DE2259447C3 - Process for the semi-synthetic production of vincristine - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren zur halbsynthetischen Herstellung von Vincristin.The invention relates to the method for semi-synthetic production characterized in the patent claim of vincristine.
Vinblastin und Vincristin, die cytostatischen Alkaloide von Vinca rosea L. (Catharantus roseus G. Don), sind seit etwa 10 Jahren bekannt und haben sich in der klinischen Praxis als die stärksten Chemotherapeutica gegen Krebs erwiesen Vor allem sind die mit Vi'icristin erreichten Ergebnisse beachtenswert, da diese Verbindung zum Beispiel auch bei der Leukämie im Kindesalter von lebensrettender Wirkung ist (Haggard, M. E.: Vincristine therapy for acute leukemie in children; Cancer Chemother Reports, 52, 477 (1968]).Vinblastine and vincristine, the cytostatic alkaloids of Vinca rosea L. (Catharantus roseus G. Don), have been known for about 10 years and have proven to be the most powerful chemotherapeutic agents in clinical practice proven against cancer Above all, the results achieved with Vi'icristin are noteworthy because this connection is also of life-saving effect in childhood leukemia, for example (Haggard, M.E .: Vincristine therapy for acute leukemia in children; Cancer Chemother Reports, 52, 477 (1968]).
Bekanntlich ist Vincristin im außerordentlich komplizierten Alkaloidspektrum von Vinca rosea L. nur in verschwindend geringen Mengen vorhanden. Aus dem etwa 70 verschiedene Alkaloide enthaltenden Gesamtalkaloidgemisch ist kaum ein Zehntelprozent Vincristin herstellbar, was auf den Ausgangsstoff bezogen 3 bis 5 mg Wirkstoff je kg getrocknete Pflanzenteile bedeutet. Die Herstellung von Vincristin in diesen Mengen ist durch die in der US-Patentschrift 3 205 220 und in der ungarischen Patentschrift 160967 beschriebenen Verfahren möglich.It is well known that vincristine is only in the extraordinarily complex alkaloid spectrum of Vinca rosea L. present in negligibly small quantities. From the approximately 70 different alkaloids containing In the total alkaloid mixture, hardly a tenth of a percent vincristine can be produced, which is related to the starting material 3 to 5 mg of active ingredient per kg of dried plant parts means. The manufacture of vincristine in these amounts are limited by those disclosed in US Pat. No. 3,205,220 and in Hungarian Patent Specification 160967 is possible.
Im Hinblick auf den ungeheuren pharmazeutischen Wert von Vincristin ist es verständlich, daß im Interesse seiner weniger aufwendigen Herstellung in größeren Mengen in der ganzen Welt bedeutende Forschungen durchgeführt werden.In view of the tremendous pharmaceutical value of vincristine, it is understandable that in the interest its less elaborate production in larger quantities has led to significant research around the world be performed.
Es ist bekannt, daß das gemeinsame Zerfallprod ikt von Vinblastin und Vincristin. das N-Desmethylvinblastin, durch Formylierung mittels bekannter Verfahren zu Vincristin umgesetzt werden kann (US-Patentschrift 3 354 163, Beispiel 3). In der Beschreibung der US-Patcntschrift 3354163 ist auch erwähnt, daß das Vinblastin in bekannter Weise durch ein biologisches Öxydationsverfahren mit einem Peroxyda* seenzym in Gegenwart Von Wasserstdffperöxyd zu N-Desmethylvinbiastin oxydiert Werden kann, welches danach durch eines der bekannten FormylierungsVerfahreti ZU Vincristin umgesetzt Werden kann. Es ist jedoch kein Beispiel angeführt uricl kein weiterer Hinweis bezüglich der biologischen Oxydation von Vifibiaslin und deren Ausbeute gegeben, Selbst nach vielen Reproduktionsversuchen gelang es nicht, auf • diesem Wege Vincristin oder N-Desmethylvinblastin herzustellen. Die Ausbeute des Verfahrens zur Herstellung von Vincristin aus Vinblastin durch diese biologische Oxydation als erste Stufe und anschließende Formylierung als zweite Stufe muß aber mit völliger Sicherheit unter 46% liegen, da schon die Ausbeute der Formylierung allein nur 46% beträgt.It is known that the common decay product of vinblastine and vincristine. N-desmethylvinblastine, can be converted to vincristine by formylation using known processes (US Pat. No. 3,354,163, Example 3). In the description of the US Pat can. However, no example is given and no further information is given regarding the biological oxidation of vifibiaslin and its yield. Even after many attempts at reproduction it was not possible to produce vincristine or N-desmethylvinblastine in this way. The yield of the process for the production of vincristine from vinblastine by this biological oxidation as the first stage and subsequent formylation as the second stage must be below 46% with complete certainty, since the yield of the formylation alone is only 46%.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß ίο bei der mit Chromsäure oder einem ihrer Salze bei einer Temperatur von —30 bis —90° C vorgenommenen Oxydation von Vinblastin oder einem seiner Säureadditionssalze, vorteilhafterweise des Sulfates, die N-Methylgruppe des Vinblastines unmittelbar in eine Formylgruppe überführt werden kann.It has now surprisingly been found that ίο in the case of chromic acid or one of its salts Oxidation of vinblastine or one of it carried out at a temperature of -30 to -90 ° C Acid addition salts, advantageously of the sulfate, directly in the N-methyl group of vinblastines a formyl group can be converted.
Diese selektive Oxydation steht im Widerspruch zu den bisherigen Kenntnissen (US-Patentschrift 3 354163) und war für den Fachmann nicht zu erwarten, weil das Vinblastinmolekül mehrere empfindliche Gruppen enthält, die wesentlich leichter oxydierbar sind als die erwähnte N-Methylgruppe.This selective oxidation is in contradiction previous knowledge (US Pat. No. 3,354,163) and was not to be expected by a person skilled in the art, because the vinblastine molecule contains several sensitive groups that are much more easily oxidized are than the mentioned N-methyl group.
Vorzugsweise wird als Vinblastinsalz Vinblastinsulfat eingesetzt. Ferner ist im Falle des Überführens des isolierten Produktes in ein Salz die Umsetzung zum Sulfat bevorzugt.Vinblastine sulfate is preferably used as the vinblastine salt. Furthermore, in the case of transferring of the isolated product in a salt, the conversion to the sulfate is preferred.
Gegebenenfalls wird das erhaltene Salz umkristallisiert. If necessary, the salt obtained is recrystallized.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt gegenüber dem aus der US-Patentschrift 3354163 bekannten jo 2stufigen Verfahren zur Herstellung von Vincristin aus Vinblastin durch biologische Oxydation und anschließende Formylierung außer der Möglichkeit der Herstellung des Vincristines aus Vinblastin in nur 1 Stufe als weiteren Vorteil die Erzielung von höheren Ausbeuten von 50Cf gegenüber der Ausbeute von bestimmt weniger als 46% beim bekannten Verfahren mit sich, abgesehen davon, daß das letztere wie bereits erwähnt nicht reproduzierbar ist.The method according to the invention has advantages over that known from US Pat. No. 3,354,163 jo 2-step process for the production of vincristine from vinblastine by biological oxidation and subsequent Formylation besides the possibility of producing vincristine from vinblastine in just 1 Stage as a further advantage the achievement of higher yields of 50Cf compared to the yield of determined less than 46% with the known method, apart from the fact that the latter as already mentioned is not reproducible.
Vorzugsweise werden im Lösungsmittelgemisch für die Oxydation das Aceton und der Eisessig im Verhältnis von 4: 1 verwendet. Ferner ist es vorteilhaft, für die Oxydation die Chromsäure bzw. ihr Salz im Eüsigsäureanhydrid gelöst einzusetzen.The acetone and glacial acetic acid are preferably used in the solvent mixture for the oxidation in a ratio of 4: 1 used. It is also advantageous to use the chromic acid or its salt in the To use acetic anhydride dissolved.
Es ist bevorzugt, die Neutralisation beziehungsweise das Alkalischmachen des Reaktionsgemisches nach der Oxydation durch Einstellen des pH-Wertes des Oxydationsreaktionsgemisches mit konzentriertem Ammoniak auf 7 bis 9 durchzuführen, wobei die Temperatur der Lösung auf höchstens +50° Cgehal- ->o ten wird.It is preferred to neutralize or make the reaction mixture alkaline after the oxidation by adjusting the pH of the oxidation reaction mixture to 7 to 9 with concentrated ammonia, the temperature of the solution being kept to at most + 50 ° C -> o te n .
Das Extrahieren des neutralisierten oder alkalisch gemachten Reaktionsgemisches wird zweckmäßigerweise mit einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise mi' Methylenchlorid, durchgeführt.Extraction of the neutralized or made alkaline reaction mixture is expedient with an organic solvent or solvent mixture, preferably with methylene chloride carried out.
Zweckmäßigerweise wird die Isolierung des Vincristines beziehungsweise gegebenenfalls seine Trennung vom gegebenenfalls als Nebenprodukt angefallenen N-Desmethylvinblastin auf ehromatographischem Wege durchgeführt.- Dabei wird nach einer ! Aüsführuhgsform der Erfindung die Isolierung des Vincristines in der Weise durchgeführt, daß der in Benzol gelöste Trockenrückstand in einer mit Aluminiumoxyd gefüllten Säule chromätographiert wird, Wobei zuerst mit Benzol und dann mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 2:1 eluiert wird, und die identische Produkte enthaltenden Eluate zur Trockne eingedampft werden.The isolation of the vincristine or, if necessary, its separation from the N-desmethylvinblastine, which may be obtained as a by-product, is expediently carried out by an etomatographic method . Aüsführuhgsform the invention, the isolation of the vincristines carried out in such a way that the dry residue dissolved in benzene is chromatographed in a column filled with aluminum oxide, eluting first with benzene and then with a mixture of benzene and chloroform in the ratio of 2: 1, and the eluates containing identical products are evaporated to dryness.
Vorteilhafterweise wird das Überführen des isolierten Produktes in ein Salz aus der äthanolischen Lösung des beim Eindampfen des Eluates und/oder derEluate der Chromatographie erhaltenen Trockenrückstandes mittels äthanolischer Schwefelsäure, zweckmäßigerwf.ise l%iger äthanolischer Schwefelsäure, vorgenommen.Advantageously, the transfer of the isolated Product into a salt from the ethanolic solution of the evaporation of the eluate and / or of the dry residue obtained from the chromatography by means of ethanolic sulfuric acid, expediently 1% ethanolic sulfuric acid, performed.
Erfindungsgemäß wird im einzelnen zweckmäßigerweise wie folgt vorgegangen: Das Vinblastin oder eines seiner Salze, vorzugsweise das Sulfat, wird in einem Gemisch von Eisessig und Aceton gelöst, die Lösung wird auf —30 bis —90° C gekühlt und bei dieser Temperatur unter kräftigem Rühren und Kühlen mit einer mit Essigsäureanhydrid bereiteten gekühlten Lösung von Chromsäure oder einem ihrer Salze versetzt und das Reaktionsgemisch wird bis zu 15 Minuten, vorzugsweise 8 Minuten, stehengelassen. Danach wir mit auf —40 bis —50° C gekühltem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 vorsichtig alkalisch gemacht, mit Wasser verdünnt und mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylchlorid, in mehreren Stufen bis zur Erreichung der Abwesenheit von Alkaloiden extrahiert. Die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die amorphe rohe Vincristinbase, die als Verunreinigung N-Desmethylvinblastin enthält, wird chromatographisch gereinigt. Die chromatographische Reinigung wird in einer mit Benzol getränktes Aluirii.iiumoxyd enthaltenden Säule vorgenommen. Das rohe Vincristin w:~d in Benzol gelöst und auf die Säule aufgebracht. Es wird mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform ri?rst im Verhältnis von 2:1 und dann im Verhältnis von 1:1 eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden durch Papier- bzw. Dünnschichtchromatographie identifiziert und die das Vincristin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampt. Das Vincristin wird gegebenenfalls in ein Salz, vorzugsweise in das Sulfat, überführt und, falls erwünscht, durch Umkristallisation gereinigt.According to the invention, the following procedure is expediently carried out in detail: The vinblastine or one of its salts, preferably the sulfate, is dissolved in a mixture of glacial acetic acid and acetone, which Solution is cooled to -30 to -90 ° C and at this temperature with vigorous stirring and cooling with a cooled solution of chromic acid prepared with acetic anhydride or one of its Salts are added and the reaction mixture is left to stand for up to 15 minutes, preferably 8 minutes. Then we carefully use ammonia cooled to -40 to -50 ° C to a pH value of 8 to 9 made alkaline, diluted with water and treated with an organic solvent, preferably methyl chloride, extracted in several stages until the absence of alkaloids is achieved. The extracts are combined, washed with water, then dried and under reduced pressure to Evaporated to dryness. The amorphous crude vincristine base used as an impurity is N-desmethylvinblastine contains, is purified by chromatography. The chromatographic purification is done in one with benzene Soaked Aluirii.iiumoxyd containing column made. The crude vincristine was dissolved in benzene and applied to the column. It comes with a mixture from benzene and chloroform cracks in a ratio of 2: 1 and then eluted in a ratio of 1: 1. The individual fractions are identified by paper or thin layer chromatography and the Fractions containing vincristine are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The vincristine is optionally converted into a salt, preferably into the sulfate, and, if desired, purified by recrystallization.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des folgenden Beispieles näher erläutert.The method according to the invention is explained in more detail using the following example.
Es wurden 10g (0,011 Mol) Vinblastinsulfat in 2200 cm' Aceton gelöst und 500 cm' Eisessig zugesetzt und die Lösung wurde auf -60° C gekühlt. Gleichzeitig wurden 4,96 g (0,0494 Mol) Chromsäure in 1860 cm'Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde ebenfalls auf —60° C gekühlt und anschließend unter Rühren der Lösung des Vinblastinsulfates zugetropft. Nach 8 Minuten dauerndem Rühren wurden 4400 cm' konzentriertes Ammoniak, das auf — 40 bis - 50° C gekühlt wurde, zugetropft, bis die Lösung einen pH-Wert von 8 erreichte. Die Temperatur der Lösung wurde während der Neutralisation nicht über + 500C steigen gelassen. Das alkalisch gemachte Reaktionsgemisch wurde mit 101 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid bis zur Erreichung der Abwesen-10 g (0.011 mol) of vinblastine sulfate were dissolved in 2200 cm 'of acetone and 500 cm' of glacial acetic acid was added, and the solution was cooled to -60 ° C. At the same time, 4.96 g (0.0494 mol) of chromic acid were dissolved in 1860 cm'acetic anhydride and the solution was also cooled to -60 ° C. and then added dropwise to the solution of vinblastine sulfate while stirring. After stirring for 8 minutes, 4400 cm 'of concentrated ammonia, which was cooled to -40 to -50 ° C., was added dropwise until the solution reached a pH of 8. The temperature of the solution was not allowed to rise above + 50 ° C. during the neutralization. The reaction mixture, made alkaline, was diluted with 101% of water and treated with methylene chloride until the absence
heit von Alkaloiden extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden vereinigt und das bei der Neutralisation entstandene und in die organische Phase übergegangene Ammoniumacetat wurde mit 2 X 3000 cm3 Wasser herausgewaschen. Danach wurde die getrocknete Methylenchloridlösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So wurden 8,5 g amorphes rohes Vincristin, das als Verunreinigung noch N-Desmethylvinblastin enthielt, erhalten. Das amorphe rohe Vincristin wurde in 30 cm3 Benzol gelöst und auf einer Säule, die mit Benzol getränktes Aluminiumoxyd enthielt, chromatographiert. Zu Beginn wurde mit 1300 cm3 Benzol, danach mit 5500 cm3 eines Gemisches von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 2:1 und schließlich mit 4250 cmJ eines Gemisches von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 eluiert. Es wurden Fraktionen von je 250 cm3 aufgefangen. Die einzelnen Fraktionen wurden mittels Papier- oder Dünnschichtchromatographie untersucht. Das Gemisch von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 2:1 löste die als Nebenprodukt der Oxydation entstandene N-Desmethylvinblastinverunreinigungund das Gemisch von Benzol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 das entstandene Vincrislin heraus. Die mittels Papier- oder Dünnschichtchromatographie identifizierten identische Alkaloide enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. So wurden 5,9 g amorphes Vincristin und als Nebenprodukt 2,7 g amorphes N-Desmethylvinblastin gewonnen.extracted from alkaloids. The methylene chloride phases were combined and the ammonium acetate formed during the neutralization and passed over into the organic phase was washed out with 2 × 3000 cm 3 of water. Thereafter, the dried methylene chloride solution was evaporated to dryness under reduced pressure. 8.5 g of amorphous crude vincristine which still contained N-desmethylvinblastine as an impurity were thus obtained. The amorphous crude vincristine was dissolved in 30 cm 3 of benzene and chromatographed on a column which contained aluminum oxide soaked with benzene. At the beginning with 1300 cm 3 of benzene, then with 5500 cm 3 of a mixture of benzene and chloroform in the ratio of 2: 1 and finally with 4250 cm J of a mixture of benzene and chloroform in the ratio of 1: 1. Fractions of 250 cm 3 each were collected. The individual fractions were examined by means of paper or thin-layer chromatography. The 2: 1 mixture of benzene and chloroform dissolved the N-desmethylvinblastine contamination by-product of oxidation and the 1: 1 mixture of benzene and chloroform dissolved the vincrisline produced. The fractions containing identical alkaloids identified by paper or thin layer chromatography were combined and evaporated under reduced pressure. 5.9 g of amorphous vincristine and, as a by-product, 2.7 g of amorphous N-desmethylvinblastine were obtained.
Die erhaltenen 5,9 g amorphes Vincristin wurden in 60 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 1 %iger äthanolischer Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, wobei das Vincristinsulfat kristallin ausfiel. So wurden 5,6 g Vincristinsulfat erhalten. Diese wurden in 30 cm' Methanol gelöst und der Lösung wurden 120 cm' wasserfreies Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang stehengelassen, worauf das auskristallisierte Vincristinsulfat abfiltriert wurde; Ausbeute: 5,2 g (0,0055 Mol) Vincristinsulfat (50% der Theorie); [α]ρ :" = + 11 bis 12° (c = 1; Wasser); Rf = 0,30 (erschien mit lebhafter blauer Farbe); die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit Aluminiumoxyd durchgeführt. Es wurde mit 0,5% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert und zum Entwickeln wurde konzentrierte Phosphorsäure, die 1% Cer/Ammonium-sulfat enthielt, verwendet.The 5.9 g of amorphous vincristine obtained were dissolved in 60 cm 3 of anhydrous ethanol and acidified to a pH of 4 with 1% ethanolic sulfuric acid, the vincristine sulfate precipitating in crystalline form. Thus 5.6 g of vincristine sulfate were obtained. These were dissolved in 30 cm "of methanol and 120 cm" of anhydrous ethanol was added to the solution. The solution was left to stand at room temperature for 1 hour, after which the vincristine sulfate which had crystallized out was filtered off; Yield: 5.2 g (0.0055 mol) of vincristine sulfate (50% of theory); [α] ρ : "= + 11 to 12 ° (c = 1; water); R f = 0.30 (appeared with a vivid blue color); the thin-layer chromatographic investigations were carried out with aluminum oxide. It was with 0.5% methanol containing chloroform was eluted and concentrated phosphoric acid containing 1% cerium / ammonium sulfate was used for development.
Das Produkt wurde durch sein Ultrarotspektrum, das im Vergleich zu dem des Vinblastines bei 5,94 μ eine starke Absorptionsbande aufweist, identifiziert.The product was characterized by its ultra-red spectrum, which compared to that of vinblastines at 5.94 μ has a strong absorption band identified.
Claims (1)
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