DE2209391B2 - Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-GlycyrrhetinsäureInfo
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Description
COOH
HOOCCH5CHjCO-O
(III)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man /f-Glycyrrhetinsäure
in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäuremonobenzylester der Formel
<2>-CH2OC—CH2CH2C-OH
bzw. dessen Anhydrid oder Chlorid in Gegenwart von Pyndin unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen
unterhalb 10(FC und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmitteis umsetzt und die erhaltene
3 - O -(/>'- Carbobenzyloxypropionyl) - 11 - oxo-18-/i-olean-12-en-30-säure
in üblicher Weise unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen in einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt,
in Gegenwart von geringen Mengen eines Katalysators, der feinverteiltes Palladium enthält, hydriert.
Die als Zwischenprodukt anfallende 3-O-(p'-Carbobenzyloxypropionyl)
-! 1 - oxo -18 - β - olean -12 - en-30-säure
besitzt die Formel
COOH
CH2COO
CH2COOCH2C6H5
Es ist bekannt, daß die /i-Glycyrrhetinsäure der
Formel
COOH
CH3
wie auch einige ihrer Derivate, insbesondere ihr Bernsteinsäurehalbester(III),
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So wirken diese Verbindungen entzündungshemmend und dienen insbesondere zur
Behandlung von Magengeschwüren.
Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von III wird /i-Glycyrrhctinsäurc nach den klassischen
Methoden acyliert, indem man Bernsteinsäure oder ihr Anhydrid, vorzugsweise in Pyridin, mit I längere
Zeit und bei hoher Temperatur reagieren läßt
(S. Gottfried u. L. Baxendale, britische Patentschrift
843 139).
Unter diesen drastischen Bedingungen beobachtet man, daß die Reaktion unter Verfärbung des Reaktionsproduktes
und Bildung von Fremdstoffen verläuft. Auch die Ausbeute ist nicht zufriedenstellend.
Das Endprodukt zeigt eine cremcgelbe Farbe, und die Analyse ist nicht zufriedenstellend, wie man sie von
einem reinen Produkt verlangen kann. Bei der komplexen Molekularstruktur der /i-Glycyrrhetinsäure
so und ihren zahlreichen Asymmetriezentren gibt es zahlreiche Möglichkeiten zur Bildung von Nebenprodukten.
In der Fachliteratur werden verschiedene Isomerisierungsreaktionen erwähnt, welche die Glycyrrhetinsäure
und ihre Derivate durch Behandlung mit Alkali
is oder Säuren erleiden, was schließlich zu einer Umlagerung
am Kohlenstoffatom 18 führt (J. M. Beaton und F. S. Spring, J.Chem.Soc. 1326 [1955];
F. L a u r i a, deutsche Auslegeschrift 1 073 491). Auch
der Sechsring A von I kann sich in Gegenwart von wasserentziehenden Stoffen in einen Fünfring umlagern
(V. Askam.C. H. Barnes u. H.J.Smith, J. Pharm. Pharmac. 18, 168 [1966]); die Carboxylgruppe
am Kohlenstoffatom 20 dagegen kann in Gegenwart von Oxydationsmitteln lactonisieren
fts (J. S i m ο η s e η und W. C. J. R ο s s, »The Terpenes«,
Cambridge University Press, 1957, Bd. V, S. 462).
Diese und andere Umsetzungen und Umlagerungen
werden von den obenerwähnten Reaktions-
2 209 39 ί
bedingungen bei Einführung der Bernsteinsäuregruppe gefördert. Die Ausbeute und Qualität des Endproduktes
sind somit nicht zufriedenstellend.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die obenerwähnten Nachteile aus und erlaubt die
Halbveresterung der /i-Glycyrrhetinsäure (I) mit Bernsteinsäure
nach einem neuen Verfahren unter besonders milden Reaktionsbedingungen. Man erhält infolgedessen
eine bessere Ausbeute und ein sehr reines Endprodukt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Schema dargestellt werden:
(I)
-(H) -(HI)
Es besteht also aus zwei Stufen,
a) die erste, die Kondensation der ,ΐ-Glycyrrhetinsäure(I)
mit der /i-Carbobenzyloxypropionsäure der Forme)
-CH2OC-CH2CH2C-OH (IV)
oder deren Chlorid oder ihrem Anhydrid gemäß der Formeln
O O
Il Il
)C— CH2CH2C-Cl (V)
bzw.
O O
Il Il
CH2OCCH2CH2-C
O V-CH1OCCH2CH2-C'
" Il Il
ο ο
O (VI)
unter wasserfreien Bedingungen, wobei man die 3 - O - {fi - Carbobenzyloxypropionyl) - 11 - oxol8-/y-olean-12-en-30-säure
erhält, und
b) die zweite Stufe, in welcher der Benzylrest der Verbindung II mit Wasserstoff bei normalen Temperatur-
und Druckbedingungen abgespalten wird.
Man arbeitet in Suspension oder in Lösung in einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart
von kleinen Mengen eines Katalysators, der aus feinverteiltem Palladium besteht. Man erhält so in
praktisch theoretischer Ausbeute das Carbenoxolon(lll).
Die erste Stufe, d. h. die Kondensation mit dem Anhydrid der Formel Vl, wird bei Temperaturen unter
10(FC in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln
durchgeführt. Will man jedoch an Stelle des Anhydrids das Säurechlorid der Formel V verwenden, so stellt
man dieses durch vorsichtiges Chlorieren der Säure der Formel IV mit Thionylchlorid in Gegenwart von
trockenem Dimethylformamid her.
Durch die Verwendung des Chlorids der Formel V kan η die Veresterung der /i-GIycyrrhetinsäure (I) schon
bei Zimmertemperatur erfolgen. Man vermeidet so jede Erwärmung und arbeitet in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Dio.xan, und in Gegenwart von Pyridin. Der Ester der Formel II ist in Äthylalkohol
eut löslich und kann aus diesem leicht durc^ Umkristallisieien
rein erhalten werden.
Die besonders müden Arbeitsbedingungen de: i.euen
Verfahrens liefern das Carbenoxolon als weißes h.kro-
-. kristallines Pulver und nicht cremefaibig, wie es π der
schon erwähnten britischen Patentschrift 843 Γ' * nnseeeben
ist, mit bedeutend höheren Wert^. für
Schmelzpunkt und [-;] in Chloroform. Die R.:,;heit
des Endproduktes der Formel III ist von äußerer'-onto
licher Wichtigkeit, wenn es sich um längere ther;-.;>eutische
Behandlungen mit Carbenoxolon handelt
Die Erfindung wird nun an Hand einiger Beispiele erläutert.
Das Ausgangsmaterial ,.-Carbobenzyloxyprüpi.nsäurechlorid(Vi
wird wie folgt hergestellt: Eine Losung von 5g ,.-Carbobenzyloxypropionsäuredv) in
50 ml Thionylchlorid, die 0.5 ml trockenes Dimethylformamid
enthält, läßt man 2Tage lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit stehen. Den Überschuß an
) Thionylchlorid entfernt man durch Hochvakuumdestillation;
den Rückstand, ein gelbes öl, erwärmt man in der Blase auf 110 C 0,4mm Hg, um d<mn
durch Wasserdampfdestillation die Kopffraktionen zu entfernen. Der Rückstand, der nicht abdestilliert
ist, wird mit Äthyläther aufgenommen, mit Kohle entfärbt, filtriert und wieder konzentriert. Man erhall
so ungefähr 3,48 g (64% der Theorie) von V, das man für die weitere Umsetzung verwendet.
Infrarotspektrum: 18ίθ (>C=O Säurechlorid).
1750 (>C = O Ester), 1060 (C-O), 755 cm"1 (Phenyl).
AiIaIySeTUrC11H11ClO3:
Berechnet ... CIl 5,64%;
gefunden .... Cl 16,05%.
Berechnet ... CIl 5,64%;
gefunden .... Cl 16,05%.
Das als Ausgangsmaterial verwendbare /y-Carbobenzyloxypropionsäureanhydrid
(VI) kann wie folgt hergestellt werden: Zu 179g ,y-Carbobenzyloxypropionsäure
(IV) gibt man 500 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt die Lösung 45 Minuten auf dem Wasserbad
zur Siedehitze. Man entfernt den Überschuß an Anhydrid und kristallisiert dann den Rückstand aus
1 1 Tetrachlorkohlenstoff, wobei man 140 g (81% der Theorie) von VI mit einem Schmelzpunkt 70 bis 71 C
; erhält.
Infrarotspektruni Paraffinöl: 1820 (>C = O Anhydrid),
1730( > C=O Ester), 1090(C — O),738 crrT1
(Phenyl).
Άχ) 3 - O -(/)'- Carbobenzyloxypropionyl) - 11 -oxo-I8-,;-olean-12-en-30-säure(II)
Eine Mischung von 4,7 g /f-Glycyrrhetinsäure(I)
und 6 g des //-Carbobenzyloxypropionsäureanhydrids (Vl) in 17 ml trockenem Pyridin wird eine Stunde lang
auf 80 bis 90 C erwärmt, dann kühlt man auf Zimmertemperatur ab und gießt in verdünnte, kalte
Schwefelsäure
Man zieht die ausgefallene Masse mit Chloroform aus, wäscht den Auszug mit verdünnter Schwefelsäure
und Wasser, trocknet über Na2SO4, um ein wasserueies
Produkt zu erhalten, und konzentriert. Man nimmt den Rest zum Reinigen mit Äthyläther auf,
filtriert und erhält ein Pulver, das man aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhält in ausgezeichneter Ausbeute (70%) als weißes Salz die 3-O-(/f-Carbobenzyloxypropionyl)-
11 - oxo -18 - β - olean - 12 - en - 30 - säure mit einem
Schmelzpunkt von 213 bis 216°C.
Infrarotspektrum Paraffinöl: 3380 (OH Carboxyl),
1740 (>C = O Ester), 1720 (>C = O Carboxyl),
1650 (>C = O konjugiertes Keton), 740cm"1 (Phenyl).
Analyse Für C41H56O7:
Berechnet ... C 74,50, H 8,54%;
gefunden .... C 73,58, H 8,47%.
gefunden .... C 73,58, H 8,47%.
a2) Zu einer Lösung von 2,33 g /f-Glycyrrhetinsäure
und 4,3 ml trockenem Pyridin in 23 ml Dioxan, abgekühll auf 10"C, gibt man unter ständigem Rühren
tropfenweise eine Lösung von 1,5 g von /i-Carbobenzyloxypropionsäurechlorid
(V) in Dioxan. Bei Zimmertemperatur rührt man weitere 10 Stunden und läßt
dann über Nacht stehen. Man entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und
behandelt den Rückstand kalt mit verdünnter Schwefelsäure. Nach der Extraktion mit Chloroform wäscht
man den Auszug mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Nachdem man das Produkt über Natriumsulfat
getrocknet hat, wird es konzentriert. Die Isolierung und Reinigung des Produktes kann unter den
gleichen Arbeitsbedingungen erfolgen wie beim Verfahren a,). Man erhält so das Derivat der Formel II
in einer hohen Ausbeute von 82% und praktisch rein.
b) 3-O-(/i-Carboxypropionyl)-18-/i-glycyrrhetinsäure
(Carbenoxolon)
Eine Lösung von 2,5 g 3-O-(/y-carbobenzyloxypropionyl)-l
1-oxo-18-/y-olean-12-en-30-säure (Ii) in Methylakohol
wird unter Schütteln mit Wasserstoff bei normalen Druck- und Temperaturbedingungen in
Gegenwart von 0,45 g Palladium-Katalysator auf Kohle (10%) hydriert. Nachdem 1 Mol Wasserstoffgas
absorbiert worden ist, filtriert man den Katalysator vorsichtig ab und dampft das alkoholische Fillrat
bis auf ungefähr 10 ml ein. Nachdem man längere Zeit gekühlt hat, erhält man das Carbenoxolon (III)
in praktisch theoretischer Ausbeute als weißes mikrokristallines Pulver.
Schmelzpunkt 298 bis 3020C.
Infrarotspektrum Paraffinöl: 3480 bis 2350 (OH Carboxyl), 1750 (>C = O Ester), 1720 (>C=O
Carboxyl), 1660cm"1 (>C = O konjugiertes Keton),
[..Oi0 = +138° (C = 1% in Chloroform), Ej* = 216
bei 250 ιτίμ in CH3OH; Carboxylgruppengehalt:
99,8% der Theorie.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-O-(/i-Carboxypropionyl)18-/i-glycyrrh<;tinsäure (Carbenoxolon) der FormelCOOHHOOCCh3CH2CO-Odadurch gekennzeichnet, daß man /i-Glycyrrhetinsäure in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäuremonobenzylester der Formel^OV-CH2OC-CH2CH2COhbzw. dessen Anhydrid oder Chlorid in Gegenwart von Pyridin unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen unterhalb 10O0C und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene 3 - O - (ß - Carbobenzyloxypropionyl)-11-oxo-18-/i-olean-12-en-30-säure in üblicher Weise unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen in einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart von geringen Mengen eines Katalysators, der feinverteiltes Palladium enthält, hydriert.Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-O-(/?-Carboxypropionyl)-18-/?-glycyrrhetinsäure (Carbenoxolon) der Formel
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2209391A1 DE2209391A1 (de) | 1973-02-22 |
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---|---|---|---|
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GB (1) | GB1336206A (de) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0069380A1 (de) * | 1981-07-06 | 1983-01-12 | Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. | 11-Deoxoglycyrrhetinsäurehydrogenmaleinat, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung als Medikament |
Families Citing this family (2)
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IT1215626B (it) * | 1982-07-26 | 1990-02-22 | Isf Spa | Derivato dell'acido ursolico farmacologicamente attivo. |
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- 1971-08-06 IT IT27287/71A patent/IT1051001B/it active
- 1971-11-04 GB GB5126671A patent/GB1336206A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-01-25 US US05/220,695 patent/US3984461A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-02-28 DE DE2209391A patent/DE2209391B2/de active Pending
- 1972-03-28 JP JP3040672A patent/JPS535666B2/ja not_active Expired
- 1972-06-15 CA CA144,851A patent/CA970770A/en not_active Expired
- 1972-06-19 BR BR3966/72A patent/BR7203966D0/pt unknown
- 1972-06-19 BE BE785086A patent/BE785086A/xx unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Publication number | Publication date |
---|---|
CA970770A (en) | 1975-07-08 |
BE785086A (fr) | 1972-10-16 |
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BR7203966D0 (pt) | 1973-07-17 |
US3984461A (en) | 1976-10-05 |
DE2209391A1 (de) | 1973-02-22 |
IT1051001B (it) | 1981-04-21 |
JPS4826752A (de) | 1973-04-09 |
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