DE2237206A1

DE2237206A1 - Verfahren zur herstellung von mikrokapseln

Info

Publication number: DE2237206A1
Application number: DE2237206A
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Fukushima; Yoshihito Inaba; Sadami Kobari; Masataka Morishita
Original assignee: Toyo Jozo KK; Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp; Toyo Jozo KK
Priority date: 1971-07-30
Filing date: 1972-07-28
Publication date: 1973-02-15
Also published as: US3859228A; JPS4834781A; JPS5214234B2; GB1346285A; FR2148064A1; FR2148064B1

Description

PATENTANWALTSBÜRO HOMSEN - ΙΐΞϋΤΚΕ -

TEL. (0811) 53 0211 TELEX: B-24 303 topat

830212

PATENTANWÄLTE München: Frankfurt/M.: Dlpl.-Chem.Dr.D.Thomsen DIpI.-Ing. W. Welnkauff

Dipl.-Ing. H. Tledtke (Fuchthohl 71) Dlpl.-Chem. G. Bühling Dipl.-Ing. R. Kinne Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers

8000 München 2

Kali er-Ludwlg-Plat« β 28. Juli 1972

Toyo Joζο Company, Ltd.
Shizuoka (Japan)

und

Fuji Photo Film Company, Ltd.
Kanagawa (Japan)

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Methode der Bereitung von Mikrokapseln. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welches sich dadurch kennzeichnet, daß man in einem Träger, d.h. einem flüssigen Paraffin oder einem Silikonöl, die

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Polymerlösung eineβ Wandmaterials, aufgelöst in einem Lösungemittel, welches eine Dielektrizitätskonstante in der Gegend von 10 bis 40 besitzt und welches mit dem Träger mangelhaft mischbar ist, zwecks Bereitung einer Emulsion emulgiert; daß man anschließend in der Emulsion eine Kernsubstanz dispergiert, welche eine größere Partikelgröße aufweist als diejenige der emulgierten Tropfen der Polymerlösung, um Kohäsion und Einhüllung der emulgierten Tropfen rings um die Kernsubstanz zu bewirken} und daß man schließlich das Lösungsmittel durch den Träger hindurch verdampft, indem man die Dispersion unter Erwärmen oder unter vermindertem Druck rührt, um das Polymere im Filmzustand rings um die Kernsubstanz auszufällen.

Die Erfindung bietet eine neuartige Methode der Bereitung von Mikrokapseln. Ein Polymeres für einen Wandungsfilm wird in einem Lösungsmittel aufgelöst, welches eine Dielektrizitätskonstante in der Nachbarschaft von 10 bis HO besitzt und welches mit einem Träger, d.h. mit einem flüssigen Paraffin oder einem Silikonöl, mangelhaft mischbar ist. Die Lösung emulgiert man in diesem Träger. Eine Kernsubstanz wird in dieser Emulsion dispergiert. Die Emulsionstropfen der Polymerlösung haften rings um die Kerne und umhüllen diese. Schließlich wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Rühren entfernt und man erhält konzentrische, kugelige Mikrokapseln. Dienn Methode Lot geeignet 7,ur Herstellung von Mikrokapseln verschiedener Substanzen, insbesondere solchur,

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welche gegen Wärme, pH-Wert usw. unstabil sind wie beispielsweise Medikamente.

Von bisherigen Methoden der Mikrokapselbereitung, sind einige Methoden bekanntgeworden, welche zu einer Kategorie der Methode des Trocknens in Flüssigkeit zählen, wobei eine Kernsubstanz in einer Wandmaterial-Polymerlösung dispergiert wird und das Polymere rings um die Kernsubstanz ausgefällt wird. Eine Methode besteht darin, eine Kernsubstanz, welche Wasser ist oder im Stadium einer wäßrigen Schicht vorliegt, in einer Polymerlösung zu emulgieren, welch letztere in einem Lösungsmittel aufgelöst ist, welches mit der Kern6ubstanz unmischbar ist und eine Siedetemperatur von weniger als 100⁰C besitzt; die so bereitete Emulsion in einem Medium einer hydrophilen, wäßrigen Kolloidlösung zu dispergieren; und das Polymerlösungsmittel .durch Verdampfung zu entfernen. ,Diese Methode weist den Nachteil auf, daß die Kernsubstanz nur auf Wasser oder auf eine Substanz im Stadium einer wäßrigen Schicht begrenzt ist. Ein anderer Nachteil dieser Methode besteht darin, daß keine Mikrokapseln erzeugt werden können als solche, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Methode weist ferner den Nachteil auf, daß man kein Lösungsmittel mit einer Siedetemperatur von höher als derjenigen des Wassers verwenden kann, da eine hydrophile wäßrige Kolloidlösung als Medium verwendet wird. Gemäß einer anderen Methode zur Kapselbildung, wird eine wäßrig« Lösung einer wasserlöslichen

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SAD

Kernsubstanz in der Lösung eines Polymeren emulgiert, welches in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel aufgelöst ist, um eine Emulsion (W/O) zu bereiten, welche ferner dispergiert wird in einem Medium wie einer oberflächenaktives Mittel enthaltenden wäßrigen Lösung, einer hydrophilen wäßrigen, salzhaltigen Kolloidlösung, oder einer wäßrigen

-H-Hämoglobinlösung, um eine Emulsion (W/O)/W zu bereiten, und schließlich wird das organische Lösungsmittel verdampft, um das Polymere rings um die wäßrige Lösung auszufällen. Da die Kernsubstanz bei dieser Methode im Stadium einer wäßrigen Lösung behandelt wird, ist diese Methode, ähnlich wie die erste Methode, ungeeignet zur Mikrokapselrezeptur einer Substanz, welche gegen Wasser unstabil ist. Ein weiterer Nachteil dieser Methode besteht darin, daß eine Substanz, welche im Lösungsmittel für das Polymere löslich ist, nicht verwendet werden kann. Als weitere Methode ist auch vorgeschlagen worden, Kapseln dadurch zu bereiten, daß man eine Kernsubetanz aus Aspirinpulver in der Lösung eines Polymeren, aufgelöst in einem organischen Lösungsmittel, dispergiert, und daß man danach die Dispersion im Zustand von Tropfen in einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Salzes dispergiert. Die nach dieser Methode erzielten Mikrokapseln befinden sich jedoch in einem solchen Zustand, daß das Aspirin des Kerne mit dem Polymeren wie in Beton kombiniert ist, so daß Kerneubstanz auf der Polymeroberfläche freiliegen kann.

Wasser-in-ül
(Wafi8er-in-(5l) in Wasser

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Nunmehr wurde überraschenderweise gefunden} daß durch anfängliches Bewirken einer Emulsionsdispersion einer Polymerlösung im Zustand kleiner Tropfen in einem Träger anstelle des direkten Dispergierens einer Kernsubstanz in einer Polymerlösung, durch nachfolgendes Dispergieren einer Kernsubstanz in dieser Emulsion zur Bewirkung von Zusammenhalt und Einhüllung der Emulsion der Polymerlösung rings um die Kernsubstanz, und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels, zum Unterschied zu den betonähnlichen Formen, konzentrische kugelförmige Mikrokapseln erhalten werden können, welche vollständig von Polymerwandungen umgeben sind und welche hinsichtlich Qualität der Einhüllung der Kernsubstanz ausgezeichnet sind, d.h. ohne Freiliegen von Kernsubstanz nach außerhalb der Kapsel, bis die Wandungsfilme unter bestimmten Bedingungen gebrochen werden.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, welches sich dadurch kennzeichnet, daß man (1) ein Polymeres in einem Lösungsmittel auflöst, welches eine Dielektrizitätskonstante in der Nachbarschaft von 10 bis HO aufweist und welches mangelhaft mischbar ist mit einem Träger, wie er nachstehend dargelegt ist; daß man (2) eine Emulsionsdispersion dieser Lösung in kleinen Tropfen in einem Träger, d.h. in einem flüssigen Paraffin oder einem Silikonöl bewirkt; daß man (3) anschließend in der so bereiteten Emulsion unter Rühren eine Kernsubstanz dispergiert, welche eine Partikel·

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größe besitzt, die größer ist als diejenige der emulgierten Tropfen; und daß man danach (4) das Polymerlösungemittel unter Rühren verdampft.

Erfindungsgemäß soll eine hochwirksame Mikrokapselrezeptur einer wasserlöslichen Substanz bewirkt werden. Ferner soll erfindungsgemäß eine Mikrokapselrezeptur einer Substanz bewirkt werden, welche bei einer gewöhnlichen Temperatur gegen Hitze unstabil ist. Ferner soll erfindungsgemäß ein Verfahren für eine Mikrokapselrezeptur geschaffen werden, bei welchem mannigfaltige Polymere, welche in Abhängigkeit von dem pH-Wert löslich sind, beispielsweise ein im Magen lösliches Polymeres, ein im Darm lösliches Polymeres usw., als Polymeres für Wandungsmaterial weit verbreitet verwendet werden kann. Außerdem soll erfindungsgemäß ein Verfahren zum Rezeptieren von Mikrokapseln geschaffen werden, bei welchem ein flüssiges Paraffin oder ein Silikonöl, welches hinsichtlich Löslichkeit, Reaktionsfähigkeit oder Toxizität höchst inert ist, als Mediumsflüssigkeit für die Kapselrezeptur verwendet wird. Auch soll erfindungsgemäß ein Verfahren zum Rezeptieren von Mikrokapseln geschaffen werden, bei welchem eine Kernsubstanz im Zustand feinen, granulierten Feststoffes, direkt verwendet werden kann.

Ferner soll erfindungsgemäß ein Verfahren zum Rezeptieren von Mikrokapseln geschaffen werden, bei welchem eine Polymerlösung emulsiv in einem Träger dispergiert wird, und eine

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Kernsubstanz in der so bereiteten Emulsion dispergiert wird, um Zusammenhalt und Einhüllung der emulgierten Tropfen rings um die Kernsubstanz zu bewirken. Ferner soll erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln geschaffen werden, welche einen Wandungsfilm eines Polymeren in ausgezeichneter Einhüllungsqualität j rings um die Kernsubstanz gebildet, aufweisen. Andere Ziele der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden, eingehenden Beschreibung.

Kernsubstanz

Als Kernsubstanz kann man irgendeine feste Substanz erfindungsgemäß verwenden-, solange diese in einem flüssigen Paraffin oder einem Silikonöl, welches eine Med.iumflüssigkeit für die Kapselrezeptur ist, unlöslich ist und dagegen inert ist. Irgendeine Substanz, gleichgültig ob wasserlöslich, wärmeunstabil oder mangelhaft feuchtigkeitsbeständige kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Mikrokapseln geformt werden. Die Größe einer Kernsubstanz muß größer sein als diejenige eines emulgierten Tropfens und kann von einigen Mikron bis zu einigen Millimetern, vorzugsweise von iOO bis 1500 Mikron, variieren.

Kapselbildende Mediumflüssigkeit

Erfindungsgemäß kann ein flüssiges Paraffin oder Silikonöl als Träger zur Verfügung stehen. Da diese hinsichtlich Löslichkeit, Reaktiorusfähigkeit oder Toxizität am meisten inert sind,

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sind sie zur Kapselrezeptur von Medikamenten oder anderen reaktionsfähigen Substanzen geeignet. Ein typisches Beispiel eines flüssigen Paraffins ist ein fließfähiges Paraffin. Vor allem, kann das fließfähige Paraffin Nr. 4, welches relativ hohe Viskosität aufweist, vorzugsweise verwendet werden unter den fließfähigen Paraffinen der Nr. 1 bis U gemäß dem Japanese Industrial Standard. Insbesondere das fließfähige Paraffin mit einer Viskosität von 19 c.p.e.(bei 25°C) gemäß Japanese Pharmacopoeia mit geringer Toxizität, ist das geeignetste Medium zur Mikrokapselrezeptur von Medikamenten. Halogenierte Paraffine können erfindungsgemäß ebenfalls verwendet werden. Zu Silikonölen, welche erfindungsgemäß verwendet werden können, zählen Methylsilikonöl, Dimethylsilikonöl, Phenylsilikonö1, Methylphenylsilikonöl und dergleichen. Es ist bevorzugt, zur Kapselrezeptur einen Träger mit einer Viskosität im Bereich von 10 bis 30 c.p.s.Cbei 25°C) zu verwenden.

Lösungsmittel

Ein Lösungsmittel, welches in der Lage ist, ein Polymeres für Wandungsmaterial aufzulösen, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Es sollte eine Dielektrizitätskonstante in der Nähe von 10 bis UO, stärker bevorzugt von 15 bis 35, aufweisen. Das erfindungsgemäß zu verwendende Lösungsmittel sollte mit dem Träger vollkommen unmischbar oder mangelhaft mischbar sein, höchstens bis zu einem Ausmaß von bis zu 15%. Das Lösungsmittel sollte einen Siedepunkt besitzen, welcher niedriger ist als derjenige des Trägers. Selbst ein Lösungsmittel mit einer

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Dielektrizitätskonstanten von niedriger als 10 kann verwendet werden, sofern es als Polymerlösungsmittel vorteilhaft verwendet werden kann, wenn man es mit anderen Lösungsmitteln vermischt. In dem Falle, wo eine Kernsubstanz der Auflösung in einem bestimmten verwendeten Lösungsmittel unterliegt, sollte die Menge eines solchen Lösungsmittels herabgesetzt, oder ein solches Lösungsmittel sollte mit anderen Lösungsmitteln vermischt werden. Unter den Lösungsmitteln sind diejenigen mit einer niedrigeren Siedetemperatur ohne Erhitzen leicht zu verdampfen, so daß sie zur Mikrokapselrezeptur einer Substanz geeignet sind, welche gegen Hitze^unstabil ist. Beispielsweise sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Azeton oder ein Lösungsmittelgemisch aus diesen, besonders bevorzugt.

Polymeres

Erfindungsgemäß kann irgendein Polymeres zur Verfügung stehen, welches in dem oben beschriebenen Lösungsmittel löslich ist, gleichgültig, ob hydrophil oder hydrophob. Geeignete erfindungsgemäß verwendbare Polymere sind beispielsweise Zelluloseacetat, Hydroxypropyl-methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetat-dibutylamino-hydroxypropylather, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinyl-pyrolidon, Methyl-hydroxyäthylzellulose, Hydroxyzellulose, Benzylzellulose, Benzylaminomethylzellulose, Diäthylaminozellulose, Polyvinyl*acetatphthalat, Polyacrylsäureester, Polymethacrylsäureester, Methyl-

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acrylat-Methacrylsäure-Copolymeres, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, 2-Methyl-5-vinylpyridin-methacrylat-Methacrylsäure-Copolymeres, oder Vinyläthylamin-Vinylacetat-Copolymeres. Es ist jedoch erforderlich, ein Polymeres auszuwählen, welches der Verwendung bzw. der Verwendungsart der Mikrokapseln angepaßt ist. Im folgenden sind Beispiele bevorzugter Kombinationen von Polymeren und Lösungsmitteln angegeben:

Polymere

Hydroxyäthylzellulose
Methyl-hydroxyäthylzellulose Hydroxypropylzellulose

Polyvinyl-pyrolidon

2-Methyl-5-vinylpyridin-

methylacrylat-Methacrylsäure-

Copolymeres

Benzyl-aminomethylzellulose

Zelluloseacetat-dibutylaminohydroxypropylather

Vinyldiäthylamin-Vinylacetat-Copolymeres

Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat

Zelluloeeacetatphthalat

Hydroxypropyl-methylzelluloee· phthalat

Zelluloseacetat

Lösungsmittel
Methanol, Äthanol, Azeton Methanol, Äthanol, Aceton Methanol, Äthanol, Aceton, Isopropanol, Methanol-äthylzellulose (6:4)
Äthanol, Isopropanol, Aceton

Methanol, Äthanol, Aceton

Methanol, Aceton
Methanol, Äthanol, Aceton

Aceton

Methanol, Äthanol, Aceton

Aceton, Methanol-Aceton

Aceton, Meth&nol-Aceton, Äthanol-Aceton

Aceton

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- 11 -	Polyacrylsäureester	2237206	Aceton
Polymethacrylsäureester	Aceton _r
Polyvinylacetatphthalat	Aceton
Methylacrylat-Methacrylsäure- Copolymerea	Aceton
Verfahren zur Herstellung	der Mikrokapseln

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst ein Wandmaterialpolymeres in einem Lösungsmittel aufgelöst. Obgleich die Konzentration eines Polymeren je nach der Kombination von Polymerem und Lösungsmittel veränderlich sein kann, kann βie frei gewählt werden, solange die Viskosität der Lösung sich innerhalb eines solchen Bereiches befindet, wo eine Emulsionsdispersion der Lösung in einem Träger ermöglicht wird. Gewöhnlich jedoch beträgt die Konzentration etwa 5 bis 20% (Gewicht/Volumen). Mit dem Ansteigen der Konzentration werden die gebildeten Wandungsfilme dicker und geben harte Mikrokapseln. Im Gegensatz hierzu werden die gebildeten Wandungsfilme mit der Konzentrationsabnähme dünner.

Als nächste Stufe wird die Polymerlösung in einem Träger emulsiv disperglert. Das Mengenverhältnis der Polymerlösung zu einem Träger, welches je nach der Polymerkonzentration veränderlich sein kann, beträgt im allgemeinen 1:3 oder mehr, vorzugsweise 1:3 bis 1:20 (Volumen/Volumen). Wenn die Menge an Lösungsmittel zu groß ist, so wird die Viskosität der emulgierten Tropfen zu niedrig. Dies hat zum Ergebnis, daß beim Zusetzen und Dispergieren einer Kernsubstanz in der Emulsion,

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die emulgierten Tropfen aneinanderhaften anstatt der Kohäsion der emulgierten Tropfen rings um die Kernsubatana zu unterliegen, welch letztere Kohäsion nicht stattfindet, bevor eine bestimmte Lösungsmittelmenge durch Verdampfen mittels Rühren usw. entfernt ist. Wenn andererseits die Lösungsmittelmenge zu klein ist, so werden die angehefteten emulgierten Tropfen verfestigt, bevor sie sich in Schichten rings um die Kernsubstanz ausgebreitet haben, wodurch Mikrokapseln gebildet werden können, welche granulenförmige Polymere auf der Oberfläche der Kernsubstanz angegliedert aufweisen, oder die Polymeren können abseits von der Kernsubstanz ausgefällt werden.

Da die Viskosität der emulgierten Tropfen je nach einer Kombination von Faktoren wie der Art eineβ Polymeren und seines Lösungsmittels und der relativen Mengenverhältnisse unterschiedlich ist, ist es erforderlich, eine Polymerkonzentration gemäß einer solchen Kombination zu wählen, um die gewünschte Kohäsion und Einhüllung der emulgierten Partikel an Polymerlösung rings um die Kernsubstanz zu erzielen. Vor der oben erwähnten emulsiven Dispergierung kann man vorzugsweise oberflächenaktive Mittel zu dem Träger in einer Menge von 0,1 bis 2,0% (Gewicht/Volumen) hinzusetzen, wodurch die Polymerlösung leicht emulgiert werden kann und der Zustand der Dispersion höchst stabil wird, was zu vorzüglichen Ergebnissen führt. Beispielsweise kann man als geeignete oberflächenaktive Mittel Sorbitanalkylester wie Span 85 (Warenzeichen, Produkt der Tokyo Chemical Industry Co.), Polyoxyäthylen-sorbi-

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tan-alkylester wie Tween 81 (Warenzeichen, Produkt der Tokyo Chemical Industry Co.), Lanolinderivate wie Lanex (Warenzeichen, Produkt der Croda Nippon Co.), Polyoxyäthylen-alkylather wie Nonion K-204 (Warenzeichen, Produkt der Nippon Oils & Fats Co. Ltd.) verwenden.

In der so bereiteten Emulsion wird anschließend unter Rühren eine Kernsubstanz dispergiert. Man kann irgendeine Kernsubstanz verwenden, sofern die Größe der Kernsubstanz größer ist als diejenige der emulgierten Tropfen, welche sich in der Nähe von 0,5 bis 50 μ befindet. Gewöhnlich besitzt die verwendete Kernsubstanz eine Größe von einigen Mikron bis zu einigen Millimetern. Wenn jedoch die Partikel einer Kernsubstanz zu klein sind, so sollten sie auf geeignete Größe kleiner kugeliger Körper gebracht werden, bevor man sie in der Emulsion dispergiert. Um die Kernsubstanz in der Emulsion zu dispergieren und Kohäsion und Einhüllung der emulgierten Tropfen, d.h. der Polymerflüssigkeitstropfen rings um diese Kernsubstanz zu bewirken, ist es bevorzugt, daß die Konzentration des Polymeren in diesen emulgierten Tropfen 20 bis 30% (Gewicht/Volumen) beträgt, und daß der Emulsionszustand bei einer niedrigen Temperatur unterhalb 10⁰C homogen und stabil gehalten wird. Durch die Rührwirkung haften die emulgierten Tropfen der Polymerlösung rings um die Kerniubstanz. Die angehefteten Tropfen werden durch Zentrifugalkraft im Zustand von Schichten ausgebreitet, welche die Kernsubstanz

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einhüllen. Dann wird das Lösungsmittel durch den Träger hindurch verdampft, indem man die Kernsubstanzdispereion allmählich erwärmt oder indem man die Suspension unter verminderten Druck bringt, bis das Polymere rings um die Partikel der Kernsubstanz ausgefällt ist. Die Größe der erhaltenen Mikrokapsel ist von der Größe der Kernsubstanz abhängig. Wenn demgemäß die angewandte Kernsubstanz einheitliche Größe besitzt, so kann man Mikrokapseln einheitlicher Größe gewinnen. Ferner kann die Dicke der Wandungsfilme gesteuert werden, indem man die Konzentration Jes im Lösungsmittel aufgelösten Polymeren und die relative Menge an Polymerem zur Kernsubstanz, in geeigneter Weise variiert.

Die Mikrokapseln werden dann durch Abfiltrieren oder Abtrennen mittels Zentrifuge gewonnen und in einem Lösungsmittel gewaschen, welches mit der Mediumflüssigkeit für die Kapselrezeptur gut mischbar ist und welches die Mikrokapseln nicht auflöst bzw. zerstört.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Mikrokapseln sind als konzentrische Kügelchen gestaltet und besitzen ausgezeichnete Umhüllungsqualität infolge des Polymerwandungsfilmes rings um die Kernsubstanz. Die Kernsubstanz, welche in den Mikrokapseln enthalten ist, sickert aus der Kapsel nicht aus, bis die Wandungsfilme der Kapseln unter bestimmten Bedingungen baut werden.

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Die Erfindung sei durch die folgenden AusfUhrungsbeispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind Kernsubstanz, Polymeres, Lösungsmittel, sowie die Mengen dieser Substanzen, Emulgier- oder Dispergierbedxngungen lediglich beispielhaft. Es ist nicht beabsichtigt, mit den Beispielen über den Rahmen der Erfindung etwas auszusagen.

Beispiel 1

Ein im Darm lösliches Polymeres, nämlich Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HPMCP: Produkt der Shinetsu Chemical ' Co.) löst man in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanolaceton (95:5) in einer Konzentration von 10% (Gewicht/Volumen) auf. 20 ecm dieser Lösung emulgiert man in 200 ecm flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopoeia (19 c.p.s. bei 25°C), welches 0,5% (Gewicht/Volumen) Lanex (Produkt der Croda Nippon Co.) enthält, und zwar unter Abkühlen bei 5⁰C, während man mit einer Homogenisiervorrichtung rührt (10 000 U/min). Man ₍ erhält eine Emulsion mit einem Gehalt an emulgierten Tropfen der Größe 0,3 bis 2,0 u. Während des Rührens dieser Emulsion unter Abkühlung, werden 8,0 g Granulen (200 bis 500 u) einer antibiotischen Kernsubstanz, nämlich Kitasamycintartrat (Produkt der Toyö Jozo Co.) zu der Emulsion hinzugesetzt. Man beobachtet, daß die emulgierten Tropfen sich rings um die Granulen der Kernsubstanz agglomerieren und die angehefteten Tropfen kombinieren eich miteinander auf der Oberfläche der Kernsubetanz und bilden beim Fortsetzen des Rührens eine filmähnliche Einhüllung. In diesem Stadium wird das emulgierte trübe Paraffin

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beim Anheften der emulgierten Tropfen rings um die Kernsubstanz durchsichtig. Das Rühren wird weiterhin fortgesetzt und die Temperatur steigert man allmählich bis auf etwa 30⁰C, bis das gemischte Lösungsmittel durch das flüssige Paraffinmedium hindurch aus dem System abgedampft ist. Nach etwa 3 bis 4 Stunden sind feste Wandungsfilme rings um die Kernsubstanz ausgefällt und man erhält Mikrokapseln der Größe von 300 bis 700 u. Die Mikrokapseln werden durch Abdekantieren von dem flüssigen Paraffin abgetrennt, einige Male mit η-Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man darmlösliche ' Mikrokapseln antibiotischen KitasamycintartratB erhält. Der Zerfallstest der Mikrokapseln wird gemäß der Testmethode der Japanese Pharmacopeia, achte Durchsicht,durchgeführt. Danach bereitet man 2,0 g Natriumchlorid und 24,0 ecm verdünnte Salzsäure zu 1000 ecm wäßriger Lösung, um die erste Flüssigkeit (pH-Wert 1,2) zu bereiten. Wenn die Mikrokapseln in dieser Flüssigkeit mit 28 bis 30 Hüben von 50 bis 60 mm Strecke, 120 Minuten bei

einer Flüssigkeitstemperatur von 37°- 2°C geschüttelt werden, beobachtet man keinen Zerfall. Dann bereitet man 35,8 g Natriumhydrogenphosphat und 6,0 ecm verdünnte Salzsäure zu 1000 ecm wäßriger Lösung zur Herstellung der zweiton Flüssigkeit (pH-Wert 7,5), in welcher die Mikrokapseln unter den gleichen, oben erwähnten Bedingungen geschüttelt werden mit dem Ergebnis, daß die Mikrokapseln innerhalb von 30 Minuten vollständig aufgebrochen sind.

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Da die hier verwendete Kernsubstanz, d.h. Kitasamycin, bei niedrigem pH-Wert vergleichsweise unstabil ist, ist der Schutz dieser Substanz vor Magensaft mittels einer darmlöslichen Mxkrokapselrezeptur sehr bedeutsam. Da außerdem die Mikrokapseln eine bei weitem geringere Größe besitzen im Vergleich zu den im allgemeinen enterjsch überzogenen Tabletten, können sie rascher im Darmsaft aufgelöst und vorteilhaft im Darmkanal absorbiert werden. Da Kitasamycin in dem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Aceton löslich ist, wird ein Teil dieser Kernsubstanz in den emulgierten Tropfen etwas aufgelöst, wenn sie sich an die Oberfläche der Kernsubstanz anheften. Demgemäß ist der Innenteil des Wandungsfilmes der Mikrokapsel in einem Zustand gebildet, in welchem Polymeres und Kernsubstanz miteinander vermischt sind.

Beispiel 2

Ein darmlösliches Polymeres, HPMCP, wird in einem Mischlösungsmittel aus Methanol-Aceton (3:1) in einer Konzentration von 5% (Gewicht/Volumen) aufgelöst. 40 ecm dieser Polymerlösung kühlt man auf 2 bis 5°C ab und setzt sie zu HOO ecm flüssigen Paraffins der Japanese Pharmacopoeia, welches 0,25% (Gewicht/Volumen) Lanex enthält, hinzu und man emulgiert unter Rühren mit einem Propeller (300 U/min), wobei sich smulgierte Tropfen der Größe 20 bis 60 u bilden. Nachdem man die Emulsion etwa 30 Minuten unter den gleichen Bedingungen gerührt hat, setzt man IH g KLtasamycingranulen (200 bis 500 u) hinzu. Dann

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bewirkt man die Mikrokapselbildung in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist und man erhält Mikrokapseln der Größe 400 bis 1000 u.

Beispiel 3

Zwei Gramm eines Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeren (Eudragit S: der Rohm & Haas Co. in U.S.A.), löst man in HO ecm Aceton auf. Diese Polymerlösung setzt man zu UOO ecm flüssigen Paraffins der Japanese Pharmacopoeia, welches 0,25% (Gewicht/ Volumen) Lanex enthält, unter Rühren mit einem Propeller hinzu, und man emulgiert zur Bildung emulgierter Tropfen einer Größe von 10 bis 50 u. Das Rühren wird noch etwa 50 Minuten unter den gleichen Bedingungen durchgeführt und dann setzt man 8 g antibiotische Kitasamycingranulen (200 bis 500 u) der Emulsion hinzu, wodurch die emulgierten Tropfen sich rings um die Kernsubstanz unter Bildung von Überzugsfilmen agglomerieren. Das Rühren wird für etwa 5 Stunden weiter fortgesetzt, wührendwelcher Zeit die Flüssigkeitstemperatur allmählich bis auf 30⁰C gesteigert wird, bis die Polymerfilme verfestigt werden und darmlösliche Mikrokapseln ergeben, welche Kitasamycln enthalten. Die Mikrokapseln werden von dem flüssigen Paraffin durch Abdekantieren abgetrennt, 3 bis U mal mit Petroläther gewaschen, und bei niedriger Temperatur getrocknet. Man erhält 300 bis 800 μ-Mikrokapseln.

Beispiel H

Zwei Gramm Polyvinylacetal-diclthyLaminoactitat (AEA:

flor fiankyo Co.), werden in 20 ecm Acuton aufgelöst. Din Lösung

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wird emulsiv dispergiert mittels einer Homogenisiervorrichtung in flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopoeia,, welches 0,5% (Gewicht/Volumen) Lanex enthält (Tropfen von 0,5 bis 1,5 u), Während man die Emulsion auf 5⁰C abkühlt und mit einem Propeller rührt,setzt man 8g Barbitalpulver (300 bis 700 u) hinzu. Während das Rühren fortgesetzt wird, bringt man die Flüssigkeitstemperatur allmählich auf etwa 30⁰C. Innerhalb von 4 Stunden werden feste Polymerwandungsfilme rings um die Kernsubstanz ausgefällt, wobei sich magenlösliche Mikrokapseln ergeben (Größe 500 bis 1000 u).

Die Kernsubstanz, d.h. Barbital, welche hier verwendet wird, besitzt geringe Löslichkeit im Polymerlösungsmittel, dem Aceton, im Vergleich zu dem antibiotisehen Kitasamycin, welches in den obigen Beispielen verwendet wird. Daher ist das Überziehen bei dieser Substanz leichter und die Grenzlinie zwischen Kernsubstanz und Wandungsfilm ist klar. Die obigen Mikrokapseln werden durch bloßes Benetzen mit Wasser nicht aufgebrochen, wenn sie nicht unter saure Bedingungen gebracht werden. In der ersten Flüssigkeit (pH 1,2) gemäß dem Zerfallstest der Japanese Pharmacopoeia, achte Durchsicht, werden die Mikrokapseln bei 37°C geschüttelt mit dem Ergebnis, daß sie innerhalb von 10 Minuten vollständig zerfallen sind.

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Zwei C'-r.iinKi Zelluloseacetat-dibutylamino-hydroxypropyläther (CAMP; Wiiko l'urci Chemical Co.), werden in 20 ecm Methanol auff>e-

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löst. Die Lösung dispergiert man mittels einer Homogenisier» vorrichtung in UOO ecm Silikonöl (KF 96: DimethyIsiloxan, 20 c.p.s., Shinetsu Chemical Co.) unter Bildung von emulgierten Tropfen der Größe 0,3 bis 5,0 u. Dieser Emuslion setzt man 8 g Kernsubstanz hinzu, nämlich Ascorbinsäurepulver (20 bis 50 u). Das Rühren wird bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis magenlösliehe Mikrokapseln der Größe 40 bis 100 u erhalten werden, bei denen Ascorbinsäure mit CABP eingehüllt ist. Diese Mikrokapseln können der Luft ausgesetzt werden, ohne daß sie unter Oxydation der Ascorbinsäure der Kernsubstanz leiden. Diese Mikrokapseln sind in Wasser unlöslich, werden jedoch in Magensaft rasch aufgelöst.

Beispiel 6

Wenn die Partikel einer Kernsubstanz zu klein sind, so können sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überzogen wer den, nachdem man sie auf geeignete Größe kleiner, kugeliger Körper gebracht hat.

16 g Pulver (1 bis 5 u) eines entzündungswidrigen Enzyms, Retikinonase (Toyo Jozo Co.), und 2 g Talkum (1 bit S μ), werden in 40 ecm 5%-iger Acetonlösung eines darmlöslichen Polymeren, HPMCP (der Shinetsu Chemical Co), homogen dispergiert. Diese Dispersion dispergiert man unter Rühren in das flüssige Paraffin der Japanese Pharmacopoeia, welches 0,5t (Gewicht/ Volumen) Lanex enthält, so daß die flüssigen Partikel 400 bis 800 u groß werden können. Das Rühren wird weiter fortgesetzt,

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bis das Aceton verdampft ist und man erhält betonähnliche kugelige Partikel (UOO bis 800 u) mit einem Gehalt an 80% des entzündungswidrigen Enzyms. Diese Partikel verwendet man als Kernsubstanz bei der nachfolgenden Mikrokapselbereitung ohne Waschen, mit an ihnen anhaftendem, flüssigen Paraffin.

Drei Gramm eines darmlöslichen Polymeren, d.h. HPMCP, löst man in 30 ecm Aceton auf. Diese Lösung dispergiert man mittels einer Homogenisiervorrichtung (10 000 U/min) in 600 ecm flüssigem Paraffin der Japanese Pharmacopoeia (19 cps) mit einem Gehalt an O₉5% (Gewicht/Volumen) Lanex, wobei sich 0,5 bis 5,0 ρ Emulsionstropfen bilden. Danach setzt man unter Rühren mit einem Propeller (300 U/min) 20 g der vorher bereiteten Kernpartikel, welche entzündungswidriges Enzym enthalten, zu der Emulsion hinzu. Die Temperatur der Flüssigkeit wird allmählich bis zu 25°C in 3 Stunden \ gesteigert, wodurch Aceton durch das flüssige Paraffin hindurch verdampft wird, bis feste Filme aus HPMCP rings um die Kernsubstanz ausgefällt werden und darmlösliche Mikrokapseln ■ einer Größe von 600 bis 1000 u entstehen. Das flüssige Paraffin, welches den Kapselwandungen anhaftet, wird mit ' Benzol abgewaschen und die Kapseln werden getrocknet, wobei nan 22 g Mikrokapseln erhält.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Polymeres für den KapseIwandungsfilm in einem Lösungsmittel auflöst, welches eine Dielektrizitätskonstante in der Nähe von 10 bis HO besitzt und welches mit dem nachstehenden Träger mangelhaft mischbar ist ι

(b) eine Emulsionsdispersion kleiner ι Partikeln dieser Lösung in einem Träger, d.h. in flüssigem Paraffin oder einem Silikonöl, anschließend bewirkt)

(c) in der so bereiteten Emulsion unter Rühren eine Kernsubstanz dispergiert, welche eine Partikelgröße besitzt, die größer ist als diejenige der Emulsionstropfen, und schließlich

(d) das Lösungsmittel für das Polymere verdampft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ale Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, oder ein Gemisch dieser Substanzen verwendet,

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, daß man als Polymeres Zelluloseacetat, Hydroxypropyl-methylzelluloae, Hydroxypropyl-methylzelluloeephthalat, Zelluloseacetat-dibutylamino-hydroxypropyläther, Zelluloteaoetat-phthalat,

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Hydroxypropylsellulose _s Polyvinylpyrolidon ₉ lose, Methy1-hydroxyäthyIzellulose_s Hydpoxyzellulose₉ Benzyl» Zellulose, Benzylcuninomethyl«zellulose₉ Diäthylaminozelluloses Polyvinylacetatphthalat₉ Polyacrylsäureester,, Polymethac^yl= säureester, Methylacrylax= Mathylacrylsäure-Copolyineres _s Poly» vinylacetal-diäthylarainoacetat ₉ 2~Methyl-5°vinylpyridin=meth-= acrylat-Methacrylsäure-Copolymeres oder» Vlnyläthylamin=Vinyl° acetat-Copolymeres verwendet _o

4 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet <, daß man als Träger flüssiges Paraffin₉ halogeniertes Paraffin, MethyIsilikonöl, Dimethylsilikonöl,, Phenylsilikonöl oder ' Methylphenylsilikonöl einer Viskosität von 10 bis 30 c.p.s. (bei 25⁰C) verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, daß man die Konzentration einer Polymerlösung auf 5 bis 20% (Gewicht/Volumen) einregelt, wobei das Mengenverhältnis der Polymerlösung zu einem Träger 1:3 oder mehr (Volumen/Volumen) beträgt, und die Kernsubstanz eine Partikelgröße von 100 bis 1500 u aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kernsubstanz in einer Emulsion dispergiert,vobei die Polymerkonzentration der Emulsionstropfen 20 bis 30% (Gewicht/Volumen) beträgt.

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7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln nach den vorhergehenden Ansprüchen! dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Polymeres für einen KapseIwandungsfilm

in einem Lösungsmittel auflöst, welches eine Dielektrizitätskonstante in der Nähe von 10 bis UO besitzt und welches mit dem nachstehenden Träger mangelhaft mischbar ist, wobei man eine Konzentration von S bis 20% (Gewicht/Volumen) einhält,

(b) eine Emulsionsdispersion kleiner Tropfen dieser Lösung, in dem Dreifachen oder mehr Menge, eines Trägers, d.h. eines flüssigen Paraffins oder eines Silikonöls bewirkt, wobei der Träger 0,1 bis 2,0% (Gewicht/Volumen) oberflächenaktives Mittel enthält und eine Viskosität von 10 bis 30 c.p.s. (bei 25°) aufweist, anschliessend

(c) in dieser Emulsion eine Kernsubstanz mit einer Partikelgröße dispergiert, welche größer ist als die der •mulgierten Tropfen, und schließlich

(d) das Lösungsmittel abdampft.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, oder ein Gemisch dieser Substanzen verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polymeres Zelluloseacetat, Hydroxypropyl-methyl-

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Zellulose, Hydroxypropyl-methylzellulosephthalat, Zelluloseacetat-dibutylaminohydroxypropyläther, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylpyrolidon, Methylhydroxyäthylzellulose, Hydroxyzellulose,
Benzylzellulose, Benzyl-aminomethyl-zellulose, Diäthylaminozellulose, Polyvinylacetatphthalat, Polyacrylsäureester,
Polymethacrylsäureester, Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeres, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, 2-Methyl-5-vinylpyridin-methacrylat-Methacrylsäure-Copolymeres, oder Vinyläthylamin-Vinylacetat-Copolymeres verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Träger ein flüssiges Paraffin, ein halogeniertes Paraffin, Methylsilikonöl, Dimethylsilikonöl, Phenylsilikonöl, oder MethylphenyIsilikonöl verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kernsubstanz in einer Emulsion dispergiert,
viobei die Polymerkonzentration der Emulsionstropfen 20 bis 30% (Gewicht/Volumen) beträgt.

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