DE2129960A1 - Benzolderivate - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Fhys. R. Holzhauer

Dr. F. Zumstein jun.

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III

Case 669/670/672/675/68I/687/692/697/698/699/7OO

May & Baker Limited , Dagenham, Essex / England

Benzolderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolderivate, Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung als Anthelmintiea, Schädlingsbekämpfungsmittel für die Landwirtschaft und Mittel gegen Viren.

Es ist beispielsweise aus der britischen Patentschrift 1 I9I bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R²S 0

I Ii Il ' ,N-C-MH-C-T-R

in der η und B jeweils einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom oder eine Methoxy- oder Phenylgruppe substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einenNitro- oder Methylrest

2 3
substituiert ist, bedeuten, R und R^ jeweils ein Wasserstoff-

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OfiiGlNAL INSPECTED

atom oder einen Methylrest darstellen, X ein Halogenatom oder einen Nitro- oder Methylrest bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η den Wert. 0, 1, 2 oder 3 darstellt, sowie deren Metallkomplexe fungicide Eigenschaften besitzen.

Es ist auch beispielsweise aus der britischen Patentschrift 1 214 415 bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

S 0

Il Il

M-O-KH-C-O-E₁

II

in der X^ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Nitro- oder Methylrest bedeutet, R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z eine Gruppe -NR^R·** -NRpR^,. A oder -N=R^, bedeutet, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R-* ein Wasserstoff atom, einen Methyl- oder Formylrest, einen Alkanoylrest mit 2 oder J5 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropy!carbonyl- oder Benzoylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylaminoearbonylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, einen Thioformyl- oder Aminothiocarbonylrest, einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen substituierten Äminothiocarbonylrest oder einen 3,5-Dimethylureidocarbonyl- oder 3*3-Dimethylthioureidocarbonylrest darstellt, R^ einen Benzalrest oder einen durch ein Chloratom oder eine Nitro- oder Methoxygruppe substituierten Benzalrest bedeutet und A eine organische oder anorganische Säure darstellt, fungicide und acaricide Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß Benzolderivate der allgemeinen Formel

III

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BAD ORIGINAL

in der R-³ eine Gruppe -N(R )CSNHCOOR' bedeutet (worin R' einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie beispielsweise einen Allyl- oder Propargylrest, und der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom, oder einen AIkoxyrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein

kann, und R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt^ R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Fluoratom, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit geradkettigem oder verzweigtem Alkanoylteil, der gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie beispielsweise einen Acetamido-, Cyclopropylcarbonamido- oder Cyclohexylacetamidorest, einen Alkoxycarbonylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen^ in welchem der .Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzoylrest oder eine Gruppe CH-JSO₀N(CH^)- bedeutet und Y eine unter die Definition des Symbols Br, wie zuvor definiert, fallende Gruppe, einen Nitrorest oder eine Gruppe -NR^R bedeutet [in der r" und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder r" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (der gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlen-

11" 1

stoffatomen oder eine Gruppe -COA Z darstellt, in der A einen geradkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, der gesättigt oder ungesättigt sein kann (z. B. eine Methylen-, Polymethylen- oder Vinylengruppe), der gegebenenfalls durch zumindest einen Methylrest substituiert sein kann, bedeutet und Z eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

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BAD OBiOiMAt

R¹¹ - , E¹²

IV V

11
bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen

1?
darstellt, R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder -verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil, vorzugsweise Benzyl, darstellt und R ^ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht

Ip 1"5 mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R und R ^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-* 6-öder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden , der in dem Ring ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl- oder 4-Alkylpiperazin-

2 (^ 1-ylgruppe, wie beispielsweise 4-Methylpiperazin-1-yl, und X ^w ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt], und, falls Y eine primäre Aminogruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze, die ein pharmazeutisch verwendbares Anion aufweisen, wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften besitzen, insbesondere hohe anthelmintisehe Wirksamkeit und hohe Wirksamkeit gegen Viren haben.

Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel III in stereoisomeren Formen existieren können, so gehören alle solche Isomeren und deren Gemische und Racemate zum Bereich der vorliegenden Erfindung.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbares Anion" bedeutet ein

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Anion, das bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismäßig unschädlich gegenüber dem Organismus 1st, so daß die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebenwirkungen, die dem Anion zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Gute Beispiele für solche Anionen sind Halogenidionen und das Methansulfonation.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, beispielsweise Rindvieh, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden, beispielsweise Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, die durch parasitäre Nematodenwürmer,beispielsweise aus der Familie Trichostrongylidae, bei Haustieren hervorgerufen werden, geschaffen, bei welchem eine anthelmintisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel III verabreicht wird. Es sei bemerkt, daß hier ein Hinweis auf Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Behandlung von Helminthes-Infektionen die_# Verwendung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen dieser Formel, für welche Y ejne primäre Aminogruppe ist, umfaßt.

Die Mengen der Verbindungen der Formel III, die bei der Behandlung von Helminthiasis verabreicht werden, variieren mit der behandelten Art der Lebewesen, der Art und der Schwere der Infektion, der Dauer der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verbindungen bei der Behandlung von Helminthiasis bei oraler Verabreichung an Haustiere in Dosen wirksam, die nur 5 mg/kg Körpergewicht betragen können, jedoch vorzugsweise etwa 25 mg/kg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht betragen. Höhere Dosen bis zu 500 mg/kg Körpergewicht oder selbst 1000 mg/kg Körpergewicht können jedoch verwendet werden.

Die oben genannten Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel III können einmal oder mehrmals oder unterteilt in eine Anzahl geringerer Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben werden.

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AXs Verbindungen der allgemeinen Formel HI, die als Anthelmintica besonders wertvoll sind, können die folgenden genannt werden; l,2-Bis-(3-metiioxycarbonyl-2-t]iioureido)-benzol₅ 1,2-Bis-• (3-äthoxyearböny1-2-thioureido)-benzol, 1,2-Bis-{3-methoxycarbonyi-2-thioureldö)-4-n-buty!benzol, 1-(3~Methoxycarbony1-2-thioureido)-2-(3-äthoxycarbonyl-2-tMoureiäo)-benzol, 1,2-Bis-

(^-methoxycarbonyl^-thioureido)-4-aeetamidobenzol, 1 ^-Bis- ^-allyloxycarbonyl^-thioureido^benzol, 1,2-Bis-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-fluorbenzol, %,2-Bis-(3-äthoxycarbony1-2-thioureido)-4-fluorbenzOl, l-Methoi:jrcarbonyl-5-(2-atninophenyl)-thioharnstof f, 1-Me tlioxy carbony l-3-fS-amino-4-n-buty !phenyl) thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-5~(S-amino-^-isopropoxycarbony1-aminopheny 1)-thioharnstoff, l-Methoxvearbonyl-;5-(2-acetamido-4-n-buty lpheny 1) -^thioharnstof f, 1-Metiioxy carbony 1-3-(4- n-buty 1-2-äthoxycarbonylaminophenyl) -thioharnstoff, 1-Me thoxy carbony 1-3-(2-acetamido-5-n-buty lpheny 1) -thioharnstoff, 1-Methoxy carbony 1-3-(5-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxy carbony 1-3-(5-n-butyI-2-äthoxyearbonylaminophen2?l) -thioharnstoff, 1-fithoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isopropoxyoarbonylaminophenyl) -thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl) -thioharn- --stoff, -l--(-2--Ghloräthoxycarbonyl)--3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 1 -Methoxy carbony 1-3- ( 2-dime thy laminoa,cet amidopheny 1) -thiohiarnstoff-hydrochlorid, i-Methoxycarbony1-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-Jodid, l-"Sthoxycarbonyl-3-(2-dimethy laminoacetamidopheny 1) -thioharnstoff -hydrcohlcric", 1-Äthoxy -' carbony 1-3- (2-trimethy lammoniumacetamidophenyl) -thioharnstoff * Jodid, 1-Äthoxycarbonyl^-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-chlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl) -thioharnstoff, l-(2-Äthoxyäthoxy car bony I) 3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxy carbony 1-3-(2-dimethylaminopropionaraidopheny1)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Äthoxycarbony 1-3-(2-N-benzyl-N-methylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Äthoxycarbony1-3-(2-di-n-butylaminoacetaamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Methoxycarbony1-3-(2-nitropheny1)-thioharnstoff, l-Kthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl^-iS-isopropoxycarbonylamino-2-nitropheny1)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbony1-3-(4-fluor-2-

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nitropheny1)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(^-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(4-cyclopropylcarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbony1-3-[ 4- (N-me thy lmethansulf ony lamino ) -2-nitropheny 1 ] -thioharnstoff, l-Allyloxycarbonyl^-^-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Propargyloxycarbonyl-3-(2-nitropheny1)-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbony1-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-^-methoxycarbonylamino^-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbony1-3-[2-(N-methyl-N-butylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoff -hy drochlorid, l-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, l-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamido-5-isopropoxycarbonylaminopheny1)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Äthoxycarbony 1-3-(2-diäthylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-fithoxycarbony1-3-(2-morpholinoacetamidophenyl)-thioharnstoffhydrochlorid, 1-Methoxycarbony1-3-(2-amino-4-methylphenyl)-thioharnstoff, 1-Propargyloxycarbony1-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-äthoxycarbonylaminopheny1)-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamido-5-methoxycarbonylaminopheny1)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Methoxycarbony1-3-(4-acetyl-2-aminophenyl)-thioharnstoff, 3,4-Bls-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzophenon, 1-Äthoxycarbony1-3-[2-(4-methylpiperazin-l-ylacetamido)-phenyl]-thioharnstoff-dihydrochlorid, 1-Methoxycarbony1-3-[2-(3-carboxy acrylamido)-phenyI]-thioharnstoff, 4-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-3-nitrobenzophenon, l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff , l-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff, 2,3-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toluol, - l-Methoxycarbonyl-3-(2-cyclopropylcarbonamido-4-n-buty lphenyl)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-4-isopropoxycarbonylaminopheny1)-thioharnstoff, 1,2-Bis-(3-äthoxycarbony1-2-thioureido)-4-n-butylbenzol, 3»^-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toluol, 1,2-Bis-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-isopropoxycarbonylaminobenzol, l,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-chlorbenzol, 1,2-Bis-(3-isopropoxycarbony1-2-thioureido) -benzol, 1-(3-Äthoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3- >

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äthöxycarbonyl-i-methyl-2-thioureido)-benzol, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-cyciopropylcarbonamido-5-n-butylphenyl) -thioharnstoff, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff, 1-n-Butoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-j5-(^-chlor-2-nitrophenyl) -thioharnstoff, 1-Kthoxycar-» bonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1,2-Bis-(j5-Tjropargyloxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2rthioureido)-acetophenon, 1-(4-Cyclohexylacetamido-2-nitrophenyl)-j5-methoxycarbonylthioharnstoff, 1-(2-Amino-4-chlorphenyl)-3-äthoxycarbony!thioharnstoff, 1-Kthoxycarbony1-3-[2-(2.,6-cis-dimethylmorpholinoacetaraido) -pehnyl ]-thioharnstof fhydrochlorid, 1-Äthoxycarbonyl-3-[2-(1-dimethylaminopropion- -amido)-phenyl!-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino- ψ phenyl)-thioharnstoff-nitrat, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-p-toluolsulfonat, T-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid und 1-Methoxy-—carbonyl-3-("2-amlno-4-methoxycarbonylaininophenyl) -thioharnstoff.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III besitzen auch wertvolle Wirksamkeit gegen Viren, beispielsweise gegen das Myxovirus Ag/hong Kong/5/68, das bei Menschen Grippe hervorruft. Die bei der Behandlung von Virusinfektionen zu verabreichenden Mengen an Verbindungen der Formel III variieren mit der zu behandelnden Spezies, der Art und der Schwere der Infektion, der Länge der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verbindungen bei der Behandlung von Virusinfektionen, insbesondere Infektionen mit dem Virus Ap/Hong Kong/5/68, bei oraler Verabreichung bei Dosen zwischen 50 und 250 mg/kg ^Körpergewicht wirksam. Die Mengen können auf einmal oder mehrmals oder unterteilt in eine Anzahl geringerer Dosen verabreicht und über eine Zeitspanne gegeben werden.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Antivirusmittel besonders wertvoll sind, können die folgenden genannt werden: 1,2-Bi_#s- (5-ally loxy carbony 1-2-thioureido) -benzol, 1-Äthoxycarbony1-3-[2-(N-methyl-N-n-butylamino-acetamido)-phenyl]· thioharnstoff-hydrochlorid, l-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-5-(2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Äthoxycarbonyl-j5-(2-amino-4-fluorphenyl) -thioharnstoff, 1-(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminopheny1)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff -jodid, l-A'thoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-

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thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-^-(4-methoxycarbonylamino-2-nitropheny1)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, 1-MethoxycarbonyljJ-(4-n-butyl-2-nitrophenyl) -thioharnstoff, 1 -Me thoxy carbonyl 3-(4-chlor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbony1-3-(2-cyclopropylcarbonamido-5-n7butyl)-thioharnstoff, 1,2-Bis-(j5-äthoxycarbonyl-2-thioure:Ldo)-4-chlorbenzol, 1-Methoxycarbonyl· 3-(5-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbony 1-3-(5-n-butyl-2-äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, l-Xthoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminopheny 1)-thioharnstoff, l-Methoxycarbonyl-j5-(2-formamido-5-lsopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff und l-(2-Chloräthoxycarbonyl)->-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden zweckmäßigerweise als Anthelmintica und Mittel gegen Viren in Form von Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform verabreicht, und die vorliegende Erfindung betrifft auch die therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin, die als.aktiven Bestandteil zumin-

■ - a

dest ein Benzolderivat der Formel III zusammen mit einer merklichen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Trägers oder Überzugs enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, BoIi oder insbesondere als eine Paste, ein Gel oder ein Trank zubereitet sind.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören verpreßte Tabletten, Pillen, BoIi und Granulate, die gegebenen- ~falls mit eiirem~pharmazeutisch verwendbaren alkalistabilen oder säurestabilen Material (beispielsweise einem Enteralüberzug) überzogen sein können, und dispergierbare Pulver. In solchen ,. festen Zusammensetzungen ist bzw. sind eine oder mehrere aktive Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Alginsäure, Saccharose, Lactose oder einem Harz, vermischt. Die Zusammensetzungen können, wie

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es übliche Praxis ist, auch andere zusätzliche Substanzen als die inerten Veraünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Zu halbfesten Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Pasten und Gele, die die wirksame Substanz und ein geeignetes inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Polyäthylenglykol (6OOO), enthalten. Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die.üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und Paraffinöl, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch verträgliche Adjuvantien, wie beispielsweise Netz-, Suspendier- und Emulgiermittel und Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Parfüms, Süßstoffe und geschmacksverbessernde Mittel und Aromastoffe, enthalten. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus einem -absorbierbaren Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der Wirksubstanzen mit oder ohne zugesetzten Verdünnungsmitteln oder Excipientien enthalten.

Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässrige, wässrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Kthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können, beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen oder durch Erhitzen, sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor dem Gebrauch gelöst werden können.

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- ** - · 212996p

Der Prozentsatz der Benzolderivate der Formel III in den obigen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß dieser Prozentsatz einen solchen Mengenanteil darstellt_Ä 'daß eine geeignete Dosierung für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Im allgemeinen sind Zusammensetzungen, die etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% Wirkbestandteile enthalten, zufriedenstellend.

Pur therapeutische Zwecke, insbesondere wenn eine fortgesetzte Verabreichung über eine Zeitspanne gewünscht wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel III dispergiert in oder vermischt mit Tierfutterstoffen, Trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren aufgenommen werden, oder ™ in Zusammensetzungen, die die Benzolderivate dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen geeigneten inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel, der bzw. .das oral-verabreichbar ist, enthalten, -verabreicht werden. Unter dem Ausdruck "inerter physiologisch unschädlicher Träger oder inertes physiologisch unschädliches Verdünnungsmittel" ist hier ein Träger oder Verdünnungsmittel zu verstehen, der bzw. das mit dem Wirkbestandteil im wesentlichen nicht reaktiv und für die Lebewesen bei oraler Verabreichung nicht schädlich ist. Solche Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Pellets, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verabreicht werden, um die gewünschte Dosierung der Benzolderivate zuzuführen, oder als Konzentrate oder Zusätze verwendet werden, die mit zusätzlichem Träger, Futtermittel, Trinkwasser oder anderen normalerweise von Tieren konsumierten Flüssigkeiten vor der Verabreichung zu verdünnen sind. Zu geeigneten inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören grobes oder feines Weizenmehl, Maisgluten, Lactose, Glucose, Saccharose, Talcum, Kaolin, Calciumphosphat'^ Kaliumsulfat und Diatomeen-Erden, wie beispielsweise Kieselgur. Konzentrate oder Zusätze, die zum Einbringen in das Trinkwasser oder andere normalerweise durch Tiere konsumierte Flüssigkeiten zur Bildung von Lösungen, Emulsionen oder stabilen Suspensionen bestimmt sind, können den aktiven Bestandteil auch zusammen mit einem oberflächenaktiven

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Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, wie beispielsweise Teepol, Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat oder einem Kondensationsprodukt von ß-Napthalinsulfonsäure mit Formaldehyd, mit oder ohne Verwendung eines physiologisch unsohädlichen, vorzugsweise wasserlöslichen, Trägers oder Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Saccharose, Glucose oder eines anorganischen Salzes, wie beispielsweise Kaliumsulfat, enthalten oder Konzentrate oder Zusätze in Form von stabilen Dispersionen oder Lösungen, die durch Vermischen der vorgenannten Konzentrate oder Zusätze mit Wasser oder irgendeinem anderen geeigneten physiologisch unschädlichen inerten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel oder Gemische hiervon umfassen.

Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können durch Vermischen der Benzolderivate der Formel III mit den inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in üblicher Weise hergestellt werden. Feste Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem die Benzolderivate gleichförmig gründlich mit den Futterstoffen oder einem anderen festen Träger oder Verdünnungsmittel innig vermischt oder in diesem dispergiert werden, beispielsweise durch Vermählen, Verrühren, Zerreiben oder Behandlung in einer Trommel oder durch Auflösen der Benzolderivate in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Verteilen der so erhaltenen Lösung in dem Futterstoff oder einem anderen festen Träger oder Verdünnungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels unter Anwendung üblicher Mittel. Medikament-enthaltende Futterstoffe können auch durch Einmischen von Konzentraten oder Zusätzen, die höhere Konzentrationen an Wirkbestandteilen enthalten, hergestellt werden, um Futterstoffe zu erhalten, durch die die Benzolderivate gleichförmig bei der gewünschten Konzentration verteilt sind. Die gewünschte Konzentration an Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird durch Wahl eines geeigneten Verhältnisses der Benzolderivate zum Träger oder Verdünnungsmittel erhalten.

Mit Medikament versetzte Futterstoffe enthalten normalerweise zwischen 0,001 und 2 Gew.-# Benzolderivate der Formel III, um

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die erforderliche Dosierung zu ergeben. Konzentrate und Zusätze enthalten normalerweise zwischen 5 und 90 Gew.-^, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%_t an Benzolderivaten, wobei diese gewünschtenfalls wie oben beschrieben zur Erzielung der erforderlichen Dosierung verdünnt werden.

Mit Medikament versetzte Futterstoffe, mit Medikament versetztes Trinkwasser und mit Medikament versetzte andere normalerweise von den Tieren konsumierte Flüssigkeiten und Zusammensetzungen, die die Benzolderivate der Formel III, dispergiert in oder vermischt mit 'irgendeinem anderen geeigneten inerten Träger oder Verdünnungsmittel, wie zuvor beschrieben, enthalten, einschließ-. lieh von Konzentraten und Zusätzen, bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch, bakteriostatische - .Mittel, bakterizide Mittel, sporizMe Mittel -und pharmazeutisch verwendbare Färbemittel enthalten. Die Zusammensetzungen können gewünschtenfalls auch " · Hilfstherapeutica, wie

bej^pielsweise Egelmittel, z.B. 4-Cyano-2-jod-6-nitrophenol, Hexachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 3,3',5*5',6,6'-He^aChIOr-2,2'-dihydroxydiphenylmethan, 2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5',6-pentachlorbenzanilid, 2,2^f-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5¹-dichlordiphenyl oder 2-Acetoxy-4^l-chlor-3,5~di,jodbenzanilid, 2-(4-(thiazolyl)-benzimidazol, 5(6)-Isopropoxycarbonylamino-2-(4-thiazolyl)-benz- W imidazol, Methyl<-5(6)-butyl-2-benzimidazolcarbamat, Methyl-5(6)-benzoyl-2-benzimidazolearbamat, 6-Phenyl-2,3*5i6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol, trans-lj^^^-Tetrahydro-l-methyl^- (2-thien-2'-ylvinyl)-pyrimidin, Phenothiazin, Cyanaeethydrazid, ! Piperazin und seine Salze, wie beispielsweise Piperazinadipat, l-Diathylcarbamoyl-4-methylpiperazin, Tetrachloräthylen, 4,4'-Dichlor-2,2¹ -dihydroxydiphenylmethan, N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-ehlQrsalicylamid, N,N-Dibutyl-4-hexyloxynaphthamidin, trans- -. l,4-Bis-(2-isothiocyanatoäthyl)-cy.clohexan und 1-Styrylpyridiniumsalze, z.B. das Bramld, Embonat, Amsonat oder Isäthionat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch geeignete Anpassung üblicher Methoden hergestellt werden, wie

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beispielsweise:

(1) Durch Umsetzung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel

SCNCO₂R⁷ VI

•7

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

VII

6 8
in der R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

unter der Voraussetzung, daß, falls R in der Verbindung der Formel VII einen Methylrest darstellt, Y eine Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, einen Nitrorest oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton oder Methylethylketon, einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, Dioxan, Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 15O°C und vorzugsweise zwischen 10 und 6o°C durchgeführt werden.

Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines Überschusses des Isothiocyanats der Formel VI durchgeführt, insbesondere, wenn das Symbol Y in der Formel VII eine primäre Amino- oder Methylaminogruppe darstellt, wobei in diesem Falle das Produkt der allgemeinen Formel III ein Produkt ist, für welches Y eine Gruppe

8 t 78

-N(R )CSNHCOOR' darstellt, worin R' und R die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen.

Die Isothiocyanate der allgemeinen Formel VI können durch

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Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel

₂R⁷ VIII

in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ir ein Brom-, Jod- oder vorzugsweise Chloratom darstellt, und eines Thioisocyanats der allgemeinen Formel

(NCS) M IX

in der M ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom, bedeutet und q die Wertigkeit dieses Metalls ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit von einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z.B. Aceton, oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C, durchgeführt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann in situ für die anschließende Reaktion mit Verbindungen der Formel VII vorgenommen werden, oder die Verbindungen der Formel VI lcönnen nach üblichen Methoden vor der Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII gewünschtenfalls isoliert werden.

(2) Durch Umsetzung äquimolarer Mengen eines Isothiocyanate

der allgemeinen Formel VI, in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, und eines Amins der allgemeinen Formel VII, in

der (a) Y eine primäre Aminogruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung be-

sitzt oder (b) Y einen Methylaminorest bedeutet, R eine Methylgruppe darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu ergeben, für welche Y eine primäre Aminogruppe bzw. eine Methylaminogruppe darstellt. Die Reaktion kann unter den oben für die Reaktion von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Es ist ersichtlich, daß die Reaktion, wenn R in den Verbindungen der Formel

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VII eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel III führen kann, die hinsichtlich der.Stellungsbeziehung des Substituenten R zu Y und Pr isomer sind. Diese Gemische können in ihre Komponentenverbindungen der Formel III nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden, doch bedeutet demzufolge, wenn Y in der Verbindung der Formel VII eine primäre Aminogruppe oder eine Methylaminogruppe darstellt, R- vorzugsweise Wasserstoff.

(5) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

<X

5 6
in der R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche Y eine Nitrogruppe darstellt, nach üblichen Methoden zur Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe in Schwefel enthaltenden Verbindungen unter neutralen oder sauren Bedingungen, beispielsweise mit Ferrochlorid, Ferrohydroxyd, Stannochlorid, reduziertem Eisenpulver oder Eisenstaub, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure, oder einer Alkansäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eines Säureanhydrids, einer solchen Alkansäure, um eine Verbindung . der allgemeinen Formel III zu erhalten, für welche Y eine primäre Aminogruppe oder eine Gruppe -NHR darstellt, in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Die Reduktion kann in einem wässrig-organischen inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem wässrigen niedrigen

109853/1999

Alkanol, ζ. B. wässrigem Methanol oder wässrigen Äthanol, oder einem wässrigen niedrigen Alkanon, z. B. wässrigem Aceton, bei einer Temperatur zwischen 20 C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt werden. Die Reduktion mit reduziertem Eisenpulver kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines anorganischen Chlorids, z.B. Ammoniumchlorid, Magnesiumchlorid oder Ferrichlorid, durchgeführt werden.

(4) Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

Al

'S 6
in der R-' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer~Verbindung der allgemeinen Formel

XII

"5 14 j

in der X^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.substituiert sein kann, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder mit Ameisensäure, um eine Verbindung der ,allgemeinen Formel III zu erhalten, für welche R einen Alkanoyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest dar-

q
stellt und R·⁷ 6in Wasserstoff atom bedeutet. Die Reaktion wird

organischen,
vorzugsweise in einem inercenfLosungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z. B. Aceton, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen' 0⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise bei 30 bis 110⁰C,durchgeführt. Wenn Ameisensäure als Reaktionskomponente verwendet wird, so kann sie auch als Reaktionsmedium dienen*

109853/1999 .

(5) D.urch Umsetzung eines Anhydrids der allgemeinen Formel

A¹. .0 XIII

Il

0 ■

in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R-³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten, für welche Y eine Gruppe -NHR darstellt, in der R eine Gruppe -COA COOH bedeutet, wobei A die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise, in -einem inerten -organischen -Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 110⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, durchgeführt.

(6) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

XIV

in der R-*, R , R , A und yp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel

NHR¹²R¹⁵ XV

12 13
in der R und R ·* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei ein Überschuß derselben als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten,

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Q Iq q

für welche Y eine Gruppe -NIrR darstellt, in der R^ die oben

10 11

angegebene Bedeutung besitzt und R eine Gruppe -COA Z bedeu-

1 1

tet (in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine

11 Gruppe der Formel IV ist, in der R ein Wasserstoffatom darstellt,

Ip I^-5J

R und R ^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion X^ ^w ein Halogenidion darstellt, das von dem durch X^ in der Verbindung der allgemeinen Formel XIV dargestellten Halogenatom stammt, oder der Formel V, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen)joder
(b) einer Verbindung der allgemeinen Formel

11 IP \7)

NR RTl^; XVI

™ in der R und R ^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

11
und R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, um eine Verbindung der

"Formel III zu erhalten, für welche Y eine Gruppe -NR-^R dar-

Q

stellt, in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R

Il 1

eine Gruppe -COA Z darstellt, in der A die oben angegebene

1
Bedeutung besitzt und Z eine Gruppe der Formel IV ist, in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht

Ip 1"5 mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ und R ^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und das Anion X ^ ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom stammt, das von X^ in der Verbindung der allgemeinen Formel XIV dargestellt wird.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XIV und der Verbindung der allgemeinen Formel XV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XIV und der Verbindung der allgemeinen Formel XVI kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat oder Diäthyl-

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äther, bei einer Temperatur zwischen 20 und 8o°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, durchgeführt werden.

(7) DUrch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel.III, für welche B? und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe -N(R⁹)C0A¹NR¹²R¹⁵ darstellt, in der R⁹, R¹²,

13 1
R ^ und A die oben angegebenen B<

Verbindung der allgemeinen Formel

R ^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer

11 2
RY XVII

11
in der R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder

verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen

ο
bedeutet und X ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw.

die dem Anion X ^ entspricht, um Verbindungen der Formel III

Q JA

-zu erhalten, für welche Y eine Gruppe --NR-R -darstellt, in der R^y die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine

11 1

Gruppe -COA Z darstellt, in der A die oben angegebene Be-

1
deutung besitzt und Z eine Gruppe der Formel IV darstellt,

11
in der R ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder

verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen

12 1"5
ist, R und R ^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Anion X ® von dem Atom oder der Gruppe stammt, das bzw.

die durch das Symbol X in der Verbindung der allgemeinen Formel XVII dargestellt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Äthylacetat oder Diäthylather, bei einer Temperatur zwischen 10 und 40°C durchgeführt.

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(8) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

XVIII

(in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine Gruppe innerhalb der oben gegebenen Definition von R

' -darstellt) mit einem Säurehalogenid, beispielsweise Teinem Chlorid oder einem Anhydrid einer Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einem Säurehalogenid, beispielsweise einem Chlorid, oder einem Anhydrid einer CycIoalkanearbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkylhalogenformiat, beispielsweise einem Chlorfortniat, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten, für welche R einen Alkanoylamino-, Cycloalkylcarbonamido- oder Alkoxycarbonylamidorest bedeutet, R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen -Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z.B. Aceton, in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, ,wie beispielsweise eines Alkalibicarbonate, z.B. Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise bei der Rtickflußtemperatur des Reaktionsgemische, durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche R die oben" angegebene Bedeutung besitzt, R ein Wasserstoffatom darstellt und Y eine andere Bedeutung als eine Nitrogruppe oder eine Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, besitzt, können durch Reduktion von Verbindungen der

109853/1999

allgemeinen Formel

13

XIX

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Υ die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, besitzt, nach üblichen Methoden zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin, oder durch Verwendung von Ferrochlorid und reduziertem Eisenpulver, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Nitrogruppe darstellt, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von o-Nitroanilinen und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden. Es sei bemerkt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche Y eine Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, darstellt, durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel X, für welche R-* und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wie oben beschrieben hergestellt werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine

Q 10 9

Gruppe -NR R darstellt, in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R einen Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl· rest, wie oben definiert, darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

XX

NHR⁹ 109853/1999

6 Q

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit Ameisensäure hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII oder mit Ameisensäure beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine

q if) q

Gruppe -NR^R darstellt, in der R-⁷ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserst offatom darstellt, können nach üblichen Methoden zur Herstellung von o-Nitroanilinen und N-Methyl-o-nitroanilinen hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine "Gruppe -TJ(R⁹)COA"¹ Z¹ darstellt, in der R⁹, A¹ und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

3QCI

N(R⁹) GOA¹X⁵

in der R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine Gruppe -N(R )COA Z darstellt ( worin R⁹ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe der Formel IV, in der

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11 12 13

R ein Wasserstoffatom ist, R und R die oben angegebenen

2 θ Bedeutungen besitzen und das Anion X ein Halogenidion ist, das von dem.durch X^ in der Verbindung der allgemeinen Formel XXI dargestellten Halogenatom abgeleitet ist, oder

12 13 eine Gruppe der Formel V, für welche R und R'^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ist), oder

(b) einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der

I ? 13

R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

I1

R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den oben für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen · Formel XIV mit

beschriebenen Bedingungen

Verbindungen der allgemeinen Formel XVIfzur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹Z¹ darstellt (in der R⁹ und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe der Formel IV, für welche R ein geradket-tig^r oder verzweigter

* 12

Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, R und

13 '

R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und das

2 θ
Anion X ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom

rz

abgeleitet ist, das durch X in der Verbindung der allgemeinen Formel XXI dargestellt ist) hergestellt werden. ""

Verbindungen der allgemeinen Formel XXI können 'durch Umsetzung von einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, in

6 Q
der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X⁵COA¹X³ XXII

1 3
in der A und X^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanon, z.B. Aceton, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen O und 10O⁰C durchgeführt.

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Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹Z¹ darstellt, in der R⁹ und A¹ die oben angegebenen'Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe der allgemeinen Formel IV darstellt, in der R¹¹, R¹², R¹⁵ und X^{2 θ} die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX, für

welche Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹Z¹ darstellt, in der R⁹ und A¹

ι die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine

Gruppe -NR¹²R¹^ bedeutet, in der R¹² und R¹^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allge-

11 2

meinen Tormel XVII, für welche R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden· Die Reaktion kann, wie zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, für

5 6
welche R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

und Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹NR¹²R¹³ darstellt, in der R⁹, R¹², R und A die oben angeg
ben, durchgeführt werden.

R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beschrie-

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R eine Methylgruppe darstellt und Y eine Gruppe -N(CH,)COA¹Z¹ darstellt, in der

11
A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ΪΟΗ,

XXIII

OH₅)COA¹X³

in der R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit -

(a) einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, für welche R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allge-

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meinen

beschriebenen Bedingungen-,-. Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVi

zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R eine Methylgruppe

darstellt und Y eine Gruppe -N(CH,)COA¹Z¹ bedeutet (in der

1 1

A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Gruppe

der Formel IV, für welche R ein Wasserstoffatom ist,

12 1"5
R und R ^J die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und das

2 θ
Anion X ein Halogenidion ist, das von dem Halogenatom

■35
abgeleitet ist, das durch X in der Verbindung der allgemeinen

Formel XXIII dargestellt ist, oder eine Gruppe der Formel V,

1 2
für welche R und

besitzen, 1'St)₁ oder

1 2 1 ^

für welche R und R ^J die oben angegebenen Bedeutungen

(b) einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, für welche

12 1 "¹S
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

11
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht

mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unter den oben für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel Xv I/zur TTers-Fefrung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche Y eine Gruppe -N(R^)COA¹Z¹ darstellt (in der R^ und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe der Formel IV ist, für welche R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen

12 1 "^
darstellt, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen be-

2 θ
sitzen und das Anion X ein Halogenidion ist, das von dem

3 Halogenatom abgeleitet ist, das durch X in der Verbindung

der allgemeinen Formel XXIII dargestellt wird), hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII können durch Umsetzung des geeigneten N,N -Dimethyl-o-phenylendiamins mit 1 Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII, in der Ί. die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter den zuvor für die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XX mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXII beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

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Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche Y eine Gruppe -H(R⁹)COA¹Z¹ darstellt, in der R⁹ und A¹ die oben angegebenen"Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe der allgemeinen Formel IV darstellt, für welche R , R , R¹* und OQ

X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, für welche Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹Z¹ darstellt (in der R⁹ und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Gruppe -KR¹²R¹⁵ darstellt, in der R¹² und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einer Verbindung der allge-

11 2 meinen Formel XVII, für welche R und X die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der all-" gemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche R-³ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe -IT(R⁹)COA¹ NR¹²R¹⁵ darstellt,

-q -12 1³S 1

in der R , R , R ^J und A die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, für welche R die

oben angegebene Bedeutung besitzt, R ein Wasserstoffatom

darstellt und Y eine Gruppe -N(R⁹)COA¹Z¹ darstellt, in der R , A und Z die oben angegebenen Bedei aus Verbindungen der allgemeinen Formel

R , A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können

E⁶ 1— I! XXIV

N(E⁹)COA¹X³

in der R⁶, R⁹, A¹ und X⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Anwendung der zuvor für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.

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Verbindungen der allgemeinen Pormel XXIV können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Pormel XXI, für welche R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch übliche Methoden zur Reduktion von aromatischen Nitrogruppen, beispielsweise wie zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer Gruppe innerhalb der zuvor gegebenen Definition von R^ besitzt, beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Pormel XIV, für welche R , R , R , A und X^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen

ed q

Pormel III, für welche R"^ und R die oben angegebenen Bedeu-

Q tungen besitzen und Y eine Gruppe -NHR darstellt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel XXII, in der X^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Pormel XX mit Verbindungen der allgemeinen Pormel XXII beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Pormel XIV, für welche R , R ,

9 1 3
R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei

O r

das Symbol R innerhalb der durch das Symbol R^D dargestellten Gruppe ein Wasserstoffatom ist, können auch durch Umsetzung

C Q

einer Verbindung der allgemeinen Pormel XXIV, in der R , R ,

1 3
A und X^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem

•7

Isothiocyanat der allgemeinen Pormel VI, für welches R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den zuvor für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Pormel VI mit Verbindungen der allgemeinen Pormel VII zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel III beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

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Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

XXV

5
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine

. Gruppe innerhalb der Definition von R , wie sie oben gegeben wurde, bedeutet, durch die zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel X beschriebene Arbeitsweise " hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXV können durch Anwendung der zuvor für die Überführung -einer -primären Aminogruppe in Gruppen . innerhalb der Definitionen von R-³ und Y beschriebenen Arbeitsweisen auf p-Nitro-o-phenylendiamin hergestellt werden.

Säureaddition3salze derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche Y eine primäre Aminogruppe darstellt, können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, If Salpetersäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem Äther, z.B. Diäthylather, hergestellt werden.

Unter dem Ausdruck "übliche Methoden", wie er hier verwendet wird, sind bisher verwendete oder in der chemischen Literatur . beschriebene Methoden zu verstehen.

Zuvor beschriebene Verbindungen können beispielsweise nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden.

109 85 3/1999

Verfahren A

54,4 g (0,56 Mol) Kaliumthiocyanat, 51,0 g (0,54 Mol) Äthylchlorformiat und 300 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 51⁰C, und das Rühren wurde zwei Stunden bei 45 bis 51⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt und 15,4 g (0,143 Mol) ο-Phenylendiamin wurden dann in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemische bei 15 bis 20⁰C während der Zugabe gehalten wurde. Nach beendeter ^ Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt 41,6 g Rohprodukt vom P = 179 bis 180⁰C (Zers.). Ein Anteil (8 g) dieses Rohprodukts wurde aus 400 ml trockenem Methanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 1 ,2-Bis-(3-inethoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 198 bis 200⁰C (Zers.) erhalten wurden.

1,2-ELs-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 194 bis 196⁰C kann in entsprechender Weise durch Ersatz des Methylchlorformiats durch A'thylchlorf ormiat hergestellt werden.

Verfahren B

24,2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat, 23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Die Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan auf 51 C, und das Rühren wurde 2 Stunden bei 4 5 bis 51⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15⁰C abgekühlt,und 27,0 g (0,25 Mol) o-Phenylendiamin wurden dann portionsweise unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen ^eaktionsgemischs während der Zugabe zwischen 15 und 20⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und

109853/1999

in einem Yakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt 5,0 g Rohprodukt vom P = 189⁰C (Zers.)·

Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom P = 189 bis 190⁰C (Zers.).

Verfahren C

23,6 g (0,25 Mol) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 24,2 g (0,25 Mol) Kaliumthiocyanat in 100 ml trockenem Acetonitril unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 50 C, und das Rühren wurde zwei Stunden bei 45 bis 50⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das klare Piltrat tropfenweise während 15 Minuten zu einer Suspension von 27-g- (O,-25 Mol) -o-Phenylendi-amin in 20 ml -Acetonitril zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe durch Außenkühlung zwischen 15 und 20⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunä en gerührt und filtriert, und das rohe feste Produkt wurde aus Äthanol kristallisiert. Man erhielt 15,3 g farblose Nadeln von 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl^thioharnstoff vom P =183,5 bis 184,5°C (Zers.).

" 3 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zu einer Suspension von 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)4;hioharnstoff in 75 ml trockenem Dioxan unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs während der Zugabe durch schwache Außenkühlung bei 20 bis 25°C gehalten wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde weitere 30 Minuten bei 25°C .gerührt, während welcher Zeit sich eine Pestsubstanz abschied. Diese wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 5,1 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom P =176 bis 178⁰C (Zers.).

109853/1999

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Salpetersäure bzw. .p.-JToluql-sulfonsäure·* anstelle der-Salzsäure wurde 1-Methoxycarbonyl-3-(2~aminophenyl)-thioharnstoff-nitrat vom P. = 158 bis 159°C (Zers.) und 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl ^thioharnstoff-p-toluolsulfonat vom F = 175 bis 176⁰C (Zers.) erhalten.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch als neue und wertvolle Verbindungen diejenigen Benzolderivate der allgemeinen Formel III, für welche R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter der Voraussetzung, daß (i), falls R⁵ und Y jeweils eine Gruppe -N(R⁸)CSNHC00R⁷ bedeuten, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, und

7
R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgrüppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt , R eine'andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oderHälogenatom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (ii), falls R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ darstellt, in der R⁷ ein Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist und (a) Y eine Gruppe -NR^R ist, in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R eine Alkanoylgruppe-mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylcarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbony!gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe besitzt oder (b) Y.eine Gruppe -NR R ist, in der R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (iii), falls R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist, in der R⁷ einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt*und Y eine Nitrogruppe bedeutet, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe besitzt oder, falls R sich in o-Stellung bezüglich R^ befindet, R zusätzlich eine andere Bedeutung als eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylcarbonamidogruppe oder eine Alkoxy-

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carbonylaminogruppe rait 2 oder 3 Kohlenstoffatomen besitzt. Aus Gründen der Einfachheit werden diese erfindungsgemäßen neuen Verbindungen· in folgenden als eine- Klasse der "allgemeinen Formel XXVI" bezeichnet, obgleich keine solche Formel dargestellt wird.

Beispiele von Gruppen von Verbindungen innerhalb dieser Klasse von neuen Benzolderivaten sind die folgenden:

(a) Verbindungen, für welche R⁵ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist,

Y eine Gruppe -NHCSKHCOOR⁷ ist, R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise η-Butyl, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetamido, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest, z.B. Methoxycarbonylamino oder Isopropoxycarbonylamino, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlen-

7 stoffatomen, z.B. Acetyl, oder ein Benzoylrest ist und R ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, ist.

(b) Verbindungen, für welche R⁵ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist,

Y ein Nitrorest ist, R ein Fluoratom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. η-Butyl, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Cyoloalkylgruppe mit 3_> bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, substituiert ist, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl,ein Benzoylrest t ein N-Methylmethansulfonylaminorest, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetamido, oder ein geradkettiger oder verzweigter. Alkoxycarbonylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.

Methoxycarbonylamino oder Isopropoxycarbonylamino, in der

c 7
m- oder p-Stellung zu R ist und R ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr

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als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Allyl, ist.

(c) Verbindungen, für welche R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR¹⁷ ist,

6 7

Y ein Nitrorest ist, R ein Wasserstoffatom ist und R ein

geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, z.B. Äthoxyäthyl, ist.

(d) Verbindungen, für welche R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist,

Y eine primäre Aminogruppe ist, R ein Wasserstoffatom ist und 7

R ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargyl, oder ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, der durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, z.B. 2-Chloräthyl oder 2-Äthoxyäthyl, ist.

(e) Verbindungen, für welche R⁵ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist,

Y eine ^ruppe -NHR ist (in der R¹ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, z.B. Formyl, Acetyl oder Cyclopropylcarbonyl, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, darstellt), R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. η-Butyl, ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylijminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl-

7 amino oder Isopropoxycarbonylamino, ist und R ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder. Äthyl, ist.

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3fc

(f) Verbindungen, für weiche R^J eine Gruppe -NHCÖNHCOOR' ist, Y eine Gruppe -KHCOA¹Z¹ ist [worin Z einen Carboxyrest darstellt ■und A einen'geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthylen oder Vinylen, bedeutet oder Z eine Gruppe der allgemeinen Formel

E¹¹

darstellt (in der R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest 12
ist, R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl,

1 "5

oder ein Benzylrest ist, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. liethyl, "Äthyl oder η-Butyl, "bedeutet, oder R und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino- oder

2 θ

4-Methylpiperazin-1-yl-rest bilden und X ein Halogenidion, z.B. ein Chlorid- oder Jodidion, oder ein Methansulfonation darstellt) oder Z eine Gruppe -NR R darstellt (in der

12
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht

mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, oder einen Benaylrest bedeutet und R^ einen geradkettigen P oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff- ' atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, darstellt oder R und

1 ^
R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen Piperidino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazin-1-yl-rest bilden) und A¹ eine Methylen- oder Äthylengruppe oder eine durch einen Methylrest substituierte Methylengruppe darstellt] und R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. n-Butyl, oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylaminorest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonylamino oder Isopropoxycarbonylamino, bedeutet und R' einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen

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. Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, darstellt.

Die Erfindung betrifft auch als neue Verbindungen 4-Fluor-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 4"I¹IuOr-1,2-bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol und i-A'thoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenylthioharnstoff.

Zusätzlich zu ihrer anthelmintischen Wirksamkeit und Wirksamkeit gegen Viren sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI auch als Schädlingsbekämpfungsmittel für die Landwirtschaft, insbesondere als Fungizide gegen Species von Fungi, die gegenüber Pflanzen pathogen sind, wertvoll und auch als Fungizide gegen Species von Fungi, die gegenüber Tieren pathogen sind, insbesondere Trichophyton mentagrophytes, wirksam.

Als Fungizide zur Verwendung gegen für Pflanzen pathogene Fungi-Species sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI besonders wertvoll für die Kontrolle von Alternaria solani, Botrytis cinerea, Cercopora beticola, Cladosporium fulvum, Collectotrichum lagenarium, Corynespora melongenae, Elsinoe fawcetti, Erys.iphe graminis, Fuaarium sambucinum, Glomerella cingulata, Helminthosporium spp., z.B. H. signoideum und H. avenae, Mycosphaerella spp., z.B. M. pomi und M. pinodes, Pellicularia sasaki, Penicillium spp., Phaeoisariopsis vitis, Piricularia oryzae, Podosphaerea leucotricha, Pseudoperonospora humuli, Sclerotinia spp., z.B. S. cinerea und S. sclerotiorum, Sphaerotheca spp., z.B. 8. fuliginea und S. humuli und Venturia inaequalis.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, die als Fungizide besonders wertvoll sind, können die folgenden genannt werden: 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaroinoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-jodidy i-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydroChlorid,

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1-Methoxyearbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2/-acetamido-4-n-bu ty !phenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2~äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1,2-Bis-(3-allyloxyearbonyl-2-thioureido)-benzol, 1-lthoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoffjodid, 1-At hoxy carbonyl-^3-C2-di-n-butylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydroChlorid, 1-Äthoxycarbonyl-3-[2-(N-methyl-lI-• η-butylaminoacetamido)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-lthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoffhydrochlorid, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminopropionamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydroChlorid,, . 1-Xthoxycarbonyl-3-(2-morpholinoacetamidophenyl)-thioharnstoffhydrochlorid, 1 -KthoxycarDonyl-;3--(2-amino-4-f luorphenyl) -thio-.harnstoff und l-ÄthoxycarbonylO-CS-N-benzyl-N-methylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid.

Die Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, für welche R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe -NR^R¹⁰ darstellt, in der r" ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bede.utet und R eine Gruppe -COA Z darstellt (in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Gruppe der allgemeinen Formel IV darstellt, in der 11 12 13

R ,R und R ^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

2 θ
X e,in pharmazeutisch verwendbares oder landwirtschaftlich verwendbares Anion bedeutet), sind als Anthelmintica und Fungizide aufgrund ihrer hohen Wasserlöslichkeit besonders wertvoll. Der Ausdruck "landwirtschaftlich verwendbares Anion" bedeutet ein Anion, das allgemein als annehmbar zur Verwendung in der landwirtschaft angesehen wird und das bei Verwendung bei Fungizidanwendungsraten gegenüber den pflanzlichen Organismen verhältnismäßig unschädlich ist, so daß die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebenwirkungen, die dem Anion zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Halogenidionen und das Methansulfonation sind gute Beispiele für solche Ionen.

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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI können als Fungizide gegen Fungi, die für Pflanzen pathogen sind, in Form ■ von zum landwirtschaftlichen Gebrauch geeigneten fungiziden Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkbestandteil zumindest eines der Benzolderivate der allgemeinen Formel XXVI zusammen mit einem oder mehreren mit den Benzolderivaten verträglichen und für den Gebrauch in fungiziden Zusammensetzungen geeigneten Verdünnungsmitteln enthalten. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen zwischen 0,005 und 95 Gew.-^ an Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI. Zu geeigneten festen Verdünnungsmitteln gehören Aluminiumsilikat, Kieselgur Tricalciumphosphat, Korkpulver, Adsorptionskohle, Magnesiumsilikat, ein Ton, wie beispielsweise Kaolin, Bentonit oder Attapulgit, oder ein verträgliches festes Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel. Die Zusammensetzungen, die feste Verdünnungsmittel enthalten und in Form von Stäuben oder benetzbaren Pulvern vorliegen können, werden durch Imprägnierung der festen Verdünnungsmittel mit lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI in flüchtigen lösungsmitteln und Verdampfen der lösungsmittel oder durch Einbringen derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, die viskose Flüssigkeiten bei Zimmertemperatur sind, unter hohem Druck in einem geeigneten Pulvermischer, der das feste Verdünnungsmittel oder die festen Verdünnungsmittel enthält, und erforderlichenfalls Zerkleinern der Produkte zur Erzielung von Pulvern hergestellt.

Die Netz-, Dispergier-und Emulgiermittel, die vorhanden'sein können, insbesondere in benetzbaren Pulvern, können solche der ionischen oder nichtionischen Typen sein, wie beispielsweise Sulföricinoleate, quaternäre Ammoniumderivate oder Produkte auf der Basis von Äthylenoxydkondensaten mit Nonyl- und Octylphenol oder Fettsäureester von Anhydrosorbiten, die durch Verätherung der freien Hydroxygruppen durch Kondensation mit Äthylenoxyd löslich gemacht sind, oder Gemische von diesen Typen von Mitteln. Erfindungsgemäße benetzbare Pulver können unmittelbar vor ihrer Verwendung mit Wasser behandelt werden, um gebrauchsfertige Suspensionen zu ergeben.

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Flüssige Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen und Emulsionen der Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI vorliegen, die gewünschtenfalls Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel enthalten können. Diese Emulsionen, Suspensionen und Lösungen können unter Verwendung von wäßrigen, organischen oder wäßrig-organischen Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Acetophenon, Isophoron, Toluol, Xylol und mineralischen, tierischen oder pflanzlichen Ölen (und Gemischen dieser Verdünnungsmittel) hergestellt werden, die Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel der ionischen oder nichtionischen Typen oder Gemische von diesen, beispielsweise die der oben beschriebenen Typen, enthalten können. Gewünschtenfalls können die Emulsionen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI enthalten, in Form von seübstemulgierenden Konzentraten verwendet werden, die die Wirksubstanzen, gelöst in den Emulgiermitteln oder in Lösungsmitteln mit einem Gehalt an Emulgiermitteln, die mit der Wirksubstanz verträglich sind, enthalten, wobei die einfache Zugabevon Wasser zu solchen Konzentraten gebrauchsfertige Zusammensetzungen ergibt. Fungizide Zusammensetzungen in Form von Aerosolen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI enthalten, gehören ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen fungiziden Zusammensetzungen auch andere Adjuvantien, wie beispielsweise Haftmittel, enthalten.

Es wird somit ein Verfahren zur Zerstörung von für Pflanzen pathogen^Fungi geschaffen, das die Anwendung der fungiziden Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI enthalten, erforderlichenfalls nach geeigneter Verdünnung, auf Nutzland, das mit diesen Fungi infiziert ist, umfaßt. Unter dem Ausdruck "Nutzland" sind alle Bereiche gemeint, auf denen wirtschaftlich wertvolle Pflanzen wachsen. Vorzugsweise werden die fungiziden Zusammensetzungen in Mengen von etwa 0,2 bis· 1,5 kg (0,5 bis 3 lbs.) Benzolderivat je etwa 0,4 Hektar (1 acre), insbesondere in Form von wäßrigen Spritzflüssigkeiten,

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die durch Verdünnen von Konzentraten mit Wasser hergestellt sind, angewendet.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI können als Fungizide gegen Fungi, die für Lebewesen pathogen sind, in Form von therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen, die zumindest eine der Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Überzug der zuvor als geeignet zur Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III als Anthelmintica und Mittel gegen Viren beschriebenen Art enthalten, verwendet werden. Therapeutisch verwendbare Zusammensetzungen, die zumindest eine der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI enthalten, zur Verwendung gegen Fungi, die für Lebewesen pathogen sind, können zur örtlichen Anwendung geeignete Zubereitungen, wie beispielsweise Lotionen, Salben oder Cremes, sein.

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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläut'erung der Erfindung.

Beispie 11

28,5 g (0,29 Mol) Kaliumthiocyanat, 27,5 g (0,29 Mol) Methylchlorformiat und 150 ml trockenes Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 40⁰C, und das Rühren wurde zwei Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt und mit einer Lösung von 4-n-Butyl-1,2-phenylendiamin, hergestellt wie im folgenden beschrieben, in 20 ml trockenem Aceton tropfenweise

fe unter Rühren 15 Minuten lang behandelt, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 15 und 20⁰C gehalten wurde. Nachbeendeter Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 18._Stunden„gerührt und. dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verrührt, erneut filtriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden- 1,2 g Rohprodukt erhalten. Das Filtrat wurde auf eine kleine Menge eingeengt und die ausgefallene Festsubstanz abfiltriert. Diese Festsubstanz wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet, was eine weitere Menge an Rohprodukt von 28 g ergab. Die vereinigten Rohprodukte wurden aus 320 ml Methanol umkristallisiert und lieferten 11,5 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol vom F =» 170 bis 171⁰C (Zers.). Das als Ausgangsmaterial

™ verwendete 4-n-Butyl-1,2-phenylendiamin kann auf folgende Weise hergestellt werden :

12,5 g (0*065 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin, 0,75 g Platinoxyd und 125 ml Äthanol wurden zusammengemischt und in einer Wasserstoffatomosphäre bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur geschüttelt. Nach 6 Stunden waren 5,2 Liter Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat durch Destillation entfernt. 40 ml Benzol wurden zu dem zurückgebliebenen öl zugegeben und dann ebenfalls durch Destillation entfernt. Das öo erhaltene rohe 4-n-Butyl-1,2-phenylen-

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diamin wurde direkt bei der Herstellung von 1,2-Bis-(3-methoxycärbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol verwendet.

In entsprechender Weise wurde unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats 1 ,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylbenzol vom F = 175 bis 176⁰C (Zers.) hergestellt.

Ebenfalls in entsprechender Weise wurde unter Verwendung der geeigneten Menge 1,2-Diamino-4-isopropoxycarbonylaminobenzol ■anstelle des 4-Butyl-1,2-phenylendiamins 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-isopropoxycarbonylaminobenzol vom F = 196 bis 197°C (Zers.) hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diamino-4-isopropoxycarbonylaminobenzöl wurde auf folgende Weise hergestellt s

Ein Gemisch einer Lösung von 17,9 g (0,075 Mol) 2-Nitro-4-isopropoxycarbonylaminoanilin (hergestellt wie in der niederländischen Patentanmeldung Nr. 69/09068 beschrieben )in 450 ml Methanol und 1,0 g Platinoxyd wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur mehrere Stunden geschüttelt, während welcher Zeit 5,04 Liter Wasserstoff absorbiert wurden. Das Gemisch wurde filtriert und das Methanol im Vakuum entfernt. Der dunkle feste Eückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und lieferte 10,4 g 1,2-Diamino-4-isopropoxycarbonylaminobenzol vom F » 108 bis 110⁰C.

Beispiel 2

42,8 g trockenes Kaliumthiocyanat, 37,8 g Methylchlorformiat und 240- ml trockenes Acetonitril wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt, und das Rühren wurde eine Stunde bei 40 bis 45⁰C fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15⁰C abgekühlt, und 12,6 g 4-Fluor-o-phenylendiamin wurden in Anteilen während 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische während der Zugabe zwischen

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15 und 2O⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei 30 bis 4O°C gerührt und in 1 Liter Wasser gegossen, und die abgeschiedene braun-rote Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei. H,6 g 4-FIuOr-I,2-bis-(3-methoxyearbonyl-2-thioureido)-benzol vom F « 183 "bis 185°C (Zers.) erhalten wurden.

(i) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 4-Acetyl-o-phenylendiamin, 4-Benzoyl-o-phenylendiamin, 4-Methoxycarbonylamino-o-phenylendiamin und 4-Acetamido-o-phenylendiamin an Stelle des 4-Fluoro-phenylendiamins wurden 3>4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-acetophenon vom F = 202 bis 2O3°C (Zers.), 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzophenon vom F = 187 bis 188⁰O -(Zers.), 4-Methoxycarbonylamino-i ,2-bis-(3-methoxyuarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F = 148 bis 150⁰O (Zers.) bzw. 4-Acetamido-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F = 183 Tais 185⁰C (Zers.) erhalten.

(ii) Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Menge A'thylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats wurde 4-Fluor-1,2-bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom F = 191 bis 193⁰G (Zers.) erhalten.

Beispiel3

1,66 g (0,0212 Mol) Acetylchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zu einer Suspension von 4,0 g (0,0112 Mol) 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin und 1,78 g (0,0212 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan auf 3O⁰C. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert.

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Es wurde so 4-Acetamido-i,2-bis-(3-methoxycarbonyl~2-thioureido)-benzol vom P - 183 "bis 185°C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Acetylchlorids durch die geeignete Menge Methylchlorformiat wurde 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxycarbonylaminobenzol vom P = 148 bis 15O⁰C (Zers.) erhalten.

Das bei der obigen Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin wurde wie folgt hergestellt :

113)4 g (1>20 Mol) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 128 g (1,32 Mol) Kaliumthiocyanat in 450 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemische- stieg spontan auf 35⁰C, und das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 40⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25⁰C abgekühlt, und 45,9 g (0,30 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin wurden in Anteilen unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die !Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan auf 35⁰C Das Rühren wurde weitere 3 Stunden bei 30 bis 40⁰C fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dann in 3 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene Pestsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden so 93,7 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol vom P = 169 bis 171 C (Zers.) erhalten, das zur Verwendung in der nächsten Herstellungsstufe rein genug war. ^Ein Anteil (4»0 g) dieses Rohprodukts wurde aus Acetonitril umkristallisiert und lieferte 3,1 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol vom P = 174 bis I76 C (Zers .J/.

9,7 g (0,025 Mol) 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-nitrobenzol und 1,13 g Perrochlorid-tetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in einem Gemisch von 110 ml Methanol und 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde dann unter kräftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt, und 6,53 g reduziertes

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Eisenpulver wurden in Anteilen während 5 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Der dunkelbraune Filterkuchen wurde zweimal mit je 120 ml siedendem Methanol extrahiert, und die heissen Methanollösungen wurden mit dem heissen wässrigen Methanolfiltrat vereinigt und auf ml eingedampft. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert. Es wurden 4,70 g 3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-anilin vom F = 186 bis 187⁰C (Zers.) in Form von fast weissen Kristallen erhalten.

Beispiel 4

14,3g(O,1O Mol) 2-Chloräthylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 11,7 g ("0,12 Mol) Kaliumthiocyanat in 100 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemische stieg spontan auf 40⁰C, und das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 40⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das klare Filtrat tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer Suspension von

10.8 g (0,10 Mol) o-Phenylendiamin in 50 ml trockenem Acetonitril unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 15 und 20⁰C durch Aussenkühlung gehalten wurde. Fach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 30 bis 4O⁰C 2 Stunden gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen.

Die abgeschiedene rohe Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Es wurden so

14.9 g 1-(2-Chloräthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff'vom F = 173 bis 174⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Chloräthylchlorformiats durch die geeigneten Mengen Propargylchlorformiat und 2-Äthoxyäthylchlorformiat erhielt man 1-Propargyloxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F = 153 Ms 155⁰C (Zers.) und 1-(2-Äthoxyäthoxycarbonyl)-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F = 1 28 bis 130⁰C

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Beispiel

18,4 g (0,195 Mol) Methylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Suspension von 20,8 g (0,214 Mol) Kaliumthiocyanat in 150 ml trockenem Acetonitril unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische zwischen 20 und 22⁰C durch schwache Aussenkühlung gehalten wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden bei 30 bis 35⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15⁰C abgekühlt, und 22,6 g (0,0974 Mol) 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin wurden in Anteilen während 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 15 und 20⁰C während der Zugabe gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann in 1 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene rohe Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen·, getrocknet und aus Äthylacetat . kristallisiert, wobei 25,7 g 1-Ilethoxycarbonyl-3-(2-cyclopropylcarbon~- amido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom P = 178 bis 180⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2-Acetamido-5-n-butylanilin, 5-n-Butyl-2-formamidoanilin, 5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylaminoanilin, 2-Formamido-5-isopropoxycarbonylaminoanilin und 2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylaminoanilin an Stelle des 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilins erhielt man 1-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom P = 178 bis 18O⁰C (Zers.), 1-Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff vom P - 167 bis 169⁰C (Zers.), 1 Methoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2~äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom ρ = 137 bis 139⁰C, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-5-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom P = 198 bis 200⁰C (Zers.) bzw. 1-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-5-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom Γ = 211 bis 213⁰C (Zers.).

Ebenfalls durch Arbeiten in entsprechendr Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Ithylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats und einer äquimolaren Menge 5-Isoprop-

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oxycarbonylami.io-2-methoxycarbonylaminoanilin an Stelle des 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilins erhielt man 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-isopropoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl_: 'aminophenyl)-thioharnstoff vom P = 194 bis 195⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butylanilin wurde wie folgt hergestellt:

29,8 g (0,114 Mol) 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-1-nitrobenzol, 1,3 g Platinoxyd und 400 ml Äthanol wurden zusammen vermischt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur geschüttelt, bis die Aufnahme auf- W hörte (es wurden 7,8 Liter Wasserstoff absorbiert). Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol aus dem Piltrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester -Rückstand erhalten wurde. DiBses Rohprodukt wurde aus Benzol kristallisiert und lieferte 22,6 g 2-Cyclopropylcarbouamido-5-nbutylanilin vom P = 139 bis H2°C.

In entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 5-"n-Butyl-2-formamido-1-nitrobenzol, 2-Acetamido-5-n-butyl-1-nitrobenzol, 5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylamino-1-nitrobenzol, 2-Pormamido-5-isopropoxycarbonylamino-1-nitrobenzol , 2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylamino-1-nitrobenzol fc und 5-Isopropoxycarbonylamino-2-methoxycarbonylamino-1-nitrobenzol an Stelle des 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-1-nitrobenzols stellte man 5-n-Butyl-2-f ormamidoanilin vom P = bis 116⁰C, 2-Acetamido-5-n-butylanilin, 5-n-Butyl-2-üthoxycarbonylaminoanilin, 2-Pormamido-5-isopropoxycarbonylaminoanilin vom P = 175 bis 177⁰C, 2-Acetamido-5-isopropoxycarbonylaminoanilin vom P = I92 bis 193⁰C bzw. 5-Isopropoxycarbonylamino-2-methoxycarbonylaminoanilin her.

(Wenn keine physikalischen Konstanten für die obigen Verbindungen angegeben sind, so erwiesen sich diese als schwierig zu reinigen, da sie rasch dunkel wurden, wenn sie der Atmosphäre

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ausgesetzt wurden, doch waren diese Produkte zufriedenstellende Ausgangsmaterialien für die Herstellung der geeigneten Thioharnstoffderivate .)

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-1-nitrobenzol wurde wie folgt hergestellt :

20,0 g (0,103 Mol) 4-n~Butyl-2-nitroanilin wurden in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und 12,0 g (0,133 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid wurden tropfenweise zu der gerührten Suspension zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen schied die klare Lösung eine gelbe Festsubstanz ab, die aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) umkristallisiert wurde, wobei 25,5 g 2-Cyclopropylcarbonamido-5-n-butyl-1-nitrobenzol vom F >= 83 bis 84⁰C erhalten wurden.

Ebenfalls durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Acetylchlorid und Äthylchlorformiat an Stelle des Cyclopropancarbonylchlorids erhielt man 2-Acetamido-5-n-butyl-1-nitrobenzol vom F « 72 bis 73⁰C bzw. 5-n-Butyl-2-äthoxycarbonylamino-1-nitrobenzol vom Kp _{0 2} = 136⁰C.

Beim Arbeiten wiederum in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Acetylchlorid und Methylchlorformiat an Stelle des Cyclopropancarbonylchlorids und durch Verwendung einer äquimolaren Menge 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin an Stelle des 4-ti-Butyl-2-nitroanilins erhielt man 2-Acetamido-5-isopropoxyoarbonylamino-1-nitrobenzol vom F = 163 bis 166⁰C bzw. S-Isopropoxycarbonylamino^-methoxycarbonylamino-1-nitrobenzol vom F = 168 bis 17O⁰C.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 5-n-Butyl-2-formamido-1-nitrobenzol wurde wie folgt hergestellt:

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25 g (0,13 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin und 25 g (0,54 Mol) : Ameisensäure wurden zusammen bei Zimmertemperatur gemischt, und das Gemisch wurde dann 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die klare Lösung in 500 ml Wasser gegossen, und die abgeschiedene orange Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) kristallisiert, wobei 20 g 5-n-Butyl-2-formamido-1-nitrobenzol vom F = 72 bis 73⁰C erhalten wurden.

Durch Arbeiten in einer Weise, die der oben für die Herstellung von 5-Ti-Butyl-2-formamido-1-nitrobenzol beschriebenen entsprach, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins erhielt man 2-Formamido-5-isopropoxycarbonylamino-1-nitrobenzol vom F = 168 bis 170⁰C.

Beispiel 6

18,5 g trockenes Kaliumthiocyanat, 15,6 g Äthylchlorformiat und 65 ml wasserfreies Acetonitril wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt. Das Rühren wurde 1. Stunde bei 45 bis 55⁰C fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann In einem Eisbad

. auf 15⁰C abgekühlt und 19,0 g 4-n-Butyl-2-nitroanilin wurden in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des gerührten Reaktionsgemische zwischen 15 und 18⁰C während der Zugabe gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe würde daß Gemisch 2 Stunden bei 15°C gerührt und in 1 Liter Wasser gegossen. Die abgeschiedene gelbe Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 26,9 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F » 121 bis 123⁰C erhalten wurden.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, 5-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, 4-Fluor-2-nitroar.ilin und 4-Acetamido-2-nitroanilin an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitro-

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aniline wurden die folgenden Verbindungen der Formel HI hergestellt : 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 163 bis 165⁰C (Zers.)» 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 137 bis 139⁰C (Zers.)ι 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 155 bis 157⁰C (Zers.) bzw. 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-acetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 202 bis 204⁰C (Zers.).

Beispiel 7

42,8 g (0,44 Mol) trockenes Kaliumthiocyanat, 37,8 g (0,40 Mol) Methylchlorformiat und 130 ml trockenes Acetonitril wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur gemischt, und das Rühren wurde 1 Stunde bei 35 bis 45⁰C fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt, und 38,8 g (0,2 Mol) 4-n-Butyl-2-nitroanilin wurden in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des gerührten Reaktionsgemische zwischen 15 und 18⁰C während der Zugabe gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei 15⁰C 2 Stunden gerührt und in 1 Liter Wasser gegossen, und die abgeschiedene gelbe Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 47,8 g 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 164 bis 165°C (Zers.).

Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, 4-Amino-3-iiitroacetophenon, 4-Fluor-2-nitroanilin, 4-Amino-3-nitrobenzophenon, 4-Acetamido-2-nitroanilin, 4-Cyclopropylcarbonamido-2-nitroanilin, 4-Cy-clohexylacetamido-2-nitroanilin, 4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin und 4-(N-Methylmethansulfonylamino)-2-nitroanilin an Stelle des 4-n-Butyl-2-nitroanilins stellte man die folgenden Verbindungen her : 1-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 180 bis 181⁰C (Zers.), 1-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 181 bis 182⁰C (Zers.), 1-Methoxycarbonyl-3-(4-fluor-2-nitrophenyl)-thioharh-

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stoff vom F = 196 bis 198⁰C (Zers.) , -1-Methoxycarbonyl-3-(4-benzoyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F =177 bis 179⁰C,. 1-Methoxycarbonyl-3-(4-ac etamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F 215 bis 217⁰C (Zers.), 1-Methoxycarbonyl-3-(4-cyclopropylcarbonamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 200 bis 203⁰C (Zers.), 1-Methoxyearbonyl-3-(4-cyclohexylacetamido-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 158 bis 160⁰C, 1-Methoxy- -carbonyl-3-(4-methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F β 209 bis 21O⁰C (Zers.) bzw. 1-Methoxycarbonyl-3-/4-(N-methylmethansulfonylamino)-2-nitropheny l7~ thioharnstoff vom F = 187 bis 189⁰C (Zers.).

Nach einer entsprechenden Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der geeigneten Mengen an 2-Nitroanilin statt des 4-n-Butyl-2-nitroanilins und an Allylchlorformiat bzw. 2-Kthoxyät-hylchlorformiat statt des Methylchlorformiats wurden 1-Allyloxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom F = 127 - 128°C und 1-(2-Äth- -oxyäthoxy carbonyl) -3- (2-η it ro phenyl) -thioharnstoff vom F = I4j5 bis 145°C (Zers.) hergestellt.

Das 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin und 5-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin, die als Ausgangsmaterialien in dem obigen Beispiel 6 verwendet wurden und das als Ausgangsmaterial in Beispiel 7 verwendete 4-(N-ttethylmethansulfonylamino)-2-nitroanilin wurden, wie im folgenden beschrieben, hergestellt: Die anderen in den obigen Beispielen 6 und 7 als Ausgangsmaterialien verwendeten Aniline sind, soweit es im folgenden nicht anders angegeben ist, Handelsprodukte.

(i) Eine Suspension von 60 g 2,5-Diaminonitrobenzol in einer Lösung von 4914 g Natriumbicarbonat in 780 ml Wasser wurde unter Rühren bei 10⁰C tropfenweise mit 48 g Isopropylchlorformiat behandelt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Die rohe braune Festsubstanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so 90,0 g 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin vom F= 158 bis 160⁰C erhalten, das in der nächsten Synthesestufe verwendet wurde, ohne dass eine weitere Reinigung erforderlich war. Durch Umkristallisation einer Probe aus Toluol wurde reines 4-Isopropoxy-

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carbonylamino-2-nitroanilin vom F =s 161 bis 163⁰C erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Methylchlorformiat an Stelle des Isopropylchlorformiats wurde 4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin vom P = 171 bis 172⁰C erhalten.

(ii) Eine Suspension von 3 g 2,4-Diamino-nitrobenzol und 2,5g Natriumbicarbonat in 39 ml Aceton wurde unter Rühren tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 2,4 g Isopropylchlorformiat behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anorganisches Material wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Piltrat im Vakuum entfernt. Die erhaltene Pestsubstanz wurde aus Toluol umkristallisiert und lieferte . 2,3^g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin in Form einer gelben Festsubstanz vom P = 142 bis 145⁰C.

Durch Arbeiten «in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen Cyclopropancarbonylchlorid und Cyclohexylacetylchlorid an Stelle des Isopropylchlorformiats wurde 4-Cyclopropylcarbonamido-2-nitroanilin vom,: P =211 bis 213⁰C bzw. 4-Cyclohexylacetamido-2-nitroanilin vom F = 164 - 166°C erhalten.

(iii) 8,0 g 4-(li-Methylamino)-o-nitroanilin, 8,05 g Natriumbicarbonat und 120 ml Aceton wurde», bei Zimmertemperatur zusammen vermischt© Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 15⁰C abgekühlt, und 5»6 g Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Weitere 3»0 g Methansulfonylchlorid und 4,2 g Natriumbicarbonat wurden dann zugegeben, und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur weitere 18 Stunden fortgesetzt. Die dunkle Lösung wurde von suspendiertem festem Material abfiltriert, und, das Piltrat wurde eingedampft, wobei eine dunkle Pestsubstanz erhalten wurde. Diese Pestsubstanz wurde mit Diäthyläther verrieben, abfiltriert, mit Diäthyläther gut gewaschen und unter Verwendung von Aktivkohle aus Äthanol kristallisiert. Man erhielt 8,5 g 4-(N-Methylmethansulfonylamino)-o-nitroanilin in Form einer orangen Pestsubstanz

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vom F = 171 bis 173⁰C

Beispiele

69,0 g (0,22 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff und 9,2g Ferrochlorid-tetrahydrat wurden zusammen fein gepulvert und in einem Gemisch von 350 ml Methanol und 70 ml Wasser suspendiert. Die kräftig gerührte Suspension wurde dann zum Rückfluss erhitzt, und 42,0 g (0,78 Mol) reduziertes Eisenpulver wurden in .Anteilen innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Beim Abkühlen schied sich eine kristalline Pestsubstanz aus dem Filtrat ab. Der dun-" kelbraune Filterkuchen wurde dreimal mit je 200 ml siedendem Methanol extrahiert, und die vereinigten Methanolextrakte wurden zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit der aus dem kalten Piltrat erhaltenen Pestsubstanz vereinigt, und die vereinigten Peststoffe wurden aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 51,0 g 1-Me thoxyearbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom P = 157 bis 159⁰C (Zers.)·

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen 1-Methoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(4-Methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, 1-lthoxycarbonyl-3-(4-isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff, und 1-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-nitrophenyl^thioharnstoff erhielt man 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F = 198 bis 200⁰C (Zers.), 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom P = 190 bis 192⁰C (Zers.), i-Äthoxycarbonyl^T^-amino^-n-butylphenyl^thioharnstoff vom P = 152. bis 154⁰C, 1-lthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom P =204.bis 206⁰C (Zers.) bzw. 1-Methoxycarbonyl-3-(4-acetyl-2-aminophenyl)-thioharnstpff vom P = 193 bis 194⁰C (Zers.).

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²¹²⁹⁹⁶°

Beispiel

4,53 g (0,058 MoI) Acetylchlorid wurden zu einer Suspension von 16,Og (0,057 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n~butylphenyl)-thioharnstoff in 230 ml trockenem Toluol zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit löste sich das feste Material allmählich,wobei eine schwach trübe Lösung erhalten wurde. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur schied sich eine Festsubstanz ab, die abfiltriert und umkristallisiert wurde. Es wurden 11,4 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff vom F χ= 173 bis 174⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Cyclopropancarbonylchlorid und Ä'thylchlorformiat an Stelle des Acetylchlorids erhielt man 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-cyclopropylcarbonamidophenyl)-thioharnstoff vom P = 187 bis 189°C (Zers.) bzw. 1 Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2-äthoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F = 141 bis H3°C (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff und 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff an Stelle des 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff s erhielt man 1-Methoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F = 187 bis 188°C (Zers.) bzw. 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-acetamido-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F = 201 bis 202⁰C (Zers.).

Beispiel 10

15,0g (0,053 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butylphenyl)-thioharnstoff und 18,4 g (0,4 Mol) Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur zusammen vermischt, und das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluss gehalten. Die heisse klare Lösung wurde dann in Wasser gegossen, und die abgeschiedene Festsubstanz

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wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 2-Äthoxyäthanol kristallisiert. Es wurden 12,0 g 1-Methoxy- ' carbonyl-3-(4-n-butyl-2-formamidophenyl)-thioharnstoff vom F β 182 bis 183⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff an Stelle des 1-Methoxycarbonyl-3-(2-amino-4-n-butyiphenyl)-thioharnstoffs wurde 1-Methoxycarbonyl-3-(2-formamido-4-isopropoxycarbonyl-• aminophenyl)-thioharnstoff vom W a ig4 bis 195⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 11

Eine Suspension von 4,8 g N-(2-Aminaphenyl)-2-dimethylaminoacetamid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wurde während der tropfenweisen Zugabe von 3»5 g Methoxycarbonylisothiocyanat unter Halten der Temperatur zwischen 15 und 20⁰C durch Aussenkühlung und anschliessend noch weitere 5- Minuten kräftig gerührt· Das Gemisch wurde dann mit 500 ml Diäthyläther verdünnt und mit einem Überschuss einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in der minimalen Menge Wasser gelöst und mit einem Oberschuss an wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 3,5 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom P = 130 bis 131⁰C (Zers.) erhalten.

3,0 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharußtoff wurden in der minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit 300 ml Diäthyläther und anschliessend einem Überschuss an einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff In Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Festsubetanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 2,8 g 1-Me thoxycarbony1-3-(2-dimethylaminoac e tamidophenyl)-thiohamstoff-hydrochlorid vom F = 187 bis 188⁰C (Zers.) erhalten.

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Durch Verwendung eines Überschusses an Methansulfonsäure an Stelle der Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurde in entsprechender Weise 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-methansulfonat vom F = 164 bis 165⁰G (Zers.) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktion verwendete N-(2-Aninophenyl)-2-dimethylaminoacetamid wurde wie folgt hergestellt :

■Eine Lösung von Dimethylamin in Äthanol (40 ml einer 33prozentigen Lösung, Gewicht/Gewicht) wurde zu einer Suspension von 14,9 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid /"hergestellt nach der von G. Tennant, J.C.S., (1963)» 2428 beschriebenen Methode/ in 70 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden das Äthanol und überschüssiges Dimethylamin unter vermindertem Druck verdampft, und der feste Rückstand wurde mit 100 ml einer 40-prozentigen (Gewicht/Volumen) Kaliumhydroxydlösung behandelt. Die erhaltene Suspension wurde dreimal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden so 13,8 g N-(2-Nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom P = 44 bis 47⁰C erhalten, das ausreichend rein für die Verwendung in der nächsten Synthesestufe, der Herstellung von N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid, war.

13,8 g N-(2-Nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid, 0,2 g Platinoxyd und 100 ml Äthanol wurden zusammengemischt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption beendet war (4,5 Liter Wasserstoff wurden in 2 Stunden absorbiert). Das Gemisch wurde dann filtriert und das Äthanol unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und lieferte 9>3 g N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom P = 121 bie 123⁰C

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l^-(2-Aminophenyi)-2-dimethylaminoacetamid kann auch wie folgt hergestellt werden :

Eine Lösung von 4,29 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid in 80 ml Äthanol mit einem Gehalt von 0,15 g Platinoxyd-Katalysator wurde in einer Wasserstoffatmosphäre "bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geschüttelt, bis 1,5 Liter Wasserstoff absorbiert waren. Das Gemisch wurde filtriert. Das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und die zurückbleibende Festsubstanz mit Wasser verrieben. Die erhaltene .Pestsubstanz (P = 79 bis 85⁰C) wurde abfiltriert und in Äthanol gelöst. 10 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (20prozentig, Gewicht/Gewicht) wurdm zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck verdampft, und 20 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je —50-ml -Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende Pestsubstanz wurde zweimal aus Oyclohexan umkristallisiert und ergab N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom P = 119 bis 121⁰C.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung von 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff verwendete Methoxycarbonylisothiocyanat wurde wie folgt hergestellt :

94,5 g Methylchlorformiat wurden langsam zu einer Suspension von 106,7 g trockenem Kaliumthiocyanat in 400 ml trockenem Aceton unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung auf 40°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf Zimmertemperatur^zurückkehren liess.

Dann wurde das Gemisch filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 500 ml Diäthyläther behandelt. Das Gemisch wur-

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de filtriert und der Diäthyläther aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öl erhalten wurde, das destilliert wurde. Es wurden so 30,0 g Methoxycarbonylisothiocyanat vom Kp₁₅ = 32 bis 33⁰C erhalten.

Beispiel 12

Eine Suspension von 1,51 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff in 50 ml Benzol wurde mit 15 ml einer lOprozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Dimethylamin in Benzol behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Weitere 5 ml lOprozentige (Gewicht/ Gewicht) Dimethylaminlösung in Benzol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eine Stunde stehen gelassen, während welcher Zeit es sich auf Zimmertemperatur abkühlte. Dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde mit ei<i«m Überschuss einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Man filtrierte den Niederschlag ab, behandelte mit 20 ml Wasser, filtrierte etwas unlösliche Pestsubstanz ab und neutralisierte das wässrige Filtrat durch Behandlung mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und in der minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit Diäthyläther und anschliessend mit einem Überschuss einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 0,25 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F = 187 bis 188⁰C (Zers.) erhalten .

Der als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff wurde wie folgt hergestellt :

Eine Suspension von 9,00 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff in 80 ml Toluol wurde mit 4,52 g Chloracetyl-

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Chlorid bei Zimmertemperatur behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die erhaltene weisse 'Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 7,98 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-chloracetamidophenyl)-thioharnstoff vom F = 156 bis 158⁰C.

Der als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff wurde wie folgt hergestellt :

24,2 g Kaliumthiocyanat, 23,6 g Methylchlorformiat und 150 ml wasserfreies Aceton wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg spontan auf 51⁰C, und das Rühren wurde 2 Stunden bei 45 bis 51⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad auf -15⁰G abgekühlt, wid 27,0 g o-Phenylendiamin wurden dann in Anteilen unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des unter Rühren gehaltenen Reaktionsgemischs während der Zugabe zwischen 15 und 2O⁰C gehalten Wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt 5,0 g eines Rohprodukts vom F = 189⁰C (Zers.).

Das Rohprodukt wurde aus 40 ml trockenem Äthanol umkristallisiert und lieferte 3,5 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff vom F = 189 bis 190⁰C (Zers.).

Beispiel 13

Eine Suspension von 8,9 g N-(2-Ami.nophenyl)-2-dimethylaminoacetaraid ^""hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben__7" in 50 ml Acetonitril wurde tropfenweise unter Rühren mit 6,4g Äthoxycarbonylisothiocyanat behandelt, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung bei 15 bis 2O⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe hatte sieh die lestsubetanz gelöst, doch fiel nach Stehen-

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lassen während weiterer 5 Minuten eine andere Festsubstanz aus. Diese wurde abfiltriert und mit eiskaltem Acetonitril gewaschen. Man erhielt so 9»4 g 1-Ä"thoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F = 159 bis 16O°C (Zers.).

Man arbeitete in entsprechender Weise, verwendete jedoch N-(2-Aminophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-piperidinoacetamid bzw. N-(2-Aminophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid an Stelle des N-(2-Aminophenyl )-2-dimethylaminoacetamid3 und stellte so 1-A'thoxycarbonyl-3-_-/2"-(N-benzyl-N-methylaminoacetamido)-phenyl/-thioharnstoff vom F = 176 bis 178⁰C (Zers.), 1-lthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom F s I54 bis 158⁰C (Zers.) und 1-Äthoxycarbonyl-3-/2"-(4-methylpiperazin-1-ylacetamido)-phenyl7"-thioharnstoff vom I* = 183 bis 185⁰C (Zers.)

5,0 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff wurden in der minimalen Menge Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit 500 ml Diäthyläther und- anschliessend mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Pestsubstanz w.urde abfiltriert und aus Ä'thanol/Diäthylather umkristallisiert. Es .wurden so 4,3 g 1-lthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom P = 178 bis 180⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 1-lthoxycarbonyl-3-^-(N-benzyl-N-methylaminoacetamido)-phenylj-thioharnstoff, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-thioharnstoff bzw. 1-Äthoxycarbonyl-3-/2"-(4-methylpiperazin-1-yl-acetamido)-phenyl7~thioharnstoff an Stelle des 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff s v/urden 1-Äthoxycarbonyl-3-/?-(N-benzyl-N-methylaminoacetamido)-phenyl7-thioharnstoff-hydrochlorid vom P = 187 bis 188⁰C (Zers.), 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-piperidinoacetamidophenyl)-

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thioharnstoff-hydrochlorid vom F = 179 bis 180⁰C (Zers.) und 1-lthoxycar"borLyl-3-/?-(4-methylpiperazin-1-yl-acetamido)-phenyl7-thioharnstoff-hydrochlorid vom P = 193 bis 195⁰C (Zers.) hergestellt.

Man arbeitete in einer Weise, die der oben für die Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoac etamidophenyl)-thioharnstoff entsprach, wobei man jedoch N-(2-Amino-4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-acetamid und N-(2-Aminophenyl)-2-morpholinoacetamid an Stelle des N-(2~.Aminophenyl)-2-dimethylaminoac etamids verwendete und die erhaltenen Basen mit ätherischem Chlorwasserstoff wie oben für die Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylamiuoace tamidophenyl )-thioharnstoff-hydrochlorid behandelte. Man erhielt so 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamido-5-isopropoxycarbonylaminophenyl)~ thioharnstoff-hydrochlorid vom Έ¹ = 159 bis 161⁰C, (Zers.) bzw. 1 ^ÄthQxycarhonyl-3-^2-morpholinoacetamidophenyl)-thioharnstoffhydrochlorid vom Έ « 187 bis 189⁰C (Zers.).

Durch' Arbeiten in einer Weise, die der in Beispiel 11 für die Herstellung von Methoxycarbonylisothiocyanat entsprach, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthylchlorformiat an Stelle des Methylchlorformiats wurde Äthoxycarbonylisothiocyanat vom Kp^_x- = 55 bis 57⁰C hergestellt, das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendet wurde.

Das als Ausgangsmaterial bei zwei der obigen Herstellungen verwendete N- ( 2-Aminophenyl) -2- (N-benzyl-N-me thylamino ) -ac e tamid wurde wie folgt hergestellt :

Ein Gemisch von 21,4 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid, 24,2 g N-Benzylmethylamin und 200 ml Äthanol wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und 500 ml Wasser wurden zu dem Rückstand zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurden so 29,9 g

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N-(2-Nitrophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid vom F = 84 bis 85°C erhalten.

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, Jedoch unter Verwendung entsprechender Mengen Piperidin, Morpholin und N-Methylpiperazin an Stelle des N-Benzylmethylamins stellte man N-(2-Nitrophenyl)-2-piperidinoacetamid vom F « 79 bis 81⁰C, N-(2-Nitrophenyl)-2-morpholinoacetamid vom F = 133 bis 135⁰C (Zers.) und N-(2-Nitrophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid vom F = 56 bis 58°C her.

Weiterhin stellte man durch Ersatz des N-Benzylmethylamins durch Dimethylamin und des N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamids durch N-(4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid unter Arbeiten in einer Weise, die der oben beschriebenen entsprach, N-(4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom F - 159 bis 16O⁰C her.

Das in der obigen Reaktion als Ausgangsmaterial verwendete N-(4-lsopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid wurde wie folgt hergestellt :

18,6 g Bromacetylbromid wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 22 g 4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitroanilin in 300 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten und abgekühlt, und die Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 20 g N-(4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-bromaeetamid vom F = 195 bis 197°C erhalten.

Eine Suspension von 30 g N-(2-Nitrophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid und 0,3 g Platinoxyd in 500 ml Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme beendet war. Es wurden 6,6 Liter Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wurde mit 1 Liter siedendem Cyclohexan extrahiert..

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Nach. Abkühlen wurden 12,5 g N-(2-Aminophenyl)~2-(N~benzyl-N-raethylamino)-acetamid in Form von fast weissen Kristallen vom F = 75 bis 77⁰O erhalten.

Man arbeitete in entsprechender Weise, ersetzte jedoch das N-(2-Nitrophenyl)-2-(N-benzyl-N-methylamino)-acetamid durch N-(2-Nitrophenyl)-2-piperidinoacetamid, N-(2-Nitropheiayl)-2-morpholinoacetamid, N-(2-Nitrophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid bzw. N-(4-Isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid'und stellte so N-(2-Aminophenyl)-2-piperidinoacetamid vom F = 174 bis 176⁰G, N-(2-Aminophenyl)-2-morpholinoacetamid vom F = 198 bis 200⁰C (Zers.), N-(2-Aminophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid vom F = 138 bis HO⁰C (Zers.) und N-(2-Amino~4-isopropoxycarbonylaminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom F = 173 bis 175°C her.

Beispiel I4

Eine Lösmig von 4»0 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff in 50 ml Äthylacetat von etwa 35⁰C wurde unter Rühren mit 1 ml Methyljodid behandelt. Man Hess das Gemisch sich abkühlen und 16 Stunden stehen. Die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 3*5 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-;]odid vom F = 210 bis 211⁰C (Zers.).

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff an Stelle des 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamldophenyl)-thioharnstoffs wurde i-Methoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-jodid vom F β 176 bis 178⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 15

50 ml Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) wurden zu einer Lösung von 4,98 g N-(2-Amino-4-n-butylphenyl)~2-dimethylamino-

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acetamid in 50 ml Benzol zugegeben,und die Lösung wurde kräftig gerührt, während 2,65 g Ä'thoxycarbonylisothiocyanat tropfenweise unter Aussenkühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15 "bis 2O⁰C zugegeben wurden. Fach 10 Minuten wurde die ausgefallene Pestsubstanz abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es wurde so roher 1-Ä*thoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2- . dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom P « 152 bis 155⁰C (Zers.) erhalten, der dann in der minimalen Menge Äthanol gelöst wurde. 200 ml Diäthyläther und anschliessend ein Überschuss an gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurden zugegeben. Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol/Ä'thylacetat umkristallisiert. Es wurden so 1,9 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom F β 174 bis 176⁰C (Zers.) erhalten.

Durch Arbeiten in einer Weise, die der oben für die Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff entsprach, jedoch unter Verwendung von N-(2-Aminophenyl)-2-diäthylaminoacetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-(N-methyl-N-n-^:-butylamino)-acetamid, N-(2-Aminophenyl)-2-di-nbutylaminoacetamid und N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminopropionamid an Stelle des N-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamids stellte man 1-lthoxycarbonyl-3-(2-di'äthylaminoacetamidophenyl)-thiohamstoff vom F = 159 bis 16O⁰C ( Zers.) , 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-H-n-butyl-N-methylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom P = 95 bis 98⁰C, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-di-nbutylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff vom P = 137 bis 139⁰C bzw. 1-lthoxycarbonyl-3-/2"-(1-dimethylaminoäthylcarbonylamino)-phenyl/-thioharnstoff vom P = 143 bis 144⁰C her, die dann mit ätherischem Chlorwasserstoff wie oben für die Herstellung von 1-Äthoxycarbonyl-3-(5-n-butyl-2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid behandelt wurden, wobei 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-diäthylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom P = 177 bis 179°C (Zers.), i-Äthoxycarbonyl-3-(2-N-n-butyl-N-methylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom P β 181 bis 183⁰C (Zers.), 1-A'thoxycarbonyl-3-(2-di-n-butylaminoacetamidophenylj-thioharnstoff-hydrochlorid vom

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ί¹ a 192 bis 194⁰C (Zers.) bzw. 1-Äthoxycarbonyl-3-/2"-(1-dimethylaminoäthylcarbonylaminoj-phenylj^-thioharnstoff-hydrochlorid vom P = 194 bis 195⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Synthese verwendete H-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamid wurde wie folgt hergestellt :

Eine Suspension von 41 g N-(4-n-Butyl-2-riitrophenyl)-2~bromacetamid in 200 ml Äthanol wurde mit 90 ml einer 20prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Dimethylamin in Äthanol behandelt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten, und das Äthanol wurde dann verdampft. 100 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurde so N-(4-n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid in Form eines gelten Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

In entsprechender Weise wurde durch Ersatz des N-(4-n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-bromacetamids durch N-(2-Nitrophenyl)-2-brompropionamid N-(2-Nitrophenyl)-2-dimethylaminopropionamid in Form eines roten Öls hergestellt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.wurde.

In entsprechender Weise wurde durch Ersatz des F-(4-n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-bromacetamids durch N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid und unter Ersatz des Dimethylamins durch die entsprechenden Mengen an Diäthylamin IT-(2-Nitrophenyl).-2-diäthylaminoacetamid vom F = 68 bis 71⁰C hergestellt.

Das N-(2-Nitrophenyl)-2-(N-n-butyl-N-methylamino)-acetamid kann wie folgt hergestellt werden :

32,2 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid wurden in 350 ml Benzol gelöst, und 26,1 g N-n~Butylmethylamin wurden zugegeben.

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Das Gemisch wurde unter Eückfluss 22 Stunden gekocht, das Benzol wurde verdampft,und 300 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wurde verdampft. Man erhielt so U_(2-Uitrophenyl)-2-(N-n-'butyl-N-methylamino)-acetamid in Form eines gelben Öls, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.

In entsprechender Weise stellte man durch Ersatz des N-n-Butylmethylamins durch Di-n-butylamin bei der obigen Herstellung N-(2-Nitrophenyl)-2-(di-n-butylamino)-acetamid in Form eines gelben Öls her.

36 g N-(4-n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-dimetliylaminoacetamid, hergestellt wie oben beschrieben, 0,2 g Platinoxyd und 100 ml Äthanol wurden zusammen in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoff auf nähme beendet war. Es wurden 8,2 Liter Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol verdampft. Die erhaltene Festsubstanz wurde aus Petroleumbensin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wobei 24,0 g N-(2-Amino-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom F = 63 bis 66⁰C erhalten wurden.

In entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von N-(2-Nitrophenyl )-2-diäthylaminoacetamid, N-(2-Nitrophenyl)-2-(N-n-butyl-N-methylamino)-acetamid, N-(2-Nitrophenyl)-2-di-n-butylaminoacetamid bzw. N-(2-Nitrophenyl)-2-dimethylaminopropionamid an Stelle des N-(2-Nitro-4-n-butylphenyl)-2-dimethylaminoacetamids bei der obigen Herstellung wurden N-(2-Aminophenyl)-2-diäthylaminoacetamid vom F = 76 bis 77°C, N-(2-Aminophenyl)-2-(N-n-butyl-N-methylamino)-acetamid vom F = 66 bis 68⁰C, N-(2-Aminophenyl)-2-di-n-butylaminoacetamid, ein Öl, dessen Dihydrochlorid einen Schmelzpunkt von 189 bis 191⁰C (Zers.) besitzt, und N-(2-Aminophenyl)-2-dimethylaminopropionamid, ein öl, das ohne weitere Reinigung in der ,nächsten Stufe verwendet wurde, hergestellt.

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Das als Ausgangsmaterial für eine der obigen Reaktionen verwendete N-(4-n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid wurde wie folgt hergestellt :

Eine Lösung von 29,1 g 4-n-Butyl-2-nitroanilin in 100 ml Toluol wurde mit 33,3 g Bromacetylbromid behandelt. Das Gemisch wurde 3/4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, und das Toluol wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 400 ml Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt so 41 g N_(4_n-Butyl-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid vom F = 56 bis 57⁰C.

In entsprechender Weise wurde durch Ersatz des 4-n-Butyl-2-nitroanilins durch 2-Nitroanilin und des Bromacetylbromids durch 2-Brompropionylchlorid N-(2-Mtrophenyl)-2-brompropionamid vom P = 57 bis 58⁰C hergestellt.

Beispiel 16

5,6 g A'thoxycarbonylisothiocyanat wurden tropfenweise unter Kühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15 bis 20⁰C zu einer Lösung von 10,75 g N-(2-Amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-2-dimethylaminoacetainid in 200 ml wasserfreiem Aceton unter kräftigem Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde .weitere 30 Minuten gerührt und dann in einen Überschuss an Wasser gegossen Die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und lieferte rohen 1-lthoxycarbonyl-3-(2-dimethylarainoacetamido-5-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff vom F= 171 bis '[. 172⁰C, der dann in der minimalen Menge Äthanol gelöst wurde«, 300 ml Diäthyläther wurden zugegeben und anschliessend ein Überschuss an einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther. Die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 7,5 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamido-5-methoxycarbonylaminophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid vom P := 211 bis 213⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial für die obige Reaktion verwendete

U_(2-Amino-4-methoxycarbonylaminophenyl)-2-dimethylaminoacetamid wurde wie folgt hergestellt :

30 g 4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin wurden in 300 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde mit 28,7 g Bromactylbromid "behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, und 300 ml Toluol wurden zugegeben. Das heisse Gemisch wurde filtriert und das Piltrat abkühlen gelassen. Man erhielt so 30 g N-(4-Methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid vom P = 160 bis 162⁰C.

25 g N-(4-Methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-bromacetamid in 250 ml Äthanol wurden mit einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (35,5 g einer 30prozentigen Lösung, Gewicht/Gewicht) behandelt, und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten. Das Äthanol wurde verdampft und die zurückgebliebene Pestsubstanz mit Wasser geschüttelt und filtriert. Man erhielt so 21,1 g N-(4-Methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid vom P = 186 bis 189°C

25,3 g N-(4-Methoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-2-dimethylaminoacetamid, 0,4 g Platinoxyd und 250 ml Methanol wurden zusammen in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme beendet war. Es wurden 6 Liter Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol verdampft. Die zurückbleibende Pestsubstanz wurde aus Isopropanol umkristallislert und lieferte 15*7 g N-(2-Amino-4-methoxycarbonylaniinophenyl)-2-dimethylaminoacetaraid vom P - Ho bis 142⁰C.

Das 4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin wurde wie folgt, hergestellt j

34 g Methylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 50 g 2-Hitro-p-phenylendiamin, 44»5 g Natriumbicarbonat und 700 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe duroh Aussenkühlung bei 5⁰C gehalten.

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TO

Nach "beendeter Zugabe liess man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt so 50 g 4-Methoxycarbonylamino-2-nitroanilin vom P = 171 bis 172⁰C

Beispiel 17

18 ml einer Suspension von Dimethylamin in Äthanol (20prozentig, Gewicht/Gewicht) wurde 2U einer Suspension von 8,2g 1-Methoxycarbonyl-3-/2~-(3-chlorpropionamido)-phenyl/-thioharnstoff in 50 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss unter Rühren 30 Minuten erhitzt, das Äthanol wurde durch Destillation entfernt, und 10 ml Wasser wurden zu der zurückgebliebenen Schmiere zugesetzt, die sich langsam verfestigte. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und in der minimalen Menge Äthanol gelöst. Man gab 300 ml Diä'thylather und anschliessend einen Überschuss an einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Dläthyläther zu. Die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 3,3 g 1-Methoxycarbony 1-3-/2"-(3-dimethylaminopropionamido)-phenyl/-thioharnstoff-hy dr ochl orid vom P « 182 bis 183⁰G (Zers.).

Der als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 1 -Me thoxycarbany 1-3-/2"- ( 3-chlorpropionamido ) -phenyl/-thioharnstoff wurde durch Erhitzen eines Gemische von 13»5 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 7,62 g 3-Chlorpropionylchlorid und 100 ml Toluol während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss hergestellt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, und die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit 20 ml kaltem Toluol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 9,8 g 1-Methoxycarbonyl-3-^~(3-ohlorpropionamido)-phenyl/-thioharnstoff vom P « 191 bis 193⁰C (Zers.).

Beispiel 18

5*1 g Äthoxycarbonylisothiocyanat wurden tropfenweise unter Rühren und unter Kühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur

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von 15 bis 2O⁰C zu einer Lösung von 9,1 g N-(2-Aminophenyl)-trimethylammoniumacetamid-chlorid in 250 ml Äthanol zugegeben. Nach Rühren während weiteren 15 Minuten wurde die ausgefallene Festsubstanz abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 9»2 g 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-trimethylammoniumacetamidophenyl)-thioharnstoff-Chlorid vom F = 199 bis 200⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete N-(2-Aminophenyl)-trimethylammoniumacetamid-chlorid wurde durch Erhitzen eines Gemische von 32,1 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid, 80 ml einer 33prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Trimethylamin in Äthanol und 150 ml Äthylacetat unter Rückfluss während einer Stunde hergestellt. Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) wurde zu der heissen Lösung zugegeben, bis diese schwach trüb wurde. Man liess dann das Gemisch -sich abkühlen. Die ausgefallene feste Substanz (19,5 g) vom F = 120 bis 124⁰C wurde abfiltriert und in 200 ml Äthanol suspendiert, und 0,5 g Platinoxyd-Katalysator wurden zugesetzt. Die Suspension wurde in einer VTasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geschüttelt, bis 4>8 1 Wasserstoff absorbiert waren. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat abdestilliert, bis eine kleine Menge (etwa 20 ml) zurückblieb. Die vorhandene Festsubstanz wurde abfiltriert, wobei 9»1 g N-(2-Aminophenyl)-trimethylammoniumacetamid-chlorid vom F = 210 bis 211⁰C erhalten wurden. Dieses Material wurde als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung ohne v/eitere Reinigung verwendet.

Beispiel 19

Eine Lösung von 5,4 g N-(2-Aminophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid in 50 ml Acetonitril wurde unter Rühren tropfenweise mit 2,94 g Äthoxycarbonylisothiocyanat behandelt, wobei das Gemisch auf 10 bis 15⁰C abgekühlt wurde. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 20 Minute» gerührt und dann in 75 ml wasserfreien Diäthyläther gegossen. Ein Überschuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wurde zugegeben,"

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und die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 5,3 g 1-Äthoxycarbonyl— 3-^"-(2,6-cis-dimethylmorpholinoacetamido)-phenyl7-thioharnstoffhydrochlorid vom F = 198 bis 200⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial für die obige Reaktion verwendete N-(2-Aminophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid wurde auf folgende Weise hergestellt :

Ein Gemisch von 8,6 g N-(2-Nitrophenyl)-2-chloracetamid, 9,2 g 2,6-cis-Dimethylmorpholin und 100 ml Äthanol wurde drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde verdampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und die Festsubstanz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8,5 g N-(2-Nitrophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid vom F = 127 bis 129°C „(-Zers.) erhalten wurden, die dann in 1Ό0 ml -Methanol gelöst wurden. 0,3 g Platinoxyd wurden zu der Lösung zugegeben, die dann in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur geschüttelt wurde, bis 1,9 Liter Wasserstoff absorbiert waren. Das Gemisch wurde filtriert und das Äthanol verdampft. Es wurde so eine weisse Festsubstanz erhalten, die aus Wasser umkristallisiert wurde und 5,4 g N-(2-Aminophenyl)-2-(2,6-cis-dimethylmorpholino)-acetamid vom F = 104 bis 106⁰C (Zers.) lieferte.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 10,9 g (0,048 Mol) 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff, 4,7 g (0,048 Mol) Maleinsäureanhydrid und 200 ml Äthanol wurden unter Rückfluss eine Stunde unter Rühren gekocht. Die klare Lösung wurde abkühlen gelassen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Diese Kristalle wurden einmal aus Äthanol und einmal aus einem Gemisch von Aceton und Petroleumbenzin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. Es wurde so 1-Methoxycarbonyl-3-/2~-(3-carboxyacrylamido)-phenyl7-thioharnstoff vom F = 170 bis 173⁰C (Zers,) erhalten.

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τ3

Durch Arbeiten in entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Maleinsäureanhydrids durch die geeignete Menge Bernsteinsäureanhydrid wurde^N,'i-Methoxycarbonyl-3-[2-(3-carboxypropionamido)phenylj.-thioharnstoff vom P = 183 bis 185°C (Zers.) hergestellt.

Andere Verbindungen der Formel III, die nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden können, sind die folgenden:

3,4-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toliol vom P. = 19O⁰C, 2,3-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-toluQl vom P. = 195 bis 196°C, 4-Chlor-1,2-bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 178 bis 180⁰C, 1-(3-Äthoxycarbonyl-1-methyl-2-thioureido)-2-(3-äthoxycarbonyl~2-thioureido)-benzol vom P = 173 bis 175⁰C, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P= 178 bis 179°C, 1,2-Bis-(3-isopropoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 214 bis 215⁰C, 1,2-Bis-(3-allyloxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 164 bis 165°C, 1,2-Bis-(3-propargyloxycarbonyl-2-thioureido)-benzol vom P = 167 bis 168⁰C, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-N-methyl-acetamidophenyl)-fchioharnstoff vom P =151 153°C, 1-Ä'thoxycarbonyl-3-(2-nitropheny])-tbioharnstoff vom P = 124 bis 126⁰C, 1-Äthoxycarbonyl-3-(4-chior-2-nitrophenyl)-thioharnstoff vom P =191 bis 193°C, i-Methoxycarbonyl-3-(4-methyl-2-nitrophenyO)-thioharnstoff vom P 196 bis 198⁰C, 1-Methoxyearbonyl-3-(2-nitropheny])-thioharnstoff vom P = 182 bis 183,5°C, 1-Methoxycarbonyl-3-(4-chlor-2-nitropheny])-thioharnstoff vom P =196,5 bis 198,5⁰C, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-arnino-4-methylphenyl)-thioharnstoff vom P = 194 bis 196⁰C, 1-A'thoxycarbonyl-3-( 2-amino-4-fluorphenyl)-thioharnstoff vom P =155 bis 157⁰C, 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-ehlorphenyl)-thioharnstoff vom P =169 bis 171⁰C und 1-Butoxycarbonyl-3-(2-aminopheny])-thioharnstoff vom P =139 bis 141°C.

DLh oben genannten Schmelzpunkte sind Schmelzpunkte unter ZernetKung eier? angegebenen Ffoiiiiicta mit Ausnahme-der 3·» 10., lfj. und letzten Verbindung.

1 ii^5 1 / 1 % 9 W

BAD ORIGINAL

Die folgenden Beispiele dienen.zur weiteren Erläuterung der therapeutisch brauchbaren Zubereitungen und fungiciden Zusammensetzungen, die Benzolderivate der allgemeinen Formel III enthalten.

Beispiel 21 Tabletten der Rezeptur :

1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-

' benzol 250 mg

Lactose 200 mg

Stärke 50 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonolaürat · 0,5 mg Magnesiumstearat · - 5 mg

werden durch Vermischen des Benzolderivats und der Lactose mit einem Teil der Stärke und Granulieren mit einem 5prozentigen Stärkekleister, der das Polyoxyäthylensorbitanmouolaurat enthält, hergestellt.

Dieses Gemisch wird durch ein Sieb mit 20 mesh (British Standard) gesiebt und getrocknet, und der Rest der Stärke, zusammen mit dem Magnesiumstearat, wird in das Gemisch eingebracht. Nach einem zweiten Sieben durch ein Sieb mit 20 mesh (British W Standard) wird das Gemisch zu Tabletten verpresst.

Beispiel 22 Ein benetzbares Pulver wurde aus den folgenden Komponenten :

1 ,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)j> 75 # (Gewicht je

^benzol Gewicht)

Diatomeenerde 15 i<> "

feinst zerkleinerte Kieselsäure 2 <f_a "

Netzmittel (Gemisch von Polyoxyäthylenalkylätherη,Polyoxyäthylen-fettsäuren und.-der.m Estern) · 8 °ß> "

durch ff; Hüi;. oho η der Komponenten und Verix.alilen in einem Luffc-

Ί ' n'8"5 3/ 1 9¹ID

BAD OBlGiNAL

strahlmischer hergestellt..

Das erhaltene benetzbare Pulver wurde zu einer 70prozentigen Dispersion in Wasser zur Verabreichung an Schafe verarbeitet.

Beispiel 23 Ein benetzbares Pulver wurde aus den folgenden Komponenten :

1 ,2-Bis-(3-äthoxycarbony:U2-thioureido)-benzol 52 <$> (Gewicht je

Gewicht)

feinzerteiltes synthetisches Magnesiumsilicat 39 % ⁿ feinstzerkleinerte Kieselsäure 2 tfo "

Netzmittel (Gemisch von Polyoxyäthylenalkyläthern, Polyoxyäthylen-fettsäuren

und deren Estern) 7 96 "

durch Mischen der Komponenten und Mahlen in einem Luftstrahl mischer hergestellt.

Das erhaltene benetzbare Pulver wurde zu einer 50prozentigen Dispersion in Wasser zur Verabreichung an Schafe zubereitet.

Beispiel 24 Ein benetzbares Pulver wurde aus den folgenden Komponenten :

1-Äthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff 50 fi (Gewicht/

Gewicht; feinzerteiltes synthetisches Magnesiumsilicat 41 # "

feinstzerteilte Kieselsäure 2 # »

Netzmittel (Gemisch von Polyoxyäthylenalkyläthern, Polyoxyäthylen-fettsäuren

und deren Estern) 7 $> "

durch Vermischen der Komponenten und Mahlen in einem .Luftstrahlmischer hergestellt.

Benetzbare Pulver wurden auch unter Verwendung gleicher Gewichts-

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mengen 1-Methoxycarbonyl-3-(4--isopropoxycarbonylamino-2-nitrophenyl)-thioharnstoff und 1-Methoxycarbonyl-3-(4-n-butyl-2~ nitrophenyl)-thioharnstoff an Stelle des l-Äthoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoffe "bei dem obigen Verfahren hergestellt. Die erhaltenen benetzbareii Pulver wurden zu 50 bis 70prozentigen (Gewicht/Gewicht) Dispersionen in Wasser zur Verabreichung an Schafe zubereitet.

Beispiel 25 Tabletten der Rezeptur :

1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminopheTiyl)-thioharnstoff 250 mg

Lactose 200 mg

Stärke 50 mg Polyoxyäthylensorbitanmönolaurat 0,5 mg

Magnesiumstearat . 5 mg

werden durch Vermischen des Benzolderivats und der Lactose mit einem Teil der Stärke und Granulierung mit einem 5prozentigen Stärkekleister, der das Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat enthält, hergestellt.

Das Gemisch .wird durch ein Sieb von 20 _vmesh ' (British Standard) gesiebt und getrocknet, und der Rest der Stärke, zusammen mit dem Magnesiumstearat, wird in das Gemisch eingebracht. Nach einem zweiten Sieben durch ein Sieb mit 20 mesh (British Standard) wird das Gemisch zu Tabletten verpresst.

Beispiel 26

1 g 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, das zuvor durch ein Sieb von 40 mesh (British Standard) gesiebt wurde, wird in eine Gelatinekapsel gefüllt.

Das 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol kann durch die gleiche Menge einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel III, beispielsweise 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thio- ' ureido)-benzol, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharn-

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stoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoac etamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid oder 1-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff ersetzt v/erden.

Beispiel 27

Ein Präparat zur oralen Verabreichung wird durch Vermischen von 1 g 1 ,2-Bis-(3-methoxycarlDonyl-2-thioureido)-benzol, das zuvor durch ein Sieb von 40 meah(British Standard) gesiebt wurde, und 10g Polyäthylenglykol 6000 bei 50⁰G und Abkühlen! auf 25⁰O zur Erzielung eines Gels erhalten.

Das 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol kann durch eine entsprechende Menge irgendeiner anderen Verbindung der Formel III, beispielsweise 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharn- -stoff, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff-hydrochlorid oder 1-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, ersetzt werden.

Beispiel 28

18 Gewichtsteile 1,2-Bls-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol werden zu 82 Gewichtsteilen Weizenmittelmehl zugegeben und innig vermischt, um ein Konzentrat zu erhalten, das sich zum Einbringen in ein !Eierfutter in einer ausreichenden Menge eignet, um eine anthelmintisch wirksame Menge des Benzolderivats in dem von dem Tier konsumierten Futter zu ergeben. Gewünschtenfalls können übliche Adhäsionsmittel in das Konzentrat eingebracht werden, das dann zu Pellets verpresst werden kann. Die Pellets können den Tieren in einer ausreichenden Menge verfüttert werden, um dem Tier eine anthelmintisch wirksame Menge der Benzolderivate, gewünsentenfalls vermischt mit einem Futter, zu verabreichen.

Das 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol kann durch eine entsprechende Menge irgendeiner anderen Verbindung der Formel III, beispielsweise 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thio-

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ν«

ureido)-benzol, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff , 1 -Methoxycarbonyl-3- (2-dimethy]aminoaaetand3ophenyi) -thlo harnstoff-hydrochlorid oder 1 -Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, ersetzt werden.

Beispiel 29

5 Gewichtsteile 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden zu 20 Gewichtsteilen Kalkmehl zugegeben. Das Gemisch wurde vermählen, um ein Konzentrat zu ergeben, das sich zum Einbringen in Tierfutter in einer ausreichenden Menge eignet, um eine anthelmintisch wirksame Menge des Benzolderivats in dem vom Tier aufgenommenen Putter zu ergeben.

Das 1 ,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol kann, durch eine entsprechende Menge einer anderen Verbindung der allgemeinen Formel III, beispielsweise 1,2-Bis-(3~äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 1-Methoxycarbonyl-3-(2-aminophenyl)-thioharnstoff , i-Methoxycarbonyl^-CS-dimethylaminoacetamidopheny],)-thioharnstoff-hy drochlorid oder 1-Methoxycarbonyl-3-(2-nitrophenyl)-thioharnstoff, ersetzt werden.

B e i s ρ i: e 1 30

Eine Suspension zur oralen Verabreichung zum Gebrauch als Anthelminticum wird.durch Vermischen von 4»4 g Diäthylcarbama^ zincitrat (hergestellt wie in der US-Patentschrift 2 467 895 beschrieben) und 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol /Tg,6 g eines 52prozentigen (Gewicht je Gewicht) benetzbaren Pulvers, hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben/ mit 140 ml Wasser erhalten.·

Beispiel 31

Eine Suspension zur oralen Verabreichung zur Verwendung als Anthelmintikum wird durch Vermischen von 10g 1-Styrylpyridiniumamsonat-monohydrat (hergestellt wie in der britischen Patentschrift 1 221 061 beschrieben), das zuvor durch ein Sieb

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Ti

von 60 mesh (British Standard) gesiebt wurde, und 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol /J9,6 g eines 52prozentigen (Gewicht/Gewicht) benetzbaren Pulvers, hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben/' mit HO ml Wasser erhalten.

Beispiel 32

Eine Lösung zur oralen Verabreichung als AnthelmintiCum wird durch Auflösung von 10 g 1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnDtoff-hydrochlorid und 10 g 1-Styrylpyridiniuni-isäthionat (hergestellt wie in der britischen Patentschrift 1 221 061 beschrieben) in 50 ml V/asser erhalten. Diese Lösung kann gewünschtenfalls durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter sterilisiert werden, um eine sterile Zusammensetzung zu ergeben, die sich zur parenteralen Verabreichung als AnthelmintiCum eignet.

"1 Beispiel 33

Eine Lösung zur oralen Verabreichung als AnthelmintiCum wird durch Auflösen von 4,4 g Diäthylcarbamazin-citrat und 10 g 1-Methoxycarbony1-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoff -methansulfonat in 20 ml Wasser erhalten. Diese Lösung kann gewünschtenfalls durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter sterilisiert werden, um eine sterile Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung als AnthelmintiCum zu ergeben.

Beispiel 34

Ein benetzbares Pulver wird durch Vermischen der folgenden Bestandteile :

1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl )-thioharnstoff-hydrochlorid 50 Gewichtsteile

Texofor FX 500 (ein Alkylphenol-Polyoxy-

äthylen-Kondensat) 10 Gewichtsteile

Celite 281 (eine feinzerteilte Diatomeenerde) 40 Gewichtsteile

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in einem Bandmischer erhalten. Das erhaltene Pulver kann mit Wasser verdünnt und in einer Menge von etwa 0,9 kg (2 lbs.) Pulver in etwa 455 Liter (100 gallons) Spritzflüssigkeit je etwa 0,4 ha (1 acre) auf Apfelbäume als Fungicid angewendet werden, um diese vor Infektionen von Podosphaerea leucotricha zu schützen.

B- e i s ρ l.e 1 35 Ein benetzbares Pulver wird durch Vermischen von :

1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl^thioharnstoff-tydrochlcrid 50 Gewichtsteile

Belloid TD ( ein Polymethyl-bis-

haphthyl-natriumsulfonat) 10 Gewichtsteile

Clarcelflo SAS

,(ein expandierter Perlit) ' 35 (rfewi

Aerosil

(feinzerteiltes Siliciumdioxyd) 5 Gewichtsteile

in einem Bandmischer erhalten. Das erhaltene Pulver kann mit Wasser verdünnt und in einer Menge von etwa 0,9 kg (2 lbs.) Pulver in etwa 90 Liter (20 gallons) Spritzflüssigkeit je etwa 0,4 ha (1 acre) auf Gerste angewendet werden, um diese gegen Infektionen durch Erysiphe graminis zu schützen.

Beispiel 36

Ein flüssiges Konzentrat in Form einer Suspension wird durch Vermischen von

1-Methoxycarbonyl-3-(2-dimethylaminoacetamidophenyl)-thioharnstoffhydrochlorid 60 Gewichtsteile

Bentonit 3 Gewichtsteile Cutafor 09 (ein polyäthoxyliertes

Alkylamin) 10 Gewichtsteile

White Spirits (ein Erdöldestillat) 10 Gewichtsteile

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erhalten.

Das erhaltene Konzentrat kann mit Wasser verdünnt und in einer Menge von etwa 0,68 kg (1 1/2 lbs.) Konzentrat in etwa 225 Liter (50 gallons) Spritzflüssigkeit je etwa 0,4 ha (1 acre) auf Erdbeeren angewendet werden, um sie gegen Infektionen durch Botrytis cinerea zu schützen.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1, Therapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Benzolderivat der allgemeinen Formel

   (D

   in der R-* eine Gruppe -N(R )CSNHCOOR^ "bedeutet (in der R^ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff-

   atomen substituiert sein kann, .und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt), R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der der Alkanoylteil geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Cyeloalkylgruppe mit 5 bis β Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Alkoxy carbonylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigt sein kann, eine geradkettige oder verzweigte AIkanoy!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe GH^SQ₀N(CH,-)- dar-

   - ~ ? 4 2 κ stellt und Y unter die oben gegebene Definition des Symbols R-fällt, eine Nitrpgruppe oder eine Gruppe NR R bedeutet [worin f? _und R*⁰ jeweils ein Wassersto^TWom^er R^ ein Wajgserstpffatpm o4§r eine Methylgruppe darstellt und R eine geradkettige pder verzweigte Alkanpy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 big 6 Kohlensfcoffafcpmen substituiert sein kann), eine geradkettige pder yerawe/igte Alkoxyearbony!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffe

   109853/1999

   to

   11 1

   atomen oder eine Gruppe -COA Z bedeutet, in der A eine geradkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,die gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

   R¹¹ ■ .R¹²

   / IP v9 P P\

   -N - R^ X ^ ' oder -N

   bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff- '

   12
   atomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4

   12 1"5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R und R ^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5~> 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der,in dem Ring ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann i und X ^ ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt] und/oder, falls Y eine primäre Aminogruppe darstellt, zumindest ein Säureadditionssalz von diesen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Anion als Wirksubstanz.

   2. Therapeutische Zusammensetzungen, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R^ und Y jeweils Gruppencer Formel -NHCSNHCOOR⁷ darstellen (in der R⁷ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt) und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen

   109853/1999

   oder eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. . ..

   J. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ und Y jeweils eine Gruppe der Formel -NHCSNHCOOR .bedeutet (worin R' eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt) und R eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R-⁷ eine

   • 7 7

   Gruppe der Formel -NHCSNHCOOR' darstellt (in der R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), R ein .Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der der Alkanoylteil gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Y eine Gruppe -NR^R bedeutet (worin

   Q In Q

   R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder E^y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann). /^

   5. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R"^ eine

   O <7 17 "* "

   Gruppe der Formel -N(R)CSNHCOOR' (in der R' eine Alkylgruppe mit . nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen subtituierte. Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 oder 5 Kohlenstoffatomen dar-

   stellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet) ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom , eine Alkyl-

   109853/1999

   is

   gruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit' 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe CH^SOpN(CH-)- bedeutet und Υ eine Nitrogruppe darstellt.

   6. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe -Nr"r darstellt, in der R° ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

   7. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe der Formel -N(R⁸)CSNHCOOR⁷ ist (in der R⁷ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom sub-

   stituiert ist, und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt), R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,.eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe CH_xSO₀N(CH,)- bedeutet und Y eine

   Gruppe -COA Z darstellt, in der A eine Methylen- oder PoIymethylengruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch zumindest eine Methylgruppe substituiert sein kann, und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

   1? 1

   besitzt, wobei R innerhalb-der Definition von Z eine andere Bedeutung als eine Phenylalkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil besitzt.

   1098S3/1999

   8. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Tr und Y jeweils Gruppen der Formel -NHCSNHCOOR⁷ darstellen (worin R⁷ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzqylgruppe darstellt.

   9. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe, wie sie in Anspruch 5 definiert ist, bedeutet, R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe darstellt und Y eine Nitrogruppe bedeutet.

   -10. ---Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R-* eine Gruppe der Formel -NHCSNHCOOR' darstellt (in der R' eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4. Kohlenstoffatomen bedeutet), R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y eine

   Gruppe -NR% darstellt, worin R° und R jeweils ein Wasser-

   q
   stoffatom bedeuten oder R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cyeloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Alkoxyearbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   11. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ und Y die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe darstellt·

   1098B3/1999

   12. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, insbesondere zur Behandlung von Helminthes-Infektionen

   7 bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

   IJ. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 bis 7 und 12, insbesondere zur Behandlung von Helminthes Infektionen bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   14. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Haustieren, die mit Parasiten-Nematodenwürmern infiziert sind.

   15. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Paste, eines Gels oder eines Tranks mit einem Gehalt des Benzolderivats zubereitet sind.

   16. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verabreichung des Benzolderivats in Wasser.

   17· Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R-³ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe I -Nr"r darstellt, in der R° ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R .eine Gruppe -COA Z bedeutet (in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und

   1 11

   Z eine Gruppe R

   * IQ ;<Γ\ Q |O 11 1 P-

   -N - R ^lei ^/ yr U darstellt, in der R , R^

   und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ^ ein pharmazeutisch verwendbares Anion darstellt).

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   18· Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sje in Form eines Futtermittels vorliegen, das zwischen 0,0Ol und 5 Gew.-% an Benzolderivat · enthält.

   19. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur Verabreichung einer Dosis von 5 mg bis 1000 mg/kg Körpergewicht geeigneten Form·zubereitet sind.

   20. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu einer Verabreichung von 25 bis 250 mg/kg Körpergewicht geeigneten Form zubereitet sind.

   21.. Therapeutische Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Rindvieh, Schafen, Schweinen., .Ziegen, .Geflügel und Pferden*

   22. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, die insbesondere zur Behandlung von Virus-Infektionen bei Haustieren geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur Verabreichung einer Dosis von 50 - 250 mg/kg Körpergewicht geeigneten Form zubereitet sind.

   23. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der i
   oder Ä'thy!gruppe darstellt.

   7 gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R' eine Methyl-

   2k. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R ein Wasser-

   st off atom darstellt und R eine Methyl- oder Ä'thy lgruppe bedeutet.

   Benzolderivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen —■" 5 6

   Formel, in der R , R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei (i), falls Έ? und Y jeweils eine Gruppe -N(R )CSNHCOOR^ darstellen, in der R ein Wasserstoff-

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   7 atom oder eine Methylgruppe ist und R' eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe hat, oder (ii), falls R⁵ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist, in der R⁷ eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und (a) Y eine Gruppe -NR^R ist, in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis j5 Kohlenstoffatomen, eine CyclopropylcarbonyIgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder j5 Kohlenstoffatomen ist, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (b) Y eine Gruppe -Nr"r ist, in j der r" und R jeweils ein V/assers t off atom bedeuten, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe besitzt, oder (iii), falls R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR' ist, in der R' eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist und Y eine Nitrogruppe ist, R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine

   6 5

   Methylgruppe oder, falls R sich in o-Stellung bezüglich Tr befindet, R zusätzlich eine andere Bedeutung als eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine CyclopropyIcarbonamidogruppe oder eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.besitzt.

   26. Benzolderivate nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist, Y eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist.

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   27. Benzolderivate nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,

   daß R eine η-Butyl-, Acetamido-, Methoxycarbonylamino-, Iso-

   7 propoxycarbonylamino-, Acetyl- oder Benzoylgruppe ist und R eine Methyl- oder A'thylgruppe ist,

   28. Benzolderivate nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR⁷ ist, Y eine Nitrogruppe ist, R ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte.Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine N-Methylmethansulfonylaminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte AIk- -oxycarfeonylaminogruppe mit 2 bis -4 Kohlenstoff atomen in der

   κ 7 m~ oder p-Stellung bezüglich R-' ist und R¹ eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist.

   29. Benzolderivate nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,daß R ein Fluoratom oder eine n-Butylgruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppe substituiert ist, eine Acetyl-, Benzoyl-N-Methylmethansulfonylamino-, Acetamido-, Methoxycarbonylamino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe in der m- oder p-Stellung bezüglich Yr ist, und R' eine Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe ist.

   30. Benzolderivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR' ist, Y eine Nitrogruppe ist, R ein Wasserstoffatom ist und R' eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist.

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   31· Benzolderivate nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Äthoxyäthylgruppe ist.

   32. Benzolderivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR'ist, Y eine primäre Aminogruppe ist, R ein Wasserstoffatom ist und R' eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe ndfcnicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist.

   Benzolderivate nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,

   7
   daß R eine Propargyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Äthoxyäthylgruppe

   -Benzolderivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R-^ eine Gruppe -NHCSNHCOOR' ist, Y eine Gruppe -NHR ist (in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt), R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder | eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R' eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist.

   35· Benzolderivate nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß

   10
   R ein Wasserstoff atom oder eine Fortnyl-, Acetyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder A'thoxycarbonylgruppe ist, R eine η-Butyl-, Acetyl-, Methoxycarbonylamino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe ist und R' eine Methyl- oder Ä" thy !gruppe ist.

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   56. Benzolderivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R-* eine Gruppe -NHCSNHCOOR' 'ist,

   11 1

   Y eine Gruppe -NHCOA Z ist [in der Z eine Carboxygruppe ist und A eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 4

   Kohlenstoffatomen ist, oder Z eine Gruppe der allgemeinen Formel _Rll

   S
   -N - R^ld X^ ^U

   11
   darstellt (in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

   ic
   ist, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist, R ^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R ² und R ^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, eine Piperidino-,- Morpho lino-, 2,6-Ditnethylmorpholino- oder 4-i'jethylpiperazin-1-yl-rGruppe bilden und X ® ein Halogenidion oder ein Methansulf onation darstellt) oder Z eine Gruppe -NR R darstellt (in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, R ^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und R ^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Piperidino-, Morpholino-, oder 4-Methylpiperazin-l-yl-Gruppe bilden) und A eine Methylen- oder Äthylengruppe oder eine durch eine Methylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt] und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 4

   7
   Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ eine geradkettige oder verzw,eigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   37. Benzolderivate nach Anspruch J56, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Carboxygruppe ist, A eine Äthylen- oder Vinylengruppe ist oder Z eine Gruppe der allgemeinen Formel

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   R
   -N-

   ist (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

   Ip
   R eine Methyl-, Äthyl-, η-Butyl- oder Benzylgruppe ist und R 2 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Butylgruppe ist und X ® ein Chlorid-, Jodid- oder Methansulfonation darstellt) oder Z eine Gruppe -NR ²R-⁵ darstellt (worin R eine Methylr-, Äthyl-, n-Butyl- oder Benzylgruppe ist und R ^ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Bütylgruppe ist) und A eine Methylen- oder Äthylengruppe oder eine durch eine Methylgruppe substituierte Methylengruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder eine η-Butyl-, Methoxycarbonyl- ^ amino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe ist, und R eine Me- t thyl- oder Äthylgruppe ist.

   J58. 4-Fluor-l,2-bis-(j5-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 4-Fluor-1,2_rbis-(j5-äthoxycarbony 1-2-thioureido)-benzol und 1-Äthoxycarbonyl-3-(2-amino-4-fluorphenyl)-thioharnstoff.

   39· Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest ein Benzolderivat nach einem der Ansprüche 25 - 37 enthalten.

   40. Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Benzolderivat der Formel I und/oder, falls Y eine | primäre Aminogruppe darstellt, zumindest einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz hiervon.

   41. Futtermittel nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,001 und 3 Gew.-% Benzolderivat und/oder Additionssalz hiervon enthalten.

   42. Beifuttermittel in Form eines Konzentrats, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Benzolderivate der allgemeinen Formel I und/oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz hiervon.

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   hj>. Fungicide Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Benzolderivat nach einem der Ansprüche 25 bis 38 als Wirksubstanz, zusammen mit einem oder mehreren mit den Benzolderivaten verträglichen und zur Verwendung in fungiciden Zusammensetzungen für die Landwirtschaft geeigneten Verdünnungsmitteln.

   44. Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten nach Anspruch 25> dadurch gekennzeichnet, daß man

   (1) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel SCNCO₂R⁷

   -(worin R die oben -angegebene Bedeutung besitzt) !»it einem Amin der allgemeinen Formel

   NHR⁸

   6 ο

   (worin R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

   wobei, falls R eine Methylgruppe ist, Y eine Gruppe innerhalb der oben angegebenen Definition von R ,.eine Nitrogruppe oder eine primäre Amino- oder Monomethylaminogruppe darstellt) umsetzt oder

   (2) äquimolare Mengen eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel

   SCNCO₂R⁷

   (in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit einem Amin der allgemeinen Formel

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   NHR

   [in der (a) Y eine primäre Aminogruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzt

   oder (b) Y eine Methylaminogruppe darstellt, R eine Methylgruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt] umsetzt oder

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ,5

   (in der Br und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) nach üblichen Methoden zur Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe in Schwefel enthaltenden Verbindungen unter neutralen oder sauren Bedingungen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer anorganischen Säure oder einer Alkansäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eines Säureanhydrids einer solchen Alkansäure, reduziert oder

   (4) ein Amin der allgemeinen Formel

   ,5

   5 6
   (in der R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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   14

   14

   (in der X^ ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Z> Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit J) bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt) oder mit Ameisensäure umsetzt oder

   (5) ein Anhydrid der allgemeinen Formel

   0 Il

   1 °

   (in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit einem Amin der allgemeinen Formel

   (in der R*⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) umsetzt oder

   (6) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   / 5 6 Q 1 (in der R , R , R^ .und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Xr ein Brom-, Jod- oder Chloratom darstellt) mit

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   (a) einer Verbindung der allgemeinen Formel NHR R ^ (worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen), von der ein Überschuß als säurebindendes Mittel verwendet werden kann, oder

   (b) einer Verbindung der allgemeinen Formel NR R R ^ (worin R und R -^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt) umsetzt oder

   (7) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-⁵ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Gruppe

   -N(R⁹)COA¹NR¹²R¹⁵ (worin R⁹, R¹², R¹⁵ und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R X (in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ~ ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das bzw. die dem Anion X ^, wie es oben definiert ist, entspricht) umsetzt oder

   (8) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine Gruppe innerhalb der oben angegebenen Definition von R darstellt) mit einem Säurehalogenid oder Anhydrid einer Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit j3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einem Säurehalogenid oder Anhydrid einer Cycloalkanoarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanteil oder mit einem Alkylhalogenformiat mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welchem der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, umsetzt.

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