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DE2209391B2 - Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure

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DE2209391B2
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DE
Germany
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acid
formula
beta
glycyrrhetinic acid
preparation
Prior art date
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DE2209391A
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Giorgio Mailand Pifferi (Italien)
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Isf SpA Trezzano Sul Naviglio Mailand (italien)
Original Assignee
Isf SpA Trezzano Sul Naviglio Mailand (italien)
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    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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Description

COOH
HOOCCH5CHjCO-O
(III)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man /f-Glycyrrhetinsäure in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäuremonobenzylester der Formel
<2>-CH2OC—CH2CH2C-OH
bzw. dessen Anhydrid oder Chlorid in Gegenwart von Pyndin unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen unterhalb 10(FC und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmitteis umsetzt und die erhaltene 3 - O -(/>'- Carbobenzyloxypropionyl) - 11 - oxo-18-/i-olean-12-en-30-säure in üblicher Weise unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen in einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart von geringen Mengen eines Katalysators, der feinverteiltes Palladium enthält, hydriert.
Die als Zwischenprodukt anfallende 3-O-(p'-Carbobenzyloxypropionyl) -! 1 - oxo -18 - β - olean -12 - en-30-säure besitzt die Formel
COOH
CH2COO
CH2COOCH2C6H5
Es ist bekannt, daß die /i-Glycyrrhetinsäure der Formel
COOH
CH3
wie auch einige ihrer Derivate, insbesondere ihr Bernsteinsäurehalbester(III), wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So wirken diese Verbindungen entzündungshemmend und dienen insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren.
Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von III wird /i-Glycyrrhctinsäurc nach den klassischen Methoden acyliert, indem man Bernsteinsäure oder ihr Anhydrid, vorzugsweise in Pyridin, mit I längere Zeit und bei hoher Temperatur reagieren läßt
(S. Gottfried u. L. Baxendale, britische Patentschrift 843 139).
Unter diesen drastischen Bedingungen beobachtet man, daß die Reaktion unter Verfärbung des Reaktionsproduktes und Bildung von Fremdstoffen verläuft. Auch die Ausbeute ist nicht zufriedenstellend. Das Endprodukt zeigt eine cremcgelbe Farbe, und die Analyse ist nicht zufriedenstellend, wie man sie von einem reinen Produkt verlangen kann. Bei der komplexen Molekularstruktur der /i-Glycyrrhetinsäure
so und ihren zahlreichen Asymmetriezentren gibt es zahlreiche Möglichkeiten zur Bildung von Nebenprodukten. In der Fachliteratur werden verschiedene Isomerisierungsreaktionen erwähnt, welche die Glycyrrhetinsäure und ihre Derivate durch Behandlung mit Alkali
is oder Säuren erleiden, was schließlich zu einer Umlagerung am Kohlenstoffatom 18 führt (J. M. Beaton und F. S. Spring, J.Chem.Soc. 1326 [1955]; F. L a u r i a, deutsche Auslegeschrift 1 073 491). Auch der Sechsring A von I kann sich in Gegenwart von wasserentziehenden Stoffen in einen Fünfring umlagern (V. Askam.C. H. Barnes u. H.J.Smith, J. Pharm. Pharmac. 18, 168 [1966]); die Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom 20 dagegen kann in Gegenwart von Oxydationsmitteln lactonisieren
fts (J. S i m ο η s e η und W. C. J. R ο s s, »The Terpenes«, Cambridge University Press, 1957, Bd. V, S. 462).
Diese und andere Umsetzungen und Umlagerungen werden von den obenerwähnten Reaktions-
2 209 39 ί
bedingungen bei Einführung der Bernsteinsäuregruppe gefördert. Die Ausbeute und Qualität des Endproduktes sind somit nicht zufriedenstellend.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt die obenerwähnten Nachteile aus und erlaubt die Halbveresterung der /i-Glycyrrhetinsäure (I) mit Bernsteinsäure nach einem neuen Verfahren unter besonders milden Reaktionsbedingungen. Man erhält infolgedessen eine bessere Ausbeute und ein sehr reines Endprodukt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Schema dargestellt werden:
(I)
-(H) -(HI)
Es besteht also aus zwei Stufen,
a) die erste, die Kondensation der ,ΐ-Glycyrrhetinsäure(I) mit der /i-Carbobenzyloxypropionsäure der Forme)
-CH2OC-CH2CH2C-OH (IV)
oder deren Chlorid oder ihrem Anhydrid gemäß der Formeln
O O
Il Il
)C— CH2CH2C-Cl (V)
bzw.
O O
Il Il
CH2OCCH2CH2-C
O V-CH1OCCH2CH2-C'
" Il Il
ο ο
O (VI)
unter wasserfreien Bedingungen, wobei man die 3 - O - {fi - Carbobenzyloxypropionyl) - 11 - oxol8-/y-olean-12-en-30-säure erhält, und
b) die zweite Stufe, in welcher der Benzylrest der Verbindung II mit Wasserstoff bei normalen Temperatur- und Druckbedingungen abgespalten wird.
Man arbeitet in Suspension oder in Lösung in einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart von kleinen Mengen eines Katalysators, der aus feinverteiltem Palladium besteht. Man erhält so in praktisch theoretischer Ausbeute das Carbenoxolon(lll).
Die erste Stufe, d. h. die Kondensation mit dem Anhydrid der Formel Vl, wird bei Temperaturen unter 10(FC in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Will man jedoch an Stelle des Anhydrids das Säurechlorid der Formel V verwenden, so stellt man dieses durch vorsichtiges Chlorieren der Säure der Formel IV mit Thionylchlorid in Gegenwart von trockenem Dimethylformamid her.
Durch die Verwendung des Chlorids der Formel V kan η die Veresterung der /i-GIycyrrhetinsäure (I) schon bei Zimmertemperatur erfolgen. Man vermeidet so jede Erwärmung und arbeitet in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dio.xan, und in Gegenwart von Pyridin. Der Ester der Formel II ist in Äthylalkohol
eut löslich und kann aus diesem leicht durc^ Umkristallisieien rein erhalten werden.
Die besonders müden Arbeitsbedingungen de: i.euen Verfahrens liefern das Carbenoxolon als weißes h.kro- -. kristallines Pulver und nicht cremefaibig, wie es π der schon erwähnten britischen Patentschrift 843 Γ' * nnseeeben ist, mit bedeutend höheren Wert^. für Schmelzpunkt und [-;] in Chloroform. Die R.:,;heit des Endproduktes der Formel III ist von äußerer'-onto licher Wichtigkeit, wenn es sich um längere ther;-.;>eutische Behandlungen mit Carbenoxolon handelt
Die Erfindung wird nun an Hand einiger Beispiele erläutert.
Das Ausgangsmaterial ,.-Carbobenzyloxyprüpi.nsäurechlorid(Vi wird wie folgt hergestellt: Eine Losung von 5g ,.-Carbobenzyloxypropionsäuredv) in 50 ml Thionylchlorid, die 0.5 ml trockenes Dimethylformamid enthält, läßt man 2Tage lang unter Ausschluß von Feuchtigkeit stehen. Den Überschuß an ) Thionylchlorid entfernt man durch Hochvakuumdestillation; den Rückstand, ein gelbes öl, erwärmt man in der Blase auf 110 C 0,4mm Hg, um d<mn durch Wasserdampfdestillation die Kopffraktionen zu entfernen. Der Rückstand, der nicht abdestilliert ist, wird mit Äthyläther aufgenommen, mit Kohle entfärbt, filtriert und wieder konzentriert. Man erhall so ungefähr 3,48 g (64% der Theorie) von V, das man für die weitere Umsetzung verwendet.
Infrarotspektrum: 18ίθ (>C=O Säurechlorid). 1750 (>C = O Ester), 1060 (C-O), 755 cm"1 (Phenyl).
AiIaIySeTUrC11H11ClO3:
Berechnet ... CIl 5,64%;
gefunden .... Cl 16,05%.
Das als Ausgangsmaterial verwendbare /y-Carbobenzyloxypropionsäureanhydrid (VI) kann wie folgt hergestellt werden: Zu 179g ,y-Carbobenzyloxypropionsäure (IV) gibt man 500 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt die Lösung 45 Minuten auf dem Wasserbad zur Siedehitze. Man entfernt den Überschuß an Anhydrid und kristallisiert dann den Rückstand aus 1 1 Tetrachlorkohlenstoff, wobei man 140 g (81% der Theorie) von VI mit einem Schmelzpunkt 70 bis 71 C ; erhält.
Infrarotspektruni Paraffinöl: 1820 (>C = O Anhydrid), 1730( > C=O Ester), 1090(C — O),738 crrT1 (Phenyl).
Beispiel
Άχ) 3 - O -(/)'- Carbobenzyloxypropionyl) - 11 -oxo-I8-,;-olean-12-en-30-säure(II)
Eine Mischung von 4,7 g /f-Glycyrrhetinsäure(I) und 6 g des //-Carbobenzyloxypropionsäureanhydrids (Vl) in 17 ml trockenem Pyridin wird eine Stunde lang auf 80 bis 90 C erwärmt, dann kühlt man auf Zimmertemperatur ab und gießt in verdünnte, kalte Schwefelsäure
Man zieht die ausgefallene Masse mit Chloroform aus, wäscht den Auszug mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Na2SO4, um ein wasserueies Produkt zu erhalten, und konzentriert. Man nimmt den Rest zum Reinigen mit Äthyläther auf, filtriert und erhält ein Pulver, das man aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhält in ausgezeichneter Ausbeute (70%) als weißes Salz die 3-O-(/f-Carbobenzyloxypropionyl)-
11 - oxo -18 - β - olean - 12 - en - 30 - säure mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 216°C.
Infrarotspektrum Paraffinöl: 3380 (OH Carboxyl), 1740 (>C = O Ester), 1720 (>C = O Carboxyl), 1650 (>C = O konjugiertes Keton), 740cm"1 (Phenyl).
Analyse Für C41H56O7:
Berechnet ... C 74,50, H 8,54%;
gefunden .... C 73,58, H 8,47%.
a2) Zu einer Lösung von 2,33 g /f-Glycyrrhetinsäure und 4,3 ml trockenem Pyridin in 23 ml Dioxan, abgekühll auf 10"C, gibt man unter ständigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,5 g von /i-Carbobenzyloxypropionsäurechlorid (V) in Dioxan. Bei Zimmertemperatur rührt man weitere 10 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Man entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und behandelt den Rückstand kalt mit verdünnter Schwefelsäure. Nach der Extraktion mit Chloroform wäscht man den Auszug mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Nachdem man das Produkt über Natriumsulfat getrocknet hat, wird es konzentriert. Die Isolierung und Reinigung des Produktes kann unter den gleichen Arbeitsbedingungen erfolgen wie beim Verfahren a,). Man erhält so das Derivat der Formel II in einer hohen Ausbeute von 82% und praktisch rein.
b) 3-O-(/i-Carboxypropionyl)-18-/i-glycyrrhetinsäure (Carbenoxolon)
Eine Lösung von 2,5 g 3-O-(/y-carbobenzyloxypropionyl)-l 1-oxo-18-/y-olean-12-en-30-säure (Ii) in Methylakohol wird unter Schütteln mit Wasserstoff bei normalen Druck- und Temperaturbedingungen in Gegenwart von 0,45 g Palladium-Katalysator auf Kohle (10%) hydriert. Nachdem 1 Mol Wasserstoffgas absorbiert worden ist, filtriert man den Katalysator vorsichtig ab und dampft das alkoholische Fillrat bis auf ungefähr 10 ml ein. Nachdem man längere Zeit gekühlt hat, erhält man das Carbenoxolon (III) in praktisch theoretischer Ausbeute als weißes mikrokristallines Pulver.
Schmelzpunkt 298 bis 3020C.
Infrarotspektrum Paraffinöl: 3480 bis 2350 (OH Carboxyl), 1750 (>C = O Ester), 1720 (>C=O Carboxyl), 1660cm"1 (>C = O konjugiertes Keton), [..Oi0 = +138° (C = 1% in Chloroform), Ej* = 216 bei 250 ιτίμ in CH3OH; Carboxylgruppengehalt: 99,8% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-O-(/i-Carboxypropionyl)18-/i-glycyrrh<;tinsäure (Carbenoxolon) der Formel
    COOH
    HOOCCh3CH2CO-O
    dadurch gekennzeichnet, daß man /i-Glycyrrhetinsäure in an sich bekannter Weise mit Bernsteinsäuremonobenzylester der Formel
    ^OV-CH2OC-CH2CH2C
    Oh
    bzw. dessen Anhydrid oder Chlorid in Gegenwart von Pyridin unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen unterhalb 10O0C und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene 3 - O - (ß - Carbobenzyloxypropionyl)-11-oxo-18-/i-olean-12-en-30-säure in üblicher Weise unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen in einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart von geringen Mengen eines Katalysators, der feinverteiltes Palladium enthält, hydriert.
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-O-(/?-Carboxypropionyl)-18-/?-glycyrrhetinsäure (Carbenoxolon) der Formel
DE2209391A 1971-08-06 1972-02-28 Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure Pending DE2209391B2 (de)

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DE (1) DE2209391B2 (de)
GB (1) GB1336206A (de)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0069380A1 (de) * 1981-07-06 1983-01-12 Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. 11-Deoxoglycyrrhetinsäurehydrogenmaleinat, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung als Medikament

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IT1075675B (it) * 1977-03-16 1985-04-22 Isf Spa Derivati dell'acido oleanoico
IT1215626B (it) * 1982-07-26 1990-02-22 Isf Spa Derivato dell'acido ursolico farmacologicamente attivo.

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US3984461A (en) 1976-10-05
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