DE2218787A1 - Substituierte Benzolsulfonamide - Google Patents

Description

Dr. ü\ ^-'::-ϊΥ F. Mo rf . ιδ.: α_ρπι 1972

Dr. ί-i-äJiü-A, Brauns

MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, V,St.A.

Substituierte Benzolsulfonamide

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zum Behandeln von parasitären Erkrankungen sowie die bei dieser. Behandlung verwendeten Mittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Benzolsulfonamide, .die in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolrings substituiert sind, und die Verwendung solcher Verbindungen für die Behandlung von durch entwickelte und unentwickelte Leberegel verursacht en Infektionen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zum Behandeln von Leberegelinfektionen, die entweder auf entwickelte oder unentwiekelte Egel zurückzuführen sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Benzolsulfonamid-Verbindungen, die in der 3-? ^z(~ und 5-Stellung in verschiedener V/eise substituiert sind, zur Durchführung dieser Behandlung. 3Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Mittel, welche

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die genannten Benzolsulfonamide enthalten und zur Verabreichung an Tiere, welche mit entwickelten oder unentwickelten Leberegeln infiziert sind, bestimmt sind. Die genannten Mittel können auch andere aktive Bestandteile, wie bekannte Wurmmittel oder Fasciolicide, enthalten. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung gehen aus der Lektüre der nachfolgeden Beschreibung hervor.

Sulfonamide allgemein wie auch'Benzolsulfonamid-Verbindungen gehören seit vielen Jahren zum bekannten Stand der !Technik und werden seit vielen Jahren synthetisiert. Sie wurden allgemein hergestellt und auf ihre Wirksamkeit als antibakterielle Mittel und diuretische Mittel untersucht, und es wurden viele Untersuchungsergebnisse, welche die bakteriostatische und diuretische Wirksamkeit von Sulfonamid-Verbindungen betreffen, veröffentlicht. Dass Sulfonamide gegen entwickelte und unentwickelte Leberegel wirksam sind, war jedoch bislang nicht bekannt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche für die Behandlung von durch entwickelte und unentwickelte Lieberegel verursachten infektionen nützlich sind, werden durch die folgende Strukturformel dargestellt:

Hierin bedeuten R Wasserstoff oder Amino, X_x, und X₂ Jeweils Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R^ und R^, jeweils

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Wasserstoff oder Medrigalkyl.

Der Ausdruck "Medrigalkyl" bedeutet in der vorliegenden Beschreibung' Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und entweder gerader oder verzweigter Kette. Beispielhaft sind die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Isoamyl, Isopropyl, tert.-Butyl und dgl.

Wenn von "Halogen" ("halo" oder "halogen") die Eede ist, so umfasst dieser Ausdruck Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden dann durch die Formel I dargestellt, wenn Χ. und Xp Halogen bedeuten und insbesondere wenn X^ und Xp Brom bedeuten. Beispielhafte Verbindungen für die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind:

4-Amino-3>5-dibrombenzolsulfonamid, 4-Amino-3,5-dibrom-N-methylbenzolsulfonamid, 4-Amino-3)5-dichlor-li-äthylbenzolsulfoiiamid, 3,5-Dibrombenzolsulfonaniid,

3,5-Dibrom-N-methylbenzolsulfonamid, 3₅ 5--Dibrom-N-äthylbenzolsulfonamid und 3,^-Dichlor-M^N-dimethylbenzolsulfonamid.

Obwohl viele der durch die Formel I beschriebenen Verbindungen zum bekannten Stand der Technik gehören, sind einige von ihnen einzig in ihrer Art und wurden bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Verbinduncen, die unter die Definition der Formel I fallen und als Wurmmittel und insbesondere als Fasciolicide wirksam sind. Derartige neuartige Verbindungen werden bereitgestellt, wenn einer der Beste X^ und Xp oder beide Trifluormethyl bedeuten .und wenn X. eine Halogengruppe und Xp eine Eitrogruppe ist. R, E^. Lind R^ haben die oben ange-

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gebenen Bedeutungen. Diese neuartigen Verbindungen werden
durch die nachstehende Aufzählung repräsentiert:

3,5-Bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid,

4-Amino-3>5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid,

J-Brom-^-trifluormethylbenzolsulfonamid,

4-Amino-$-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid,

3,^-bis-Trifluormethyl-N-methylbenzolsulfonamid,

4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-N-isopropylbenzolsulf onamid, 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy!benzolsulfonamid,

4~Amino-3-brom-5-nitrobenzolsulfonamid,

3-Brom-5-nitrobenzolsulfonamid und

4-Amino-3-chlor-5-nitro-N-methylbenzolsulfonamid.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auf dem Gebiet
der Tiertherapie nützlich. Sie sind wirksame Wurmmittel
und insbesondere wirksam gegen sowohl entwickelte als auch unentwickelte Leberegel der Arten Fasciola gigantica und
Fasciola hepatica, der gewöhnlichen, bei Schafen und Rindvieh auftretenden Leberegel. Die bevorzugten Dosierungsniveaus hängen von der Art der zu verwendenden Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres, den speziell zu bekämpfenden Eingeweidewurm sowie der Heftigkeit des enthelminthischen Befalls ab. Im allgemeinen erreicht man eine
wirksame EgelVernichtung, wenn die Verbindungen oral in
Dosierungsniveaus von etwa 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht
des Tieres und vorzugsweise von etwa 10 bis 100 mg/kg
Körpergewicht des Tieres verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können je nach dem. speziell zu be- .
handelnden Tier, der Art der anthelmintisehen Behandlung , die man normalerweise einem solchen Tier angedeihen lässt, den verwendeten Stoffen und den speziell zu bekämpfenden
Eingeweidewürmern auf einer Vielfalt von Wegen verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie in anthelmintisch . wirksamen Mengen in einer oralen oder parenteralen, am meisten bevorzugt in einer oralen Einzeldosis zu einer Zeit verab-

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reicht, wenn eine Egelinfektion in dem Tier erkennbar ist oder vermutet wird.

Zusätzlich zu den inaktiven Bestandteilen, die in dem Mittel vorliegen, kann das genannte Mittel einen oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten, die unter den Verbindungen, welche durch die Formel I beschrieben werden, oder unter anderen bekannten Wurmmitteln ausgewählt sein können. Günstige Ergebnisse erhält man, wenn die Verbindungen der Formel I mit einem Wurmmittel, wie Thiabendazol (2-(4-ThiazolylJ-benzimidazol), Tetramisol (dl-2,3 > 5 ₅ 6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b7thiazol), Eafoxanid (3,5-Diood-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid), Parbendazol (5-n-Butylbenzimidazo-2-methylcarbamat) und Phenothiazin, bekannten Wurmmitteln, kombiniert werden.

Im allgemeinen werden Mittel verwendet, welche die aktive anthelmintische Verbindung enthalten. Die Mengen des anthelmintisehen Bestandteils in dem Mittel wie auch die der übrigen Bestandteile variieren gemäss der Art der anzuwendenden Behandlung, dem Wirttier und dem speziell behandelten enthelmintisehen Befall. Im allgemeinen jedoch eignen sich für die orale Verabreichung brauchbare Mittel, welche die aktive Verbindung oder Verbindungen in einer Gesamtgewichts-Prozentmenge enthalten, die von 0,01 bis 95 % reicht, wobei der Rest der Zusammensetzungen irgendein geeigneter Träger oder Vehikel ist. Es können eine Anzahl von Behandlungsweisen angewandt werden, von denen, jede in gewissem Ausmass die allgemeine Natur des Mittels bestimmt. Beispielsweise können die anthelmintisehen Verbindungen Haustieren in einer oralen Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, einem Bolus, einer Kapsel oder einem.Einguss, oder in flüssiger Form auf Ölgrundlage, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, gegeben werden, oder sie können als Futtervormischung kompoundiert

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werden, die später mit dem Tierfutter vermischt werden soll. Wenn die Mittel in festen Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Bolussen, vorliegen sollen, können die anderen Bestandteile, die keine aktiven Verbindungen darstellen, irgendein anderes nicht-toxisches Vehikel sein, das bei der Herstellung von solchen Formen zweckmässig ist, vorzugsweise für die Ernährung geeignete Stoffe, z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, pflanzliche Gummi und dgl. Bei Verwendung von ,Kapseln kann überdies die aktive Verbindung in einer im wesentlichen unverdünnten Form Verwendung finden, wobei das einzige Fremdmaterial dasjenige der Kapselhülle selbst ist, die aus harter oder weicher Gelatine oder irgendeinem anderen oral verträglichen ELnkapselungsmaterial bestehen kann. Wenn die Dosierungsform für die parenterale Verabreichung \erwendet v/erden soll, wird das aktive Material zweckmässigerweise mit einem annehmbaren Vehikel auf Ölgrundlage, vorzugsweise einer Stoffart, die zu den pflanzlichen Ölen gehört, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl und dgl., vermischt. In sämtlichen derartigen Formen, d. h. in Tabletten, Bolussen, Kapseln und Ansätzen auf Ölgrundlage, reicht die aktive Verbindung zweckmässigerweise in ihrer Menge von etwa 5 bis 80 Gew.%, bezogen auf das gesamte Mittel. Wenn die Verbindungen in Form eines Eingusses verwendet werden, können die Wurmmittel mit solchen Mitteln, welche die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindungen in Wasser unterstützen, wie Bentonit, Tonen, Kieselsäure, wasserlöslichen Stärken, Cellulosederivaten, Gummis, oberflächenaktive Mitteln und dgl., vermischt oder an ihnen adsorbiert werden, und es wird eine trockene, noch nicht den Einguss selbst, sondern ein Vorprodukt darstellende Masse hergestellt, welche unmittelbar vor dem Gebrauch Wasser zugesetzt wird. In dem vor dem eigentlichen Einguss hergestellten Ansatz können zusätzlich zu dem Suspendierungsmittel Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Antischäum-Verbindungen oder·andere geeignete Verdünnungsmit-

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tel oder Lösungsmittel, Verwendung finden. Ein solches trockenes Produkt kann die aktive Verbindung in einer Menge von 95 Gew.% enthalten; der Rest ist Trägerstoff. Vorzugsweise enthält das feste Mittel 30 "bis 95 Gew.% an der aktiven Verbindung. Dem festen Produkte sollte genügend viel Wasser zugesetzt werden, damit sich das richtige Dosierungsniveau mit einer zweckmässigen Menge Flüssigkeit für eine orale Einzeldosis ergibt. Das gewöhnlich angewandte Mass auf diesem Gebiet ist 1. Flüssigkeitsunze = 28,35 cm (1 fluid ounce) Material, und somit sollten' 28,35cm* ^_a_ · terial genügend viel anthelmintische Verbindung enthalten, damit sich ein wirksames Dosierungsmittel ergibt. Flüssige Eingussansätze, die 10 bis 50 Gew.% trockene Bestandteile enthalten, sind im allgemeinen zweckmässig, wobei ein bevorzugter Bereich von 15 bis 25 Gew.% reicht.

Wenn die I¹Uttel für die Verwendung in Futtermitteln, Futtermittel-ausätz en oder Futtervormischungen bestimmt sind, werden sie mit geeigneten Bestandteilen der Nähstoffverpflegung der Tiere vermischt. Feste, oral einnehmbare Träger, die normalerweise für solche Zwecke verwendet vrerden, wie getrockneter Treber, Maismehl, Citrusmehl₉ Gärungsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulguston, beim Mahlen von Weizen anfallende Nebenprodukte (wheat shorts), lösliche Melasseanteile, Maiskolbenmehl, pflanzliche Stoffe, geröstetes Mehl von enthülster SoJa, So j flbohnenmehlfutter, Antibiotikamycele, Sojagries, zerstossener Kalkstein und dgl., sind sämtlich geeignet. Die aktiven Verbindungen werden in dem aktiven, festen Träger nach Methoden, wie Mahlen, Schmelzen oder Trommeln, innig dispergiert oder damit gründlich vermischt. Durch Auswahl des passenden Verdünnungsmittels und durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil können Mittel mit beliebiger gewünschter Konzentration hergestellt werden. Futtermittel-Ergänzungsansätze, die etwa 10 bis

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30 % an aktivem Bestandteil enthalten, sind für den Zusatz zum Futter besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder einheitlich damit vermischt, kann aber in manchen Fällen an dem Träger adsorbiert werden.

Diese Zusätze werden dem fertiggestellten Tierfutter in einer Menge zugefügt, die ausreicht, damit sich die für die Kontrolle oder Behandlung der Eingeweidewurminfektion auf dem Wege über die Verpflegung des Tieres gewünschte Endkonzentration ergibt. Obgleich das bevorzugte Niveau in Futterstoffen von den speziell verwendeten Verbindungen abhängt, werden die erfindungsgemässen, aktiven Verbindungen normalerweise bei Niveaus von 0,01 bis 3 Gew.% verfüttert. Wie oben angegeben, werden Tiere, vorzugsweise zu einer Zeit behandelt, wenn der Befall offensichtlich ist oder vermutet wird, und die am meisten bevorzugte. Methode für eine solche Behandlung besteht in der Verabreichung von einzelnen oralen Dosen. So wird die Verabreichung von medizinischem Futter nicht bevorzugt, kann aber angewandt werden. In ähnlicher Weise können die in dem Futter vorhandenen Heilmittelmengen auf Niveaus in der Grössenordnung von 0,01 Gew.% bis 0,5 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Futters, vermindert werden, und das medizinische Futter kann über längere Zeiträume hin verabreicht werden. Dies kann nach Art einer vorbeugenden oder prophylaktischen Massnahme erfolgen. Eine andere Methode zur Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckmässigerweise pelletisiert wird, wie es bei Schafen der Fall ist, besteht darin, dass die Verbindungen den Pellets direkt einverleibt werden. Beispielsweise lassen sich die anthelmintisehen Verbindungen den für die Ernährung hinreichenden Alfalfa-Pellets in Niveaus von 2 bis 10 g je 0,454 kg (per pound) für die therapeutische Verwendung und in niedrigeren Niveaus für die prophylaktische Verwendung leicht einver-

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leiben, und derartige Pellets können an die Tiere verfüt-. tert werden.

Beispiele für Mittel, die zur Verabreichung an Tiere geeignet sind, sind die folgenden:

Nachfolgend wird eine typische Bolus-Zusammensetzung gebracht :

4~Amino-3i5-^brombenzolsulfonamid - 6,0 g

Dicalciumphosphat 1,0 g

Stärke 0,7 g

Guargummi . 0,16 .g

Talk . 0,11 g

Magnesiumstearat 0,028 g

Nachfolgend wird eine typische Einguss-Zusammensetzung gebracht :

3,5-Dibrombenzolsulfonamid 4,5 g

Benzalkoniumchlorid 0,6 ml

Antischäumemulsion 0,06 g

Hydroxyäthyl-Cellulose 0,3 g

Einbasisches Natriumphosphat 0,3 ml

Wasser , q.s. auf 30 ml

Beispiele für typische Futtervormischungszusätze sind die nachstehenden:

A) 4~Amino-3,5-ditrifluormethylbenzol- 4,54- kg (10 lbs.) sulfonamid

Maismehl 40,8 kg

B) 4-Amino-3-brom-5-nirobenzol- ■"' 9jO7 kg sulfonamid

Sojabohnen-Mahlfutter 36,3 kg

Die oben genannten Futtervormischungszusätze werden mit dem regelmässigen Tierfutter vereinigt, indem sie innig damit

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derart vermischt werden, dass die Endkonzentration des aktiven Bestandteils 0,01 bis 3 Gew.% beträgt.

Die fasciolicide Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die nachfolgenden biologischen Werte veranschaulicht, die bei Versuchen erhalten wurden, gemäss denen ein Befall von Schafen mit unentwickelten Leberegeln mit den repräsentativen, aktiven Verbindungen behandelt wurde. Die Werte wurden durch Autopsie nach der Behandlung von infizierten Schafen erhalten.

Dosierung (mg/kg)

100 100 100

2. 3i5-JDibrombenzolsulfonamid 100 100 100

50 50 50

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen einige zum bekannten Stand der Technik gehören und die im allgemeinen ihren Höhepunkt mit der folgenden Reaktion erreichen:

Lebende	Tote Egel
Egel
nzolsulfonamid 0	26
0	36
0 ι · 1	34
onamid 0	15
0	5
0	40
0	35
0	29
0	38

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13314:

SO₂Cl

H-KE

II

Hierin haben die Symbole R, R^, Rp, X^ und 2L· die früher angegebenen Bedeutungen. Das Benzolsulfonylchlorid (II) wird durch Behandeln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in das Benzolsulfonamid (I) umgewandelt, undes ergibt sich das unsubstituierte, mono substituierte bzw. das disubstituierte Benzolsulfonainid.

Die Umsetzung des Benzolsulfonylclilorids mit Ammoniak wird gewöhnlich mittels flüssigen Ammomafe'bewerkstelligt, obgleich wässrige Ammoniak-Lösungen sich als erfolgreich erwiesen haben. Ein grosser molai'er Ammoniaküberschuss, der das 5- bis 5Ofache beträgt, wird bei Temperaturen unterhalb der Rückflusstemperatur von flüssigem Ammoniak angewandt. Die Trockeneis-Temperatur wird bevorzugt. Wenn wässriges Ammoniak verwendet wird, bevorzugt man konzentrierte, 20 bis 40gew.%ige Lösungen bei einer Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur. Das Benzölsulfonamid wird nach Methoden und Ai'beitsweisen, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert.

Wenn das Benzolsulfonylchlorid mit einem primären oder sekundärem Amin behandelt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Es können inerte Lösungsmittel verwendet werden, welche sowohl das Amin als auch das Benzolsulfonylchlorid lösen. Es müssen jedoch

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Lösungsmittel gewählt werden, die nicht mit dem SuIfonylchlorid reagieren. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und Aceton sind Beispiele für zufriedenstellende Lösungsmittel. Während der Umsetzung wird 1 Mol Chlorwasserstoff freigesetzt. Vorzugsweise wird dem Reaktionsmedium mindestens 1 Mol einer Base zugesetzt, welche den freigesetzten HCl neutralisiert, aber nicht mit dem Benzolsulf onylchlorid reagiert. Tertiäre Amine, wie Diäthylamin und Pyridin, sind zufriedenstellend. Of t kann .das tertiäre Amin in gross em Überschuss als Lösungsmittel verwendet werden. Ein anderes Verfahren, um das selbe Ergebnis zu erreichen, besteht darin, dass man einen grossen Überschuss des primären oder sekundären Amins als Lösungsmittel verwendet. Ein alternatives Verfahren, das angewandt werden kann, umfasst die Verwendung einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonate oder -bicarbonate, in Kombination mit einem der oben aufgeführten, inerten Lösungsmittel.

Bei den oben beschriebenen Reaktionen, bei denen nicht von flüssigem Ammoniak Gebrauch gemacht wird, wird die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur-Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Wenn flüssiges Ammoniak der Reaktant ist, ist die Temperatur die Rückflusstemperatur des flüssigen Ammoniaks.

Die Umsetzung wird im allgemeinen je nach der angewandten Temperatur während einer Zeitdauer von 1 bis 36 Stunden durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer der Temperatur umgekehrt proportional ist. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa lOstündigem Rühren bei Raumtemperatur beendet.

Die als Zwischenprodukte auftretenden Benzolsulfonylchlorid-Verbindungen können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Eine Benzolverbindung, die an der Stelle,

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wo die Sulfonamidgruppe erwünscht ist, unsubstituiert ist, kann unter Verwendung von beispielsweise rauchender Schwefelsäure zu der Benzolsulfonsäure sulfoniert werden, die mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, in das Benzalsulfonylchlorid übergeführt werden kann. Dies kann auch in einem einzigen Schritt geschehen, indem das oben genannten Benz öl-Derivat mit Chlorsulfonsäure behandelt wird.

Anilin-Derivate können .zur Herstellung der gewünschten Benzolsulfonylchlorid-Verbindung verwendet werden, indem die Aminogruppe diazotiert und das Diazoniumsalz mit Kupfer(Il)-chlorid und Schwefeldioxid behandelt wird. Falls der Chlorbenzol** Vorlauf er verfügbar ist, in welchen' der Chlorsubstituent durch eine stark Elektronen abziehende Gruppe.; wie Nitro in der o- oder p-Stellung zum Chlorsubstituenten. aktiviert ist, kann das Thiophenolüerivat daraus hergestellt und in das Sulfonylchlorid-Derivat übergeführt werden. Das Thiophenol-Derivat wird somit durch Behandeln des Chlorbenzol-Derivats mit Natriumsulfid und Behandeln des sich ergebenden Produktes mit Chlorgas in wässriger Essigsäurelösung hergestellt.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel I ist es oft notwendig, bestimmte Gruppen, die gegenüber einem Angriff durch die angewandten Reaktanten empfindlich sind, während bestimmter Stufen der oben beschriebenen Synthese zu schützen. Die Aminogruppe ist gegenüber vielen Reaktanten empfindlich und kann leicht durch Herstellen des Acetamido-Derivats oder durch Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen eine Nitrogruppe zugegen ist, und nachfolgende Reduktion der Nitrοverbindung zu dem Amin geschützt werden. Das Acetamido-Derivat lässt sich leicht aus dem Amin und einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid herstellen. Das Amin kann durch öäure- oder basekatalysierte Hydrolyse

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freigesetzt werden. Aus der Nitrogruppe kann das Amin durch katalytische oder chemische Reduktion hergestellt werden.

Die nachstehenden Beispiele sind typisch für die Arbeitsweise, die für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen angewandt wird. Die Beispiele werden zum vollständigeren Verständnis der Erfindung gebracht und sollten nicht als die Erfindung begrenzend ausgelegt werden.

Beispiel 1 4-Amino-3-brom-5-trifluormethylbenzolsulfonamid

A. 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolthiol

Eine gerührte Lösung von 65,4 g (0,276 Mol). Natriumsulfidmonohydrat in 1 1 Wasser wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden mit 50 g (0,222 Mol) 4-Chlor-2-trifluormethylnitrobenzol in 500 ml Aceton behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 14 1/2 Stunden lang gerührt und die sich ergebende Lösung mit 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich ein Öl ab, das in 200 ml Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 2,5 n-Natriumhydroxid-Lösung extrahiert wird. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 25 ml Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das sich ergebende Öl wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen. Man erhält 47 g ^Nitro^-trifluormethylbenzolthiol, das für die nächste Stufe verwendet wird.

B. 4-Mtro-3-trifluormethylbenzol sulfonyl chlorid

Eine Lösung von 47 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolthiol in 100 ml Eisessig wird tropfenweise unter beständigem Rühren bei 0 bis 10° C zu 1 1 gesättigtem Chlorwasser gegeben.

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Während der Zugabe wird die Chlorkonzentration durch. Einperlen von weiterem Chlorgas in die Lösung aufrechterhalten. Es wird 1 1/2 Stunden weiter gerührt, und der gummi artige, feste Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 22,3 g eines gummiartigen Peststoffes. Das feste Material wird in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält ein öl, das ohne Reinigung für die nachfolgenden Stufen verwendet wird.

C. 4-Amino-3-trifluormethylbenzolsulfoDamid

22,3 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden tropfenweise unter Rühren zu 125 ml flüssigem Ammoniak in einem Trockeneisbad gegeben. Das.Trockeneisbad wird entfernt und die sich ergebende, dunkle Lösung gerührt, wobei man überschüssiges Ammoniak spontan verdampfen lässt. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigsäure behandelt, um das restliche Ammoniak zu neutralisieren. Das so erhaltene, feste Material wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17»8 g des rohen Produktes· Dieses wird unter Verwendung von Holzkohle aus Toluol ümkristallisiert·. Man erhält 10 g ^-Mtro-J-trifluormethylbenzolsulfonamid (Pp 187 bis 190° C).

1,0 g 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid wird über Ruthenium (5 %)-auf-Holzkohle in 20 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur unter 18,1 kg (40 lbs.) Wasserstoff 5 Stunden lang hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme beträgt 100 % der Theorie. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und getrocknet. Man erhält 0,87 g rohen Peststoff. Dieses Material wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält

0,75 g 4-Amino-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (Fp 150 bis 151° C).

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D. 4—Amino - 5-br om- 3- tri f 1 uo rm ethy Ib enz ο 1 s ul fonami d

Eine Suspension von 0,69 g (0,029 MoI) 3-Trifluormethyl-4-aminobenzolsulfonamid in 7 ml Wasser und 7 ml 48%iger Bromwasserstoff säure wird tropfenweise mit 0,16 ml flüssigem Brom behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wir filtriert und das feste Material mit 10%igem, wässrigem Natriumbicarb-onat und Wasser gewaschen und getrocknet. Der trockene Feststoff wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 0,76 g ^Amino^-brom^-trifluormethylbenzolsulfonamid (Ip 248 bis 252° C).

Beispiel 2

3^3~Bis-!rrifluormethylbenzolsulfonylchlorid

Eine Lösung von 11,4 g (0,05 Mol) 3,5-bis-Trifluormethylanilin in 40 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 8,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird auf -5 bis 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,50 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 7,0 ml Wasser im Verlauf von 10 Minuten behandelt. Die sich ergebende Suspension wird 1 Stunde lang bei 0° C gerührt. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 50 ml Eisessig und 1,0 g Eupfer(II)-chlorid, die mit Schwefeldioxid bei 0° C gesättigt ist, gegeben. Während der Zugabe entwickelt sich aus dem Reaktionsgemisch Gas, und, nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit Schwefeldioxid weiter gesättigt, indem das Schwefeldioxid etwa 20 Minuten lang in das Reaktionsgemisch eingeperlt wird. Das Einperlen von Schwefeldioxid wird abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und filtriert und der Feststoff getrocknet. Man erhält 12,45 g 3,5-bis-Trifluormethylbenzol-

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ORIGINAL INSPECTED

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sulfonyl chlorid, das von genügender Reinheit ist, um für den nächsten Schritt verwendet werden zu können.

Beispiel 3

3,5-Bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid

Etwa 60 bis 70 ml flüssigen Ammoniaks werden in einem Trockeneisbad anteilweise unter Rühren mit 12,4 g 3>5-bis-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid behandelt. Die sich ergebende, dunkle Lösung lässt man unter Rühren spontan verdampfen. Der Rückstand wird an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossen, um jeglichen Ammoniaküberschuss zu entfernen, und das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung aus Wasser und einer kleinen Menge Eisessig behandelt. Die Suspension wird filtriert und das feste Material getrocknet. Man erhält 10,09 g rohes Produkt, das aus Toluol unter Verwendung von Holzkohle umkristallisiert wird. Man erhält 8,73 g 3,5-bis-Trifluormethylbenzolsulfonamid (Pp 183 bis 185° C).

Beispiel 4

4-Acetylamino-3₁5-bis-trifluormethylanilin

A. 4-Aeetylamino-3,^-bis-trifluometh:7lnitrobenzol

Eine Mischung aus 8,2 g 4-Mtro-2,6-bis-trifluormethylanilin, 3,6 g Essigsäureanhydrid und20 ml Pyridin wird 48 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und das feste Material filtriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4-Acetylamino-3j5-"bis-trifluormethylnitrobenzol.

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OfilölNAU INSPECTED 209845/1228

B. 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylam.lin

Eine Lösung von 7»9 6 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylanitrobenzol in 200 ml Äthanol wird unter 18,1 kg Wasserstoffdruck mit 1 g Palladium (5 %)-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht worden ist, wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt.Man erhält 4-Aeetylamino-3i5-bistrifluormethylanilin.

Beispiel 5

4-Amino-3,^-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid

*?tl Z 4-Acetylairn no-3,5-bis-trifluormethylanilin werden in 16 ml Essigsäure gelöst und auf 10° C abgekühlt, 3j2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf 0 bis 5° C abgekühlt. Eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser wird tropfenweise unter heftigem Rühren hinzugegeben, und das sich ergebende Gemisch wird 1/2 Stunde lang gerührt. Dann wird die wässrige Diazoniumsalzlösung zu einer Lösung von 0,4 g Kupfer(II)-chlorid in 50 ml Essigsäure gegeben, die zuvor bei 20° C mit Schwefeldioxid gesättigt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt, während Schwefeldioxid hindurchgeperlt wird, und das Rühren wird 20 Minuten lang danach fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 4-Acetylamino-3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid wird wiederum in Methylenchlorid gelöst und zu einem Überschuss von flüssigem Ammoniak gegeben. Den Kolbeninhalt lässt man bei Raumtemperatur Übernacht verdampfen und erhält 4-Acetylamino-Jj^-tis-trifluormethylbenzolsulfonamid. Dieses Produkt wird mit 25 ml.6n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen

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und auf einem Wasserdampf bad 3 Stunden lang behandelt. Es wird in Eis abgekühlt und zum Kristallisieren stehengelassen. Der Rückstand wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol auskristallisiert. Man erhält reines ^-Amino-Jj^-trifluormethylbenzolsulfonamid.

Beispiel 6

.j
4-Amino-5-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid

A. ^-Acetylamino^-trifluomethylbenzolsulfonylcMorid

2,0 g «,«,a-Trifluor-o-acetotoluidid und 5»0 ml Chlorsulfonsäure werden auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten lang erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wird langsam in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Dann wird die wässrige Suspension mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,0 g ^Acetylamino-J-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, das für die nächste Stufe verwendet wird.

B. A-Acetylamino-J-nitro-^-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid

3,0 g 4-Acetylamino-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. 0,9 Mol Salpetersäure werden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten, während die Temperatur unterhalb 35° C gehalten wird, zugegeben. Wenn die Zugabe "beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ■ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf150 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4—Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, das direkt für die nächste Stufe verwendet wird.

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C· 4-Amino-3~nitro-5-trifluormethy!benzolsulfonamid

1,3 g 4-Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid werden mit 13 ml konzentrierten, wässrigen Ammoniaks vereinigt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende Losung wird auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, und den Niederschlag lässt man 1 Stunde lang altern. Die Suspension wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Mischung aus 4~Acetylamino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid und 4-Amino-3-nitro-5~trifluormethylbenzol~ sulfonamid. Die rohe Mischung (750 mg) wird mit 7,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt und der sich ergebende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält reines 4-Amino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid.

Beispiel 7 4-Amino-3~brom-5-nitrobenzolsulfonamid

A. 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonylchlorid

116,8 g (0,50 Mol) Acetylaminobenzolsulfonylchlorid werden in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und auf 5° C abgekühlt. Eine zuvor hergestellte Mischung aus 45 ml konzentrierter Salpetersäure und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise mit. solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur bei 3 bis 6° G gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird ^^> Minuten lang bei 5° G xveiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf 2,5 1 Eis gegossen. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird dekantiert und das restliche Material in heissem Benzol gelöst, von etwas V/asser abgetrennt, ge-

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kühlt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird filtriert und das illtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und das feste Material filtriert und als solches für die nächste Stufe verwendet. . .

B. 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonamid

1 S 4-Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonylchlorid werden in 130 ^ml konzentrierten Ammoniumhydroxids suspendiert und bei !Raumtemperatur 1 1/2 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Kochen auf I/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und filtriert. Das feste Material wird aus 70 % Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 7>5 g 4~Acetylamino-3-nitrobenzolsulfonamid (Ip 182 bis I83⁰ C).

C. 4-Amino-3-nitrobenzolsulfonamid

7,5 g 4-Acetylamino-3-nitroben2Dlsulfonamid werden in 60 ml 6n Chlorwasserstoffsäure gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das feste Material mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete ^-Aniino^-nitrobenzolsulfonamid hat einen Schmelzpunkt von 208 bis 210° C und ist genügend rein, um für die nächste Stufe verwendet werden zu können.

D. 4-Amino-3-brom-^-nitrobenzolsulfonamid

7,0 g 4-Amino-3~nitrobenzolsulfonamid werden in 15Ο ml Methanol bei Raumtemperatur suspendiert und mit. 5,2 g flüssigem Brom, das im Verlauf von 15 Minuten zugetropft· wird, bromiert. Das Reaktionsgemisch"wird filtriert und das feste Material aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ^Amino^-brom-^-nitrobenzolsulfonamid (Ep 216 bis 218° C).

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Beispiel 8

3,5-Pibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid

3»0 S 3,5-Dibrombenzolsulfonylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 17 >7 g Isopropylamin in 25 ml Wasser gegeben. Das Material löst sich vollständig auf, und die gebildete Lösung wird 2 Stunden lang gerührt und auf 250 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,5-Dibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid (Pp 105 bis 107° C).

Beispiel 9

4-Amino-3 ·, 5-dibrom-N-isopropylbenzolsulf onamid

4,0 g 4-Amino-3,5-dibrombenzolsulfonylchlorid werden zu einer Lösung von 34- ml Isopropylamin in 30 ml Wasser gegeben. Die sich ergebende Lösung wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt und auf 250 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Filtrat wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält reines 4-Amino-3,5-dibrom-N-isopropylbenzolsulfonamid (Fp 181 bis 183° C).

Beispiel 10

4—Amino-3 ■> 5-dibrombenzolsulf onylchlorid

Eine Lösung von 15 g 4-Amino-3,5-dibroiabenzolsulf onamid in 45 ml Chlorsulfonsäure wird auf einem Wasserdampfbad 2 Stunden lang auf 95° C erhitzt. Das' Re akti ons gemisch wird abgekühlt und auf 400 ml eines Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird filtriert und in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchlorid-Lösung getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Amino-3,5-dibrombenzolsulfonylchlorid (Pp 153 bis 155° C).

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Claims (1)

18. hftLL. JfIZ.

U ^ί

Pat entansprüche

1. Zur Behandlung von entwickelten oder unentwickelten Leberegeln nützliches Mittel, enthaltend einen nichttoxischen Träger, in welchem eine Verbindung der Formel:

dispergiert ist, in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, X^, und Xa--jeweils Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R. und R₂ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X. und X₂ beide Brom bedeuten.

3· Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verabreichte Verbindung 3>5-ßibrombenzolsulfonamid ist.

4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

die verabreichte Verbindung 4-AmInO-^, 5-d.ibrombenzölsulfönamid ist.

5. Mittel nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass X. und X₂ beide Trifluormethyl bedeuten.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in einer Menge von 0,01 bis 95 Gew.%, bezogen auf das Mittel, vorliegt.

- 23 - .

ÖffiGJNAL INSPECTED 209 84 5/1228

14514

7· Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbares, festes Mittel ist, das 50 bis 95 Gew.% an den aktiven Bestandteilen enthält.

8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbares, flüssiges Mittel ist, das 10 bis 30 Gew.% an den aktiven, trockenen Bestandteilen enthält.

9. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oral einnehmbare Futtervormischungsmasse ist, die 10 bis JO Gew.% an aktiven Bestandteilen enthält.

10. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral einnehmbarer, fertiger Futterstoff ist, der 0,01 bis J Gew.% an aktiven Bestandteilen enthält.

11. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es für die parenterale Verabreichung geeignet ist und 5 bis 80 Gew.% an den aktiven Bestandteilen enthält.

12. ,Verbindungen der Formel:

in der bedeuten^R Wasserstoff oder Amino, E^ und R, jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X. Trifluormethyl und X_p Trifluormethyl, Halogen oder Nitro.

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13. Vertändungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 13₅ und zwar 3» fluormethylbenzolsulfonamid.

15· Verbindung nach Anspruch 13, und zwar J-fluormethylbenzolsulfonamid.

16. Verbindung nach Anspruch 13, und zwar 3-Nitro-5-tri f 1 uorm e thylb enz öl s ul f onami d.

17. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass E Amino bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 17_} und zwar 4-Amino- 3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamid.

19· Verbindung nach Anspruch 17, und zwar 4-Amino-3-brom-5-trifluormethylbenzolsulfonamid.

20. Verbindung nach Anspruch 17, und zwar 4-Amino-3-nitro-5-trifluormethylbenzolsulfonamid.

21. Verbindungen der Formel:

in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, E. und E₂ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X^. Halogen und X₂ Nitro.

209845/1228 ■ Original inspected

22. Verbindung nach Anspruch 21, und zwar 3-Brom-5-nitrobenzolsulfonamid.

2J. Verbindung nach Anspruch 21, und zwar 4-Amino~3-brom-5-nitrobenzölsulfonamid.

24. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:

in der bedeuten: E Wasserstoff oder Amino, E_x. und E, Jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl und X_x, und X₂ jeweils Halogen, Tri fluorine thy I oder Nitro, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

SO₂Cl

in der die Symbole X_x,, Xa und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel:

H -

in der die Symbole E_x. und Ep die oben angegebenen Be deutungen haben, umsetzt.

l - 26 - ri&äGWAL- J'·« ^iC*-J

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