,10%.
Ausgangsmaterial
Stufe B
l,2-Dichlor-3-hydroxyfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 3,9 g (0,014 Mol) U-Dichlor-3-methoxyfluoren-9-on und 80 g Pyridin-hydrochlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf 180-1900C (Innentemperatur) erhitzt und in 11 Wasser gegossen. Das ausfallende 'i^-Dichior-S-hydroxyfluoren^-on (3,25 g) schmilzt bei 276-284° C und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet
Stufe C
(l,2-Dichlor-9-oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,011 Mol) l,2-Dichlor-3-hydroxyfluoren-9-on, 3,04 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat und 3,68 g (0,022 Mol) Bromessigsäureäthylester in 60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55 —600C erwärmt und dann mit einer Lösung von 1,62 g (0,024MoI) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 60 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml mit 6n Salzsäure angesäuertes Wasser gegossen und der harzartige Niederschlag gesammelt und aus einem Gemisch aus 3 Teilen Dimethylformamid und 2 Teilen Wasser umkristallisiert Man erhält 1,17 g(l,2-Dichlor-9-oxofiuoren-3-yloxy)-essigsäure;F.305-306°C
Analyse
Berechnet für C15H8Cl2O4:
C 55.75; H 2,49%;
gefunden:
C 55,75; H 2,60%.
Beispiel 3
(l.la-Dihydro^^-dichlor-öa-isopropyl-6-oxocycloprop[«]inden-3-yloxy)-essigsäure
Ausgangsmaterial
Stufe A
(l-Oxo^-brom^-isopropyl-öJ-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Suspension von 31,5 g (0,10 Mol) (l-Oxo-2-isopropyI-6,7-dichIor-5-indanyloxy)-essigsäure in 500 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 5 Tropfen 48prozenti-
ω ger Bromwasserstoffsäure und dann mit einer Lösung von 7,5 ml Brom in 30 ml Essigsäure im Verlaufe von 30 Minuten versetzt Die orangefarbene Lösung wird 1 Stunde bei 20 bis 25° C gerührt und dann in 2,01 Wasser, die 5 g Natriumbisulfit enthalten, gegossen. Es scheiden sich 37,1 g (l-Oxo^-brom^-isopropyl-ej-aichlor-S-indanyloxy)-essigsäure (F. 150-1530C; Ausbeute 93%) ab, die direkt für die nächste Verfahrenssiufe eingesetzt wird.
Ausgangsmaterial
Stufe B
(1 -Oxo^-isopropyl-öJ-dichloriden-S-yloxyi-essigsäure
17,3 g (0,044 Mol) (l-Oxo-2-brom-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure werden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und zu der Lösung werden unter Stickstoff und unter Rühren 13 g 1,5-Diazabicyclo[43.0]non-5-en zugetropft Wenn die exotherme Reaktion aufhört, wird das Gemisch IV2 Stunden bei 20-250C stehengelassen und dann in 1,51 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert Man erhält 9,6 g (l-Oxo^-isopropyl-ej-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure;F. 175,5-1760C.
Analyse
Berechnet KIrC14Hi
C 5336; H 3,84%;
gefunden:
C 53,55; H 3,89%.
Stufe C
10 Wasser, extrahiert das Mineralöl mit Hexan, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Äther, der mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft wird. So erhält man 1,1 g
(Ua-Dihydro^.S-dichlor-ea-äthyl-ö-oxocycloprop[«]inden-3-yloxy)-essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 1670C schmilzt.
Analyse ·■■
Berechnet für Ci4Hi2Cl2O4:
C 53,35; H 3,84%;
gefunden:
C 53,02; H 3,79%.
Beispiel 5
20
25
30
35
40
45
(l,la-Dihydro-4,5-dichlor-6a-isopropyl-6-oxocyc!oprop[»]inden-3-yIoxy)-essigsäure
63 g (0,02 Mol) (l-Oxo-2-isopropyI-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und 1,7 g Natriumhydrid (als 57prozentige Dispersion in Mineralöl) werden zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und dann unter Kühlen mit 8,6 g Trimethylsulfoxoniumjodid versetzt Die beiden Lösungen werden miteinander vereinigt 3V2 Stunden bei 20-300C stehengelassen und in 1,51 Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Hexan extrahiert mit 12n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumfulfat getrocknet und eingedampft Es hinterbleibt ein zähflüssiges gelbes öl, das beim Verrühren mit Hexan zu einem festen Stoff erstarrt, der aus einem Gemisch aus 20 Teilen Benzol und 1 Teil Hexan und aus Butylchlorid umkristallisiert wird, wobei man 2,0 g(l,la-Dihydro-4,5-dichlor-6a-isopropyl-6-oxocycloprop[Ä]inden-3-y!oxy)-essigsäure erhält; F. 133-142° C.
Analyse
Berechnet für Ci5HuCl2O4:
C 54,73; H 4,29%;
gefunden:
C 54,84; H 4,27%.
Beispiel 4
(!,la-Dihydro^.S-dichlor-öa-äthyl-ö-oxocycloprop[«]mden-3-yloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure in 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren im Eisbad gekühlt und mit 0,42 g (0,01 Mol) einer 57prozentigen Oldispersion von Natriumhydrid versetzt Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden bei 25° C gerührt und dann mit einer Lösung versetzt die aus 0,84 g einer 57prozentigen oldispersion von Natriumhydrid (0,02 Mol) und 4,4 g (0,02 Mol)Trimethylsulfoxoniumjodid in 20 ml Dimethylformamid hergestellt worden ist. Nach 2stündigem Rühren gießt man das Reaktionsgemisch in 100 ml
9-oxofluoren-3-y!oxy)-essigsäure
Ausgangsmaterial Stufe A
la-Methyl-la.l^^a-hexahydro-e-methoxy-7,8-dichIorfluoren-9-on
8,95 g (0,080 Mol) Kalium-tertbutylat in 200 ml tertButanol werden unter Stickstoff zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 15,2 g (0,053 Mol) 1 a,l ,2,3,4,4a-Hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on in 200 ml trockenem Benzol und 25 ml tertButanol zugesetzt. Die Lösung wird V2 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann gekühlt mit 17,0 ml (0,27 Mol) Methyljodid versetzt und das Gemisch auf RückfluBtemperatur erhitzt und dann gekühlt Nach Zusatz von 50 ml Wasser dampft man das Gemisch zur Trockne ein und erhält 12,4 g 1 a-Methyl- Ia11,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 94-95° C schmilzt
Analyse
Berechnet für Ci5Hi6Cl2O2:
C 60,21; H 539%;
gefunden:
C 60,44; H 5.66%.
50
55 Ausgangsmaterial Stufe B
1 a-M ethyl-1 a.1 ^^a-hexahydro-e-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on
Ein Gemisch aus 12,2 g (0,041 Mol) la-Methylla,i,23,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on und 120 g Pyridinhydrochlorid wird 3 Stunden unter Rühren auf 170° C erhitzt und dann in 11 Wasser gegossen. Es scheiden sich 9,7 g la-Methyl-la,l^,3,4,4ahexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 -219,50C schmilzt
Analyse
Berechnet für Ci4Hi4Cl2O2:
C 58,96; H 4,95%;
gefunden:
C 59,59; H 532%
Stufe C
9-oxofluoren-3-yIoxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,85 g (0,01 Mol) la-Methyl-1 a.l ^,Ma-hexahydro-ö-hydroxy-Z.e-dichlorfluoren-9-on, 2,76 g (0,02 MoI) Kaliumcarbonat und 334 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55—60° C erwärmt, dann mit einer Lösung von 1,45 g (0,022 Mol) Kaliumhydroxid in der geringstmöglichen Menge Wasser in 30 ml Methanol versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mit 12n Salzsäure angesäuert, wobei ein harziges Produkt ausfällt Das Produkt wird in Äther aufgenommen, getrocknet, eingedampft, mit Hexan verrührt und aus einem Gemisch aus 3 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält 22,2 g (1,2-Di-Verbindungen gemäß der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen Diuretica und Saluretica oder mit anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu kombinieren.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer typischen Dosisform:
Beispiel 6
Trocken gefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg je Kapsel
oren-3-yloxy)-essigsäure; F. 159- 161°C.
Analyse
Berechnet für Ci
C 55,99; H 4,70%;
gefunden:
C 56,06; H 4,74%.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Diuretica und Saluretica. Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand, oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in den verschiedensten therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z. B. in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100,150,250 und 500 mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte.
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäß der Erfindung erhält man durch Vermischen von 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesiumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Nr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen, so kann man größere Kapseln verwenden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andre gewünschte Einheitsdosisformen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäß der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 0,1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der (U-Dichlor-Sa.W&ea-hexahydro-ea-methyl-g-oxofluoren- 3-yloxy)-essigsäure
Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel (GröLi Nr. 1)
mg je Kapsel
50 149
200
Die (1 ^-Dichlor-Sa.S.ej.e.ea-hexahydro-ea-methyl^- oxofluoren-3-yloxy)-essigsäure wird auf Korngrößen unterhalb 0,25 mm vermählen, und dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man auch herstellen, indem man den Wirkstoff dieses Beispiels durch irgendeine andere der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt.
Wie die obige Beschreibung ergibt, stellen die
(l-Oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy)-essigsäuren gemäß der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
Vergleichsversuch
Weibliche Ratten (Charles River, 150-170 g) wurder über Nacht mit Zucker und Wasser ad libitum gefüttert Die zu untersuchende Substanz wurde in reinen· Dimethylformamid gelöst und anschließend mit Wassei (das 3 Tropfen Tween-80 pro 100 ml enthielt) deran verdünnt, daß das endgültige Vehikel 4% Dimethylform amid enthielt Zur Untersuchung erhielten diese Tier« die Testsubstanz, suspendiert in einem endgültiger Volumen von 5,0 ml per os. Die Ratten wurden ir Gruppen von 3 Tieren in Käfigen gehalten. Der Urii wurde in Abständen von 0 bis 5 Stunden ir Meßzylindern aufgefangen und auf Natrium analysiert Gleichzeitig wurden Tiere untersucht, die als Placeb< das Vehikel erhielten. Die Ergebnisse sind als Milliäqui valente pro Käfig angegeben und stellen das geometri sehe Mittel von drei Käfigen pro Dosisniveau dar. Zui Bestimmung der Elektrolytgehalte wurden Standard methoden angewendet. Aus den erhaltenen Ergebnisser für Vehikel allein und Testsubstanz wurden »relativ« Potenzen« berechnet. Die Ergebnisse sind in de beigefügten Tabelle I aufgeführt.
308 116/S
17
Tabelle I
Dosis (mg/kg)
relat Potenz
Cl O
C2H5
HO2CCH2O
Vergleichssubstanz nach der US-PS 36 68 241
Cl O
CH(CHj)2
HO2CCH2O
Cl O CH3
HO2CCH2O
Cl O
C2H5
HO2CCH2O
Cl O
HO2CCH2O
5,50
3,9,27,81
3,9,27,81
5,50
3,9,27,81
3,9,27,81
+ 3 + 2, +3
+ 2 + 2
+ 1
Etacrynsäure und die vorstehende Vergleichsverbindung erwiesen sich bei Ratten als inaktiv. Alle Verbindungen erwiesen sich bei Schimpansen als diuretisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem harnsäuretreibend, was fiir Etacrynsäure und die Vergleichsverbindung der US-PS 36 68 241 nicht gilt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. (l-Oxo-2,3-hydrocarbylen-öJ-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäuren der allgemeinen Formel I
Cl O
HOCCH2O
(D
DE2351411A 1972-10-13 1973-10-12 (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2351411C2 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
CA153921 1972-10-13
CA178,825A CA1027581A (en) 1973-08-28 1973-08-28 (1-oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy (or thio)) alkanoic acids

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DE2351411A1 DE2351411A1 (de) 1974-04-25
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SE (1) SE412383B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085219A (en) * 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
CN1110875A (zh) * 1993-06-18 1995-10-25 大塚制药株式会社 芴酮衍生物，其制备方法及中枢或外周神经退化修复与保护剂
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN104995178B (zh) 2012-12-17 2018-06-26 帕里昂科学公司 3，5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
RU2015129065A (ru) 2012-12-17 2017-01-25 Пэрион Сайенсиз, Инк. Производные хлор-пиразинкарбоксамида, обладающие активностью блокирования эпителиальных натриевых каналов
US9206151B2 (en) * 2013-11-20 2015-12-08 Transitions Optical, Inc. Method of preparing fused ring indeno compounds
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344742B (de) * 1968-09-25 1972-05-02 Ciba Geigy Ag
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
CH517067A (de) * 1969-07-09 1971-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren
DE2208893A1 (de) * 1972-02-25 1973-08-30 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclische alpha-oxy-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

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