DE2217420C3 - N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

N-CH₂

COOH

(ΧΠ)

R³O

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV decarboxyliert; und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bezeichnet, entalkyliert oder entacyliert;
und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest darstellt — eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, met'jyliert oder acetyliett

ίο 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzungen mit Racematen bzw. racemischen Gemischen oder optisch aktiven Formen der Ausgangsverbindungen durchführt
7. Verfahren nach Anspruch 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchführt

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von — 10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt

9. Verfahren nach Anspruch 5 bis b, dadurch gekennzeichnet daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere in Gegenwart von Aminen, Metallcarbunaten, Hydrogencarbonaten, Hydroxiden oder Oxiden durchführt

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung mit Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat bzw. Natriumhydrogencarbonat durchführt

11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

l N-CH₂

(1)

und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenscharten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R ein

Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R¹ und R² bedeuten zusammen einen 1,4-Butylenrest -(CH₂J₄-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der R = H bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Reste R¹ und R² in cis-Stellung angeordnet und die Verbindungen sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Racemate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Isomeren.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben:

(a)

R³O'

(Π)

> +X CH₂

(ΠΙ)

(IV)

N-CH₂

wenn RO

(D

Bedeutungen der Symbole:
R : H, CH₃, CH₃CO

H, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, J-C₃H₇ |

H, CH₃, C₂H₅, n-C₃H₇, i-C₃H₇ I

Alkyl, Aralkyl, Acyl _φ

Halogen, bevorzugt Cl, Br, Alk—SO₂—O—, Ar—SO₂—O—, (CH₃J₃N —

-(CHj)₄-

Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thienylmethylderivat der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl-Oder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet.

Die Umsetzung des Derivates der allgemeinen Formel H wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel IH. gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe, durchgeführt Als säurebindende Mittel sind Amine, z. B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder Metallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencaxbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxide oder -oxide verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid durchgeführt Vorzugsweise werden Gemische aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.

(b)

ι NH

_R, /

R³O

H₂/Katalysator oder HCOOH. ... wenn R'=jtR

(il)

(V)

Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Thiophenaldehv:! f!rr allgemeinen Formel V in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure i-i einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in eier R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyloder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetvlitrune einer Verbindung der nllpempinpn Fnrmpl

IV, in der R^J ein Wasserstoffatom ist.

Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Verbindungen der allgemeinen Formel II, eingesetzt. Man arbeitet in Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien, z. B. Kohle, Bariumsulfat. Calciumcarbonat oder Kieselgur verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen abgeschwächt werden, z. B. durch Sulfidierung. Die Kataiysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln

bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise ! bis 3 bar durch. Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 60 C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte wurden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Ameisensäure kann in wäßriger Löüung, aber auch in organischen Lösungsmitteln oder l.oiiungsmittelgemischen erfolgen. Von den Aldehyden der allgemeinen Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 15 Mol Aldehyd je Mol Verbindung der allgemeinen Formel II. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 200° C. vorzugsweise 80 bis 150" C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert.

(C)

-NlI

R-O

p. wenn K

RO

Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Thiophen-carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel VI zu eu.er Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacyiierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. in der R³ nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyloder Acetylrest bezeichnet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. in der R³ ein Wasserstoffatom ist

Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Methode unter Bildung eines Amids der allgemeinen Formel VIL Geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II aus, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, so gelangt bei Verwendung von 2 Mol des Säurechlorids der allgemeinen Formel VI zu N.O-Dithenoyl-Derivaten der allgemeinen Formel VII (RJ ist in diesem Fall ein Thenoylrest).

In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV reduzier·. -,o Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaiuminiumhydrid, angewandt. Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten der berechneten Menge eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern. vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperahn türen zwischen 0^cC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion von N.O-Dithenoyl-Derivaten der allgemeinen Formel VII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R³ Wasserstoff ist Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert

!0

, N-K'

+ III

R¹-'

R-¹O

(VIII)

R¹O

(IX)

starkes Alkali

ι ν J^iH]

J X

Bjcleutungen der Symbole:

R, R¹, R², R³ und X haben die angegebene Bedeutung.

R⁴: eine durch HofTmann-Eliminierung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenyl-

äthyl- oder Naphthyläthylgruppe.

Die Herstellung nach Verfahren (d) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI^r; mit einem Thienylmethyl-Derivat der allgemeinen Formel III zu einem quartären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel IX und Überführung durch Hoffmann-Abbau in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein

Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. in der R³ eine in Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet — Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet.

N-H

R³O

(Xa)

N-CH₂

R³O

(XIa)

iv _^^εϋί! Ji!—5-

R³O

Ν —Η

R¹-'

(Xb)

Ill

R¹O

N-CH,

-R²

(XIb)

Bedeutungen der Symbole:

R, R', R² und R³ haben die angegebene Bedeutung

Y: Halogen, bevorzugt Cl, Br, Alk — O.O— Acyl — Ο—, AIk -SO₂-O-. Ar-SO₂-O-, OH

Die HerMeiiung iiacii Verfahren (e) erioigt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X a oder X b mit einem Thienyl-methyl-Derivat der allgemeinen Formel III zu einer ringoffenen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XI a oder Xl b und Cyclisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und erforderlichenfalls — zwecks Herstelking einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ nicht Wasserstoff ist, und erforderlichenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetyirest bedeutet — iviethyiierung oder Acetyüerung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R³ ein Wasserstoffatom bezeichnet.

Die Ringschluß-Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. unter Verwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ in inerten Lösungsmitteln oder mit starken Säuren, wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff/Eisessig, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure. Die Temperaturen, bei denen der Ringschluß durchgeführt wird, können innerhalb weiter Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen O und 150⁰C. Die Produkte werden nach herkömmlichen Methoden kristallisiert und isoliert.

(0

ι N-CH₂-^~\COOH

R³O

(ΧΠ)

-CO₂ wenn R³=^ R

Die Herstellung nach Verfahren (f) erfolgt durch Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I₁ in der R ein Wasserstoffatom bedeutet — Entacylierung oder Entalkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₁ in der R³ nicht Wasserstoff ist, und gewünschtenfalls — zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R einen Acetyl- oder Methylrest bedeutet — Acetylierung oder Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV₁ in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet

Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Ausgangsverbindungen durchfuhrbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der allgemeinen Formel I in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.

3 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
so Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,

Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,

Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin oder
Methansulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Morphinane und 6,7-Benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiat-Sucht angewandt werden.

ι;

Vergleichsversuche

Die folgenden Verbindungen wurden f,uf ihre analgetische Wirksamkeit sowie auf antagonisierende Wirkung der Morphinanalgesie an der Maus geprüft:

A. N-(Thienyl-2-methyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

B. N-[2-(Thienyl-2")-äthyl]-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (bekannt*)

C. N-(Thienyl-2-methyl)-3-hydroxy-morphinan (bekannt*)

D. N-[2-(Thienyl-2")-äthyl]-3-hydroxy-morphinan

*) Die Verbindungen B und D si J aus »Bulletin on Narcotics«. Band X. Seilen 23 bis 41 (1958). United Nations, bekannt.

Mäusen vom Tierstamm NMRI beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 15 bis 24 g wird eine Dosis von 15 mg/kg Morphin-hydrochlorid subcutan injiziert und zur Kontrolle die analgetische Wi. kucg mit Hilfe des Haffner-Test (Haffner, F.: Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel. Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731—733, 1929) bestimmt. Bei dieser Dosis zeigen e'wa 60 bis 90% der Tiere Analgesie. Die Werte schwanken etwas in den einzelnen Versuchsserien, da es sich um biologisches Versuchsmatcrial handelt.

Danach wird den Tieren eine bestimmte Dosis der zu untersuchenden Verbindung in Form einer wäßrigen Lösung subcutan injiziert und die analgetische Wirkung nach der gleichen Methode ermittelt.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Morphinantagonismus

Verbindung	15 mg/kg Morphin	Verbindung	Analgesie
	Kontrolle	Dosis, mg/kg
A.	8 von 10 Tieren analgetisch	1.0	6 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	3,0	2 von 10
	8 von 10	10,0	0 von 10
	8 von 10	100,0	0 von 10
B.	8 von 10 Tieren analgetisch	1,0	10 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	3,0	10 von 10
	8 von 10	10,0	10 von 10
	8 von 10	100,0	10 von 10
C.	8 von 10 Tieren analgetisch	3,0	7 von 10 Tieren analgetisch
	8 von 10	10,0	2 von 10
	8 von 10	30,0	0 von 10
	8 von 10	100,0	0 von 10
D.	9 von 10 Tieren analgetisch	1,0	10 von 10 Tieren analgetisch
	O VUlI IG	3,u	IU von IU
	9 von 10	10,0	10 von 10
	9 von 10	100,0	10 von 10

Die obigen Verbindungen wurden ferner auf analgetische Eigenwirkung im Haffner-Test an Mäusen untersucht. Pro Dosis wurden 5 Tiere eingesetzt.

Haffner-Analgesie

Verbindung

Dosis
mg/kg S.C.

Analgesie Nebenwirkungen

In allen Dosisbereichen tritt keine analgetische Wirkung ein

0,1 0% der Tiere analgetisch

03 40,0%

1,0

10,0

100,0

ED₅₀=038 mg/kg

100,0% 100,0% Straubschwan:'.

Manegetneb

Straubschwana

Manegetrieb

Straubschwan:E

Manegetrieb

Straubschwan ζ

Manegetrieb

Krämpfe

Fortsetzung

Verbindung

Dosis
mg/kg S.C.

Analgesie'

In allen Dosisbereichen tritt keine analgetisdie Wirkung ein 0,1 40% der Tiere analgetisch

1,0

10,0

iOö.ö

80% 100% 100%

N eben Wirkungen

Straubschwanz

Manegetrieb

Ataxie

Straubschwanz

Manegetrieb

Ataxie

Straubschwanz

Manegetrieb

Ataxie

Straubschwanz

Manegetrieb

Ataxie

Krämpfe

Straubschwanz

Manegetrieb

Ataxie

Krämpfe

Dit erfindungsgemäßen Verbindungen A und C unterscheiden sich von den Derivaten des Standes der Technik in charakteristischer Weise:

1. Die Thienylmethyl-Derivate heben bei steigender Dosierung die Morphinanalgesie auf, die Thienyläthyl-Verbindungen bewirken dagegen eine Verstärkung.

2. Die erfindungsgemäßen Benzomorphan- und Morphinan-Derivate sind Haffner-inaktiv, die Substanzen des Standes der Technik zeigen die für morphinähnliche Analgetica typische positive Haffner-Reaktion. Im übrigen erzeigen die Verbindungen B und D die für morphinähnliche Substanzen charakteristischen Phänomene des Straub-Schwanzes (Toxicology and appl. Pharmacology 6. 334 — 339 [1964]) sowie des Manegetriebes (Naunyn Schmiedeberg'schen Archiv iS9.288-297 [1938]).

Nach herrschender Lehrmeinung besteht bei den Verbindungen B und D des Standes der Technik der Verdacht einer suchtmachenden Wirkung, bei den erfindungsgemäßen Thienylmethylderivaten auf Grund des nachgewiesenen Morphinantagonismus und des Fehlens von Straubschwanz und Manegetrieb dagegen nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10 bis 300. vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze, können auch als Zusatz zu Opiaten verwendet oder auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, ι. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen. Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-. Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreiciungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Diif fo Igenden Beispiele erläutern die Erfindung.

35

40

60 Beispiel 1
(Verfahren a)

2-(3-Thienylmethyl-2'-hydroxy-5.9*-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

2.17 g (0.01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan. Ub g (0,015 Mol) NaHCOi und 1.95 g (0,011 Mol) 3-Brommethylthiophen werden in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Der Ruckstand wird mit etwa 20 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach dem Ansäuern mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid. das abgesaugt und zunächst mit Äthanol/Äther 1:1. dann mit Äther gewaschen und bei 80'C getrocknet wird. Ausbeute 2,9 g = 83% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 258 bis 260"C.

Beispiel 2
(nach Verfahren a)

( — )-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinanmethansulfonat

9.7 g (0.04 Mol (-)-i-Hydroxy.morphinan. 5 g NaHCO) und 5.9 g (0.044 Mol) 2-Chlormethvl-thiophen

130211/52

werden mit 45 ml Dimethylformamid und 75 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Anschließend wird eingedampft und der Rückstand mit 180 ml Chloroform, 20 ml n-Butanol und 100 ml Wasser geschüttelt Die organische Phase wird abgetrennt mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit 50 ml Aceton. Die kristallisierte Base wird abgesaugt mit Aceton gewaschen und bei 80⁰C getrocknet: 123 g = 923% der Theorie; Schmelzpunkt 220 bis 225° C.

Zur Überführung in das Methansulfonat wird die kristalline Base (123 g) unter Zugabe von 4,0 g Methansulfonsäure in etwa 75 ml Methanol gelöst und die Lösung bis eben zur Trübung mit absolutem Äther versetzt Es kristallisiert das Methansulfat das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Methanol/Äther 1 :2, danach mit absolutem Äther gewaschen und bei 80⁰C getrocknet wird. Ausbeute: 15,5 g = 97% (bezogen auf 12,5 g kristallisierte Base) bzw. 89% der Theorie (bezogen auf 9,7 g Ausgangsverbindung). Der Schmelzpunkt von 144° C ändert sich beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther nicht

Beispiel 3 (Verfahren a)

(+ )-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53a-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansuIfonat

2.17 g (0,01 Mol) (+)-2'-Hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-beiiz3morphan werden analog Beispiel 2 umgesetzt Der Chloroformrückstand wird ohne Isolierung der kristallisierten Base mit etwa 20 ml Äthanol unter Zugabe von 1,0 g Methansulfonsäure gelöst und die Lösung mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt Das auskristallisierende Methansulfonat wird analog Beispiel 2 isoliert Ausbeute 33 g = 81,0% der Theorie; Schmelzpunkt 206⁰C Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt ebenfalls bei 206⁰C

Beispiel 4

(Verfahren a)

(+)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan

234 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 8,4 g Thienyltrimethyl-ammoniumjodid werden in 5 ml Dimethylformamid 1 Stunde im Ölbad von 150⁰C erhitzt Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Cloroform, 25 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak geschüttelt Die Chloroformlösung wird abgetrennt 2mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 2£ ml Chloroform wieder gelöst und die Lösung über 50 g Aluminiumoxid (neutral. Aktivität III) Chromatographien. Die Elution erfolgt mit Chloroform, die AIuat-Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht Nach dem Eindampfen der die reine Substanz enthaltenden Fraktionen hinterbleibt ein Rückstand, der beim Behandeln mit Aceton kristallisiert Ausbeute 1,8 g = 53,5% der Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 214°C.

Analog der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:

F.	Ausbeute
	%der
*C	Theorie
214	543
231	76,5
250	783
256-257	93,0
(Methansulfonat)
242	603
(Hydrochlorid)
286-288	603
(Hydrochlorid)
261	82,0
(Hydrochlorid)
190	73,0
(Hydrochlorid)
170-171	40,0
200	71,0
(Hydrochlorid)
165	66,5
178-179	80,0
208-212	54,0
188-192	52,0
(Melhansulfonat)
169	53,0

H
H
H
H

H
H
H
H

H
H

H
H
H
H

CH₃
CH₃
C₂H₅
C₂H₅

CHj

CH₃
C₂H₅

n-CjH;
n-C₃H?
i-C₃H₇

-(CH₂J₄-

-(CHj)₄-

-(CH₂J₄-CH₃

C₂H₅ CH₃ C₂H₅ H

H H

H H H H

Beispiel 20
(Verfahren b)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5^«-dimethyl-6,7-benzomorpban-bydrochIorid

2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9ix-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2,6 g frisch destillierter Thiophen-2-aldehyd werden in 120 ml Methanol gelöst und die Lösung in Gegenwart von etwa 1 g Raney-Nicke! unter Schütteln bei 20⁰C und Normaldruck hydriert Die Reaktion wird nach 10 Stunden bzw. nach Aufnahme von 300 ml Wasserstoff abgebrochen und die Lösung durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft Der gelblich-braune Rückstand wird mit 25 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform Chromatographien. Nach einem stark gelb gefärbten Vorlauf erscheint die gesuchte Substanz im Eluat Man eluiert nun mit Cht^roform/Methanol 98 :2 ml weiter. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden dünnschichtchromatographisch ermittelt zusammengefaßt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute 0,45 g = 12,9% der Theorie; Schmelzpunkt 255 bis 257°C, nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 258 bis 259° C.

Beispiel 21
(Verfahren b)

(—)-2-(2-Thienyhncihyl)-2'-hydroxy-53a-dimethyI-6,7-benzomorphan-n:ithansi "Jonat

2,17 g (0,01 Mol) (-)-2-Hydroxv-5,9<x-dimethyI-6,7-benzomorphan werden mit 1,0 g (0,02 MoI) 98%iger Ameisensäure im ölbad von 150⁰C zu einer homogenen Schmelze verrührt (ca. 15 Minuten). Darauf werden 1,25 g (0,011 Mol) Thiophen-2-aldehyd zugefügt und das Reaktionsgemisch bei aufgesetztem Rückflußkühler noch 30 Minuten bei 150" C gerührt Anschließend wird mit 25 ml Wasser und 25 ml 2 η Salzsäure zum Sieden erhitzt und in einen Scheidetrichter überführt wobei man mit heißem Wasser nachspült Nach dem Erkalten wird mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht und mit 50 ml und nochmals mit 25 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert Ausbeute 3,1 g = 753% der Theorie; Schmelzpunkt 254 bis 255° C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 256 bis 257° C.

Beispiel 22

(Verfahren c)

N-(2 Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan

2,43 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-morphinan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren mit einer Lösung von 23 g KjCOj in 4 ml Wasser versetzt Nach dem Abkühlen auf 2Ö^aC werden innerhalb von 10 Minuten 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform (50 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat

getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung wieder eingedampft
Der Rückstand (bestehend aus N-(2-ThenoyI)-3-hydroxy-morphinan) wird mit 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei etwa 10⁰C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH₄ in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft Anschließend wird das Reaktionsgemiscn 2

ίο Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht Dann kühlt man im Eisbad, gibt unter kräftigem Rühren tropfenweise 13 ml Wasser zu und versetzt anschließend mit 75 ml gesättigter Ammoniumtartrat-Lösung. Nach einstündigem Rühren wird die Tetrahydrofuran-Schicht (obere Phase) abgetrennt und im Vakuum eingedampft Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert Mit den vereinigten Chloroformextrakten wird der Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert (etwa 50 ml). Ausbeute 2,6 g = 763% der Theorie; Schmelzpunkt 189 bis 191°C.

Beispiel 23
(Verfahren c)

(—)-2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53a-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansuIfonat

2,17 g (0,01 Mol) (-)-2'-Hydroxy-53<x-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 25 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und die Lösung nach Zugabe von 4 ml Triäthylamin innerhalb von 1 Stunde unter Rühren mit 3,2 g (0,022 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt. Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis zweimal mit je 10 ml 2 η Salzsäure und d wach dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung im Vakuuin eingedampft.

Der Rückstand (bestehend aus dem N,O-Di-(2-the-

noyl)-Derivat der Ausgangsverbindung) wird mit 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bc etwa 10° C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAIH₄ eingetropft Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel 22 aufgearbeitet

Der Eindampfungsrückstand der Chloroformlösung

% wird ohne Isolierung der Base analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3,25 g = 79,5% der Theorie; Schmelzpunkt 257°C, unverändert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.

Beispiel 24
(Verfahren c)

2-(2-Thienylmethyi)-2'-hydroxy-3-n-propyl-6,7-benzomorphan

2,6 g (Ö.Öl Mol) 2'-Äcetoxy-5-n-propyl-benzomorphan werden analog Beispiel 23 mit 1,6 g (0,011 MoI) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zum 2-(2-Thenoyl)-2'-acetoxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan umgesetzt und dieses wie dort beschrieben reduziert. Die Verbindung wird als Base aus wenig Äthanol kristallisiert. Ausbeute 2,4 g - 73,5% der Theorie; Schmelzpunkt 164 bis 165³C.

.aw*.

Beispiel 25
(Verfahren c)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyI-9Ä-methyI-6,7-benzomorphan-hydrochIorid

Ausgehend von 2'-Hydroxy-5-äthyl-9a-methyI-6,7-benzomorphan und Thiophen^-carbonsäurechlorid erhält man die obige Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 23 in einer Ausbeute von 82,0% mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 276° C.

Beispiel 26
(Verfahrend)

2-(3-ThienyImethyI)-2'-hydroxy-5,9-&-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

1,86 g 2-[2-(a-Naphthyl)-äthyl]-2'-hydroxy-53«-dimethyl-6,7-benzomorphan, suspendiert in 30 ml Aceton, werden mit 1 g 3-Brommethyl-thiophen 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach den Abkühlen wird das gebildete quartäre 2-[2-(«-Naphthyl)-ä»hyl]-2-{3-thienylmethyI)-2'-hydroxy-5,9-a-dimethyl-6,/-benzomorphaniumbromid abgesaugt mit wenig Aceton gewaschen und bei 80° C getrocknet. Ausbeute 85% der Theorie; Schmelzpunkt 286° C.

1,9 g des Quartärsalzes werden mit 55 ml 3 η NaOH 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt mit 80 ml 3 η HCI angesäuert und mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther und schüttelt die vereinigten Ätherlösungen dreimal mit je 25 ml 1 η Methansulfoniäure und danach mit 25 ml Wasser aus. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit konz. NH3 ammoniakalisch gemacht und die Chloroform (dreimal je 25 ml) extrahiert Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum emeedampft Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Athanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Quarlärsalz) 0,55 g = 46% der Theorie: Schmelzpunkt 257 bis 260° C.

Beispiel 27
(Verfahren e)

2-(2-Thieny!methyl)-2'-hydro<y-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

1. 1 -(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3.4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid

4,7 g (0,02 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin werden in 30 ml Dimethylformamid und 50 ml Tetrahydrofuran mit 3.9 g (0,03 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen und 2.5 g Natriumcarbonat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chlorolorm und Wasser geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumlulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 40 m| Äthanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer HCl gerade angesäuert und mit Äther bis zur TrüPune versetzt. Es kristallisiert die Titelverbindung, die nai. icn über Nacht im

Kühlschrank abgesaugt!, mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen und bei 8O⁰C getrocknet wird. Ausbeute 6,6 g = 89,5% der Theorie; Schmelzpunkt 203 bis 21O⁰C.

2.2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydroehlorid

6,6 g l-(2-ThienyImethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyI-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid werden mit 32 g Phosphorsäure (100% H3PO4) in Stickstoff-Atmosphäre 20 Stunden unter Rühren auf 135° C erhitzt Anschließend wird mit 35 ml Wasser verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Erkalten wird mit 60 ml Benzol + 60 ml n-Butanol + 65 ml konz. Ammoniak versetzt und kräftig durchgeschüttelt Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Lösung noch zweimal mit BenzoL'ButanoI ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol/Butanol-Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung über eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität IH) Chromatographien. Die Eluate mit der reinen Substanz werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlc.d aus Äthanol/Äther kristallisiert. Ausbeute 23 g = 37,j% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 259° C.

Beispiel 28

(Verfahren e)

2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyI-6.7-benzomorphan-hydrochlorid

1. l-(3-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-di-

methyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 27 aus 4,7 g 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin, 5,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 23 g NaHCOj nach 5 Stunden Kochen unter Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 27 beschrieben. Ausbeute 5.8 g = 79.0% der Theorie; Schmelzpunkt 212bis2l4°C.
2. 2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimt.thyl-

6,7-benzomorphan-hydrochIorid erhält man analog Beispiel 27 in einer Ausbeute von 39,5% der Theorie: Schmelzpunkt 258 bis 260° C.

Beispiel 29
(Verfahren f)

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyI-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0,5 g 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9*-

>o dimethyl-6.7-benzomorphan werden mit 0,25 g Cu-PuI-ver und 5 ml Chinolin 15 Minuten im Ölbad von 225°C unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und das Chinolin im Wasserdampfstrom entfernt. Der R'vkstand wird mit 25 ml Chloroform geschüttelt und

>i die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen .tiit Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,25 g = 45,0% der

ω Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 259°C.

Die Ausgangsverbindung kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden: Man alkyliert 2'-Hydro>.y-5,9fc-dimethyl-6,7-benzomorphan analog Beispiel 1 mit 5-Chlormethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester

f>*> zum 2-(5-Carbomethoxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan, das als Hydrochlorid isoliert wird. Ausbeute 89% der Theorie; Schmelzpunkt 256°C. Dieses wird durch Kochen mit 20%iper NaDI-I

zum 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan verseift, das durch Ausfällung bei pH 6,5, Absaugen und Waschen mit Wasser isoliert wird. Die amorphe Substanz wird bei 80⁰C getrocknet. i

Beispiel 30

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

0.5 g 2-(2-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5,9<x-dimethyl-6.7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η NaOH 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird π im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η NH₄CI und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch Zweimal inii Cniüiuiurm extrahiert Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,35 g = 78% der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C.

Beispiel 31

(- )-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-

6.7-benzomorphan-methansulfonat _Jfl

0,5 g ( —)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5.9*-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochiorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η HC! 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschlie- r> ßend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Vereinigen der Chloroformpha- -in sen. Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft nnH Her RürWetanH analog Beispiel 3 kristallisiert. Ausbeute 0,45 g = 86,0% der Theorie: Schmelzpunkt 2O6⁼ C.

45 Beispiel 32

2-{2-Thienylmethyi)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

05 g 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5,9<x-dimethylöj-benzornorphan-hyd-ochlorid. hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 5 g Pyridin-hydrochlorid in einem Ölbad von 210°C 30 Minuten erhitzt Nach dem Abkühlen wird die Schmelze mit 50 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Versetzen mit 10 g Soda mit Wasserdampf destilliert, um das Pyridin abzutrennen. Anschließend wird abgekühlt und 2mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand kann analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert werden. Es empfiehlt sich aber eine vorherige Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid. Hierzu löst man wieder in etwa 25 ml Chloroform und Chromatographien die Lösung über eine Säule mit 25 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform. Die ersten 150 ml Eluat werden eingedampft und der Rückstand analog Beispiel

1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,3 g = 62,5<V der Theorie; Schmelzpunkt 257 bis 258°C.

Beispiel 33

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-methyl-9«-äthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

2,0 g (0,005 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5 methyl-gix-äthyl-e^-benzomorphan-hydrochlorid. her gestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mi 10 g KOH in 75 ml Diäthylenglykol 5 Stunden im Olba< erhitzt. Anschließend wird mit 450 ml Wasser verdünn mit konz. Salzsäure angesäuert und dann ammoniaka lisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform (dreima 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wassei trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum eir Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlori kristallisiert. Ausbeute 1,25 g = 69% der Theorie Schmelzpunkt 241 bis 244"C Eine aus Äthanol/Äthe umkristallisierte Probe schmilzt bei 243 bis 245°C.

Beispiel 34

2-(2-ThienylmethyI)-2'-acetoxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Man erhält die Titelverbindung z. B. durch Umset zung von 2-(2-ThienyImethyl)-2'-hydroxy-5,9«-dime thyl-6,7-beniomorphan, hergestellt nach einem de Verfahren (a) bis (f), mit 1 Äquivalent Essigsäureanhy drid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamir nach der Arbeitsweise der Acylierung gemäß Beispie 23.

Eine andere Variante ist die Acetylierung in überschüssigem Acetanhydrid als Lösungsmittel:

3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a dimethyl-öj-benzornorphan-hydrochlorid, hergestell nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden durch Schütteln mit 25 ml Wasser, 10 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform in die Base übergeführt.

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge

Hamrift Π*Γ Diir^UctonW txt'iwA mit Cn ml J^^j'-^^-^Q"^--

drid 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Anhydrid im Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mi 100 ml Äther, 50 ml Wasser in Gegenwart von Eis und unter Zugabe von 2 η Ammoniak bis zu bleibende ammoniakalischer Reaktion geschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfa getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mi

2 η äthanolischer HCl eben gerade angesäuert. Man füg Äther bis zur beginnenden Trübung zu und erhält al; Kristallisat das Hydrochlorid, das über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und dann abgesaugt, mi Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen wird. Nach dem Trocknen bei 80⁰C erhält man 3,5 g (89,5% der Theorie). Substanz vom Schmelzpunkt 192° C, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 194° C ansteigt

Beispiel 35

2-(2-ThienyImethyl)-2'-methoxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat

33 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-53a dimethyl-öj-benzornorphan-hydrochlorid, erhalten nach einem der Verfahren (a) bis (f). werden wie im

Beispiel 34 beschrieben in die Base überführt und diese in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,02 Mol Diazomethan (95 ml ätherische Lösung) versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Tage unter CaCb-Rohr-Verschluß stehengelassen. Danach wird zur Zersetzung des überschüssigen Diazomethane mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöti und die Lösung mit 20 ml 2 η NaOH extrahiert und anschließend zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der mit wenig Äthanol unter Zugabe von 5 ml 2 η äthanolischer HCI gelöst wird. Aus der mit Äther bis zur Trübung versetzten Lösung kristallisiert das Hydrochlorid, das mit Äther gewaschen und bei 80⁰C getrocknet wird. Ausbeute 2,0 g = 55% der Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 216°C, unverändert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.

Beispiel B	Dragoes	75,0 mg
2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-	100,0 mg
S^a-dimethyl-öJ-benzornorphan-	65,0 mg
hydrochlorid	2,0 mg
Milchzucker	5,0 mg
Maisstärke	3,0 mg
kolloidale Kieselsäure
lösliche Stärke
Magnesiumstearat

Herstellung

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker,Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.

Beispiel 36

2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5.9ftdimethyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden wie im Beispiel 34 beschrieben in die Base umgewandelt. Diese wird mit 3 ml absolutem Methanol gelöst und zu einem Gemisch aus ;,91 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-ammoniumchlorid in 2,5 ml Methanol und 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat gegeben. Das ausgefallene NaCI wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wieder eingedampft, um Methanol-Reste zu beseitigen. Nun löst man in 10 ml Dimethylformamid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 20 ml 2 η NaOH geschüttelt. Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation des Hydrochlorids erfolgt analog Reisniel 35. Ausheilte ISSo = if/n Her Theorie; Schmelzpunkt 213 bis 216°C aus Athanol/Äther.

Formulierungsbeispiele	Tabletten	50,0 mg
Beispiel A	2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-	95,0 mg
5,9a-dimethyI-6,7-benzomorphan	45,0 mg
Milchzucker	2,0 mg
Maisstärke	5,0 mg
kolloidale Kieselsäure	3,0 mg
lösliche Stärke
Magnesiumstearat

insgesamt 200,0 mg Beispiel C Suppositorien

2-(2-ThienylmethyI)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6.7-benzomorphan
Milchzucker
Suppositorienmassc q. s. ad

50

55

60

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert Nach dem Trocknen des Granulates wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt

50,0 mg

250,0 mg

!•7 g

Herstellung

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.

Beispiel D

Ampullen

2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-

S Q.Y-rtimethvl-fi 7-hen7nmnrnhan-

methansulfonat

Natriumchlorid

bidestilliertes Wasser q. s. ad

75,0 mg 5,0 mg 5,0 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.

Beispiel E Tropfen

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9<x-dimethyl-6,7-benzoniorphan 0,70 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g

entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt

Beispiel F Tabletten

2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan

Milchzucker

Maisstärke

kolloidale Kieselsä'ire

lösliche Stärke

Magnesiumstearat

50,0 mg

95,0 mg

45,0 mg

2,0 mg

5,0 mg

3,0 mg

insgesamt 200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulates wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.

Beispiel G	Dragees	75,0 mg
(-)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-	100,0 mg
morphinan	65,0 mg
Milchzucker	2,0 mg
Maisstärke	5,0 mg
kolloidale Kieselsäure	3,0 mg
lösliche Stärke
Magnesiumstearat

Herstellung

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden.

Beispiel H Suppositorien

(+ )-N-(2-Thieny!methyl)-3-hydroxymorphinan

50,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.

i" Beispiel I

Ampullen

N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-

morphinan 75,0 mg

!, Natriumchlorid 5,0 mg

bidestilliertes Wasser q. s. ad 5,0 ml

Herstellung

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in .'ο bidestiiiiertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.

Beispiel K 2·-, Ampulle

N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxymorphinan-methansulfonat 50,0 mg

Natriumchlorid 7,0 mg

bidestilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml

Beispiel L Tropfen

N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-

morphinan 0,70 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g

entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml

Herstellung Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel ..erden

Suppositorienmasse q. s. ad

1,7 g

und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

„,...„„

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

I N-CH,

(D

IO

RO

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe, R¹ ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R¹ und R² zusammen eine Butylengruppe—(CH2)4— bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Racemate bzw. racemische Gemische, sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 in der R = H bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

4. 2-(2-ThienylmethyI)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

N-H

(II)

R¹

R³O

in der R¹ und R² wie oben angegeben definiert sind und R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, mit einem Thienylmethylderivat der allgemeinen Formel III

40

45

CH₃

(ΠΙ)

S-

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Aikyl- bzw. eine Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹O

in der R' Dis K¹ die genanntt Bedeutung besitzen, umsetzt; oder

f>5

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Tbiophenaldehyd der allgemeinen Formel V

(V)

in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu eine ι Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

,RL.'

R³O

in der R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem vorzugsweise komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert; oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

R³O

(IX)

in der R¹ bis R³ und X die angegebene Bedeutung besitzen und R⁴ eine durch Hoffmann-Elimierung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-DiphenyI-äthyl- oder Naphthyläthylgruppe bedeutet, mit starken Basen in eine Verbindung der allgemeinen Formel f V überführt; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI a

(XIa)

R³O

oder der allgemeinen Formel XI b

R³O

in denen R¹ bis R³ die genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Aralkylsulfonyloxygrupp« bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV cyclisiert; oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII