DE2102623A1

DE2102623A1 -

Info

Publication number: DE2102623A1
Application number: DE19712102623
Authority: DE
Priority date: 1970-01-21
Filing date: 1971-01-20
Publication date: 1971-07-29
Also published as: NO134371C; FR2112170A1; AT315142B; NL7100813A; PH12661A; HU166419B; IE35094B1; SE404607B; JPS5373541A; CH597129A5; GB1325631A; ZA7120B; NO761104L; IL35985A0; FI53450C; DE2102623C2; IL35985A; FI771632A; JPS5737573B1; YU35332B

Description

Dr.lng.Ä.vonderWerfh Dr From Lederer 2 O.Jan. 1971

PATENTANWÄLTE 2102623

RAN 4104/^3

F. Hofimann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Asymmetrische Synthese polycycllscher organischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung hat ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen aus optisch inaktiven Ausgangsmaterialien zum Gegenstand. Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens ist die zusätzliche Anwesenheit optisch aktiver Verbindungen im Reaktionsmedium, die den sterischen Verlauf der Reaktion beeinflussen. In Gegenwart dieser optisch aktiven Verbindungen ist es nämlich möglich, überwiegend oder fast ausschliesslich eine der beiden optisch aktiven Komponenten des Endproduktes und nicht ein racemisches Gemisch der beiden stereo!soraeren Formen zu erhalten.

Die Erfindung betrifft im weitesten Rahmen die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen aus einem optisch inaktiven cyclischen Ausgangsmaterial, das eine ^-Kohlenstoff-Einheit

der folgenden Struktur __i__2^sv/__ X enthält, sowie eine am C_p-

12 3

10SS31/2132

Atom befindliche cyclisierbare Seitenkette mit einer Carbonylgruppe, die 1-4 C-Atome vom Cp-Atom entfernt ist, durch Cyclisierung in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung, wobei Verbindungen erhalten werden, die einen Ring mehr besitzen als das Ausgangsmaterial.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Acylamino, Halogen, nieder-

Alkanoyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyl; ρ
R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

einen Rest -(CH₀) R⁵;

T. ^P

B.^J Wasserstoff j

4
R Hydroxy oder

3 4

R^ und R gemeinsam eine C-C-Bindung;

R^ Halogen, Cyano, Hydroxy, nieder-Alkoxy,

Mesyloxy, Tosyloxy oder einen Rest -C(=R')R ;

R Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-nieder-alkoxy; 7

R' Oxo, nieder-Alkylendioxy oder Arylendioxy,

wenn R jedoch nicht Wasserstoff oder nieder-Alkyl ist, nur Oxoj

109831 /21 32

-J-

m eine ganze Zahl von 1-4; η eine ganze Zahl von 0-4 und ρ eine ganze Zahl von 0-2 darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch inaktive Verbindung der oben bezeichneten Art, insbesondere eine solche der allgemeinen Formel

^(0ΗΛ

II

in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung cyclisiert.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist diejenige der Formel I, in der R einen nieder-Alkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl

ρ
und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, darstellen und in der m = 2 und η = 1 oder 2, vorzugsweise 1 ist.

Der Ausdruck nieder-Alkyl - flir sich allein oder als Bestandteil komplexer Gruppen wie nieder-Alkoxy - umfasst aliphatische geradkettlge oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7# vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen. Beispiele von nieder-Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Heptyl. Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf Phenyl und auf mit Halogen, Nitro, nieder-

109831/2132

Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiertes Phenyl. Beispiele von Aralkylgruppen sindBensryl, m-Methoxybenzyl, Phenäthyl und Rj-Methoxyphenäthyl. Geeignete Acylaminogruppen umfassen Acetylamino und Benzoylamlno* Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Geeignete nieder-Alkanoyloxygruppen sind z.B. der Acetoxy- und Proplonoxyrest. Der Ausdruck nieder-Alkoxycarbonyl umfasst Gruppen wie Carbomethoxy und Carboäthoxy. Beispiele flir nieder-Alkoxygruppen sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy. Geeignete nieder-Alkylendioxygruppen sind z.B. Aethylendioxy oder 2,5-Butylendioxy. Phenylendioxy ist ein Beispiel für eine Arylendioxygruppe. Der Ausdruck nieder-Alkenyl bezieht sich auf aliphatische geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, Butenyl. Der Ausdruck nieder-Alkinyl bezieht sich auf entsprechende Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. auf Aethinyl oder Propargyl.

Wie aus der Strukturformel II ersichtlich ist, kann der nucleophile Angriff der durch die α-ständige Carbonylgruppe aktivierten Methylengruppe in der Seitenkette an jeder der bei- W den Ring-Carbonylgruppen stattfinden. Es hat sich nun Überraschender Weise gezeigt, dass unter den Ringschlussbedingungen in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung der Angriff überwiegend nur an einer der chemisch äquivalenten Ring-Carbonylgruppen stattfindet und daher auch im Endprodukt eines der beiden Stereoisomeren überwiegt.

Durch den intramolekularen Ringschluss werden Verbindungen der Formeln 1-1 und 1-2

109831/2132

ι ο

I - 1

(CH₂J_n

1-2

1 2
worin R , R , m und η die oben genannten Bedeutungen haben,

erhalten, wobei jeweils eines der beiden möglichen Stereoisomeren überwiegt.-

Welcher der beiden Verbindungstypen (1-1 oder 1-2) erhalten wird, bzw. in welchem Verhältnis zueinander beide anfallen, hängt von den Bedingungen ab, unter denen der Ringschluss stattfindet, vor allem von der Art des Lösungsmittels.

Die bicyclischen Verbindungen der Formel 1-1, insbesondere solche mit η = 1 oder 2 und m = 2, sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden mit bekannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und können nach bekannten Methoden in diese überführt werden.

109831/2132

Als optisch aktive Verbindungen,in deren Gegenwart die Cyclisierung durchgeftür t wird, kommen beispielsweise Enzyme oder andere optisch aktive organische Verbindungen in Präge, die mindestens eine saure und/oder basische Funktion enthalten.

Geeignete optisch aktive organische Verbindungen mit saurer Punktion sind z.B. Sulfonsäurederivate wie (+)-oder . (-J-IQ-Camphersulfonsäure.

Geeignete optisch aktive Verbindungen mit basischer Punktion sind z.B. optisch aktive primäre und sekundäre Amine wie a-Methylbenzylamin oder nieder-Alkylester des Prolins.

Da anorganische wie organische Basen die Bildung unerwünschter cyclischer Ketole durch Kondensation der Ketten-Carbonylgruppe mit einer Methylengruppe in α-Stellung zu einer Ring-Carbonylgruppe katalysleren können, kann es nötig

sein, bei Verwendung einer organischen Base zur Kompensation eine Säure hinzuzusetzen. Beispiele von für diesen Zweck ge- w eigneten Säuren sind die Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure oder anorganische Säuren wie Phosphorsäure.

In einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung gearbeitet, die zwei funktioneile Gruppen besitzt wie eine Carboxyl- oder Hydroxygruppe und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe. Beispiele solcher Verbindungen sind α- oder ß-Aminosäuren wie Alanin, Serin, Threonin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, L-Azetidin-2-carbonsäure oder Prolin, insbesondere (S)-(-)-Prolin,und (S)-(-)-4-trans-Hydroxyprolin,sowie α- oder β-Aminoalkohole wie (-)-Ephedrin oder (S)-(-)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin. Als ganz besonders geeignete

109831/2132

Verbindungsklasse sind jedoch die sekundären α-Aminosäuren anzusehen, zu denen z.B. das (S)-(-)-Prolin gehört. Als Beispiel eines in diesem Zusammenhang geeigneten Enzyms kann die Aldolase genannt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann in Gegenwart von protonischen oder vorzugsweise aprotonischen Lösungsmitteln oder aber auch in Abwesenheit solcher durchgeführt werden. Eine bevorzugte Gruppe protoniseher Lösungsmittel sind die niederen Alkanole wie Aethanol, Butanol, Isopropanol und tert.-Butanol. Es hat sich herausgestellt, dass die optische Ausbeute bei Verwendung von niederen Alkanolen in der Reihenfolge primär, sekundär, tertiär zunimmt. Daher stellen Isopropanol und tertiär-Butanol bevorzugte Lösungsmittel dar. Es hat sich ferner herausgestellt, dass bei Verwendung von protonischen Lösungsmitteln das Endprodukt Überwiegend aus Verbindungen der Formel 1-1 besteht und nur zu« geringen Anteil aus Ketolen der Formel 1-2.

Beispiele für aprotonische Lösungsmittel sind Benzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid. Hier ist es zur Erzielung einer möglichst hohen optischen Ausbeute wiederum wünschenswert, dass das Lösungsmittel eine relativ grosse Polarität besitzt. Bei Verwendung aprotonischer Lösungsmittel werden cyclische Endprodukte erhalten,die zum überwiegenden Teil aus Ketolen der Formel 1-2 bestehen und nur zu einem geringen Teil aus Enonen der Formel 1-1. Die Ketole der Formel 1-2 können leicht durch Dehydratisierung nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Enone der Formel 1-1 überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol unter Rückfluss.

109831/2132

Die Reaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur von -5 bis +10O⁰C,vorzugsweise bei 18-85°C ,durchgeführt. Es wird möglichst unter Inertgasatmosphäre gearbeitet, beispielsweise unter Stickstoff oder einem Edelgas wie Helium oder A^gon. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszelt .3 Stunden bis 3 Wochen, vorzugsweise 16 Stunden bis 6 Tage. Eine Verlängerung der Reaktionszeit über den genannten Zeitpunkt ist wegen unerwünschter Nebenreaktionen nicht vorteilhaft.

Bei Verwendung von sekundären α-Aminoalkoholen als optisch aktiven Verbindungen konnten Oxazolidine als Zwischenprodukte Isoliert werden. Es ist sehr wahrscheinlich, dass der Reaktionsmechanismus Über Verbindungen vom Enamintyp verläuft. So wird z.B. bei der Cyclisierung eines Trlketons der Formel

II-l

in Gegenwart von (-)-Ephedrin der Formel

S=J i i

OH NHCH.,

VIII

109831/2132

ein Gemisch von Oxazolidinderlvaten der Formeln XI vind XII erhalten, in dem eins der Diastereoisomeren (in diesem Falle die Verbindung der Formel XI) im Ueberschuss vorhanden 1st. Der folgende Mechanismus wurde für die Reaktion postuliert:

109831/2132

H H

I I

OH

C NH CH ^

CH,

VIII

^(CH2>n

H-I

H	H
I	I
C —	-c—
I	I
OH	CH,

109831/2132

Die Oxazolidinderivate der Formeln XI und XII werden durch Hydrolyse leicht in die entsprechenden bicyclisehen Diketone der Formel 1-1 überführt. Die Hydrolyse wird in geeigneter Weise mit einer wässrigen Säure, wie einer wässrigen Mineralsäure, z.B. Salzsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 10O⁰C, vorzugsweise bei 10 bis 4o°C, durchgeführt.

In analoger Weise ist' die Postulierung eines Uebergangszustandes bei Verwendung einer sekundären α-Aminosäure als optisch aktiver Verbindung möglich. Für die Cyclisierung eines Triketons der Formel II-l in Gegenwart von (S)-(-)-Prolin als optisch aktiver Komponente wurde der folgende Uebergangszustand postuliert:

1 0

XIII

Es ist festzuhalten, dass im vorstehend abgebildeten Uebergangezustand bei der Reaktion von (S)-(-)-Prolin mit dem Triketon der Formel II-l die beiden vicinalen Wasserstoffatome am Pyrrolidinring des (S)-(-)-Prolins auf der gleichen Seite des 5-Rings sitzen müssen, um gleichzeitig Wasserstoffbrückenbindung und Oxazolidinonringschluss zu ermöglichen. Die räumliche Anordnung der optisch aktiven Molekel 1st von grosser Wichtigkeit, da durch sie ein sehr starrer Uebergangszustand geschaffen wird, in dem der sperrige Oxazolidinonring und der

109831/2132

angulare Substituent auf entgegengesetzten Seiten des Moleküls stehen. Auf diese Weise kann die hohe optische Ausbeute bei der Reaktion gut erklärt werden, weil eine Beteiligung der anderen Carbonylgruppe des Cycloalkandionringes zu einem sterisch behinderten, ungünstigeren üebergangszustand führen würde.

Wegen der ausserordentlich hohen optischen Ausbeute, die bei Verwendung von optisch aktiven Prolinen erzielt wird, ist diese optisch aktive Verbindung das Reagenz der Wahl. Darüberhinaus werden bei Verwendung von (S)-(-)-Prolin im Zusammenhang mit Ketonen der Formel II in überwiegender Menge optisch aktive Verbindungen mit einer solchen absoluten Konfiguration erhalten, wie sie für Zwischenprodukte für die Herstellung der meisten Naturprodukte notwendig ist.

Es ist ferner festzustellen, dass bei Verwendung des anderen Enantiomeren der optisch aktiven Verbindung ein spiegelbildlich aufgebautes Endprodukt erhalten wird. So führt z.B. die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II in Gegenwart von (S)-(-)-Prolin zu Verbindungen der Formel 1-2 und/oder 1-1, die die gleiche absolute Konfiguration, die in den meisten Naturprodukten vorgefunden wurde, aufweisen, d.h. R und die Hydroxyl-P gruppe befinden sich in ß-Stellung. Bei Verwendung von (R)-(+)-Prolln als optisch aktiver Verbindung werden dagegen als Endprodukte Verbindungen der Formeln 1-2 und/oder 1-1 erhalten, in denen R und die Hydroxylgruppe in α-Stellung stehen. Die letztgenannten neuen Verbindungen, vor allem diejenigen der Formel 1-2,eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Terpenen mit wertvollen Riechstoffeigenschaften, d.h. sie können als Aromastoffe verwendet werden. Die Ueberführung von Verbindungen der Formel 1-2 in Terpene kann leicht nach dem von Piers et al., Chem. Comm., 1069 (1969) angegebenen stereoselektiven Verfahren erfolgen.

109831/2132

INSPECTED

- Γ5 -

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Möglichkeit zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen aus racemischen Gemischen von Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom durch Einwirkung der oben genannten optisch aktiven Verbindungen. So liefern z.B. 2 Mol Aequivalente einer racemlsehen monocyclischen Verbindung der Forme1

^(CVnf

XIV

1 2
worin R , R , m und η die oben genannten

Bedeutungen haben,

bei Behandlung mit einer optisch aktiven Verbindung, vorzugsweise mit einer α-Aminosäure wie (S)-(-)-Prolin in einem aprotonischen Lösungsmittel, ein MoI-Aequivalent einer optisch aktiven bicyclischen Verbindung der Formel

XV

und 1 Mol-Aequivalent der optisch aktiven Form des Ausgangs-„_. . 10983 1/2132

materials der Formel

XVI

d.h. eines der beiden Enantiomeren des racemischen Ausgangsmaterials.

Es ist also offenbar so, dass nur ein Enantiomeres eines Racemates der Formel XIV unter dem Einfluss der optisch aktiven Verbindung einer Ringschlussreaktion unterworfen wird. Die Selektivität des Ringschlusses 1st erhöht, wenn ein cyclischer Uebergangszustand durchlaufen wird, der dem in Foruel XIII dargestellten ähnlich ist. Die Reaktionsbedingungen fUr diesen Erfindungsaspekt sind im allgemeinen die gleichen wie sie beschrieben wurden für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1-2 und bevorzugte optisch aktive Verbindungen sind sekundäre α-Aminosäuren und α-Aminoalkohole. Die Trennung der beiden optisch aktiven Produkte der Formeln XV und XVI kann nach einer der Üblichen Methoden vorgenommen werden, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, da die Endprodukte unterschiedliche physikalische Eigenschaften besitzen.

Verbindungen der Formel XV können in der gleichen Weise dehydratisiert werden wie es für Verbindungen der Formel 1-2 bereits beschrieben wurde und als Zwischenprodukte für die

109831/2132

Herstellung von 17-Desoxosteroiden dienen.

Etne weitere Anwendung dieses Erfindungsgedankens auf dem Gebiet der Steroidsynthese liegt auf der Hand. So können beispielsweise 2 Mol-Aequivalente eines raceaischen 5-Oxo-4,5· secosteroids der Partialformel

U XVII

worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet
und U einen die Ringe B* C und D umfassenden Rest
eines Steroidmoleküls darstellt,

durch Behandlung mit einer der bevorzugten optisch aktiven
Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens, insbesondere mit (S)-(-)-Prolin, in einem aprotonischen Lösungsmittel in
1 Mol-Aequivalent eines optisch aktiven Steroids der Teilformel

XVIII

und 1 Mol-Aequivalent eines optisch aktiven Isomers des Ausgangs-5-oxo-4,5-secosteroids überführt werden.

Ganz allgemein ist der vorstehend beschriebene Erfindungsgedanke anwendbar auf die Herstellung von polycycIisehen

109831/2132 ORIGINAL. INSPECTED

optisch aktiven Ketonen, 2.B. von Verbindungen der Teilformel XVIII, durch eine innermolekulare AIdolkondensation racemischer cyclischer Diketone der Teilformel XVII. Wie bereits ausgeführt, wird dabei zur Hälfte eines der beiden optisch aktiven Enantiomeren des Ausgangsmaterials erhalten. Verbindungen der Formeln XVII und XVIII können leicht nach einer der bekannten vorstehend beschriebenen Methoden voneinander getrennt werden.

Bestimmte Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, mit m » 2 können nach einem neuen Verfahren hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

HC

R²

2
worin R die oben genannte Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird zweckmässigerwelse in neutralem oder leicht saurem wässrigem Medium mit einem pH von etwa 4 bis 7, vorzugsweise in entsalztem Wasser, bei Temperaturen von etwa 5-6o°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

109831/2132

Es ist besonders wichtig, dass die vorstehend beschriebene Umsetzung von Vinylketonen zu Verbindungen der Formel II in Abwesenheit einer Base erfolgt, da in Gegenwart von Basen Enolisierung der Ketogruppen am Ring stattfindet und überbrückte Ketole gebildet werden. So führt z.B. die Umsetzung von 2-Methylcyclopentan-l,;5-dion mit Methylvinylketon in entsalztem Wasser bei Raumtemperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel

XIX

die ein bevorzugtes Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I darstellt.

In früheren Veröffentlichungen {z.B. P. Wieland und K. Miescher, HeIv. Chim. Acta* 22» 3215 (1950) und CB.C. Boyce und J.S. Whitehurst, J. Chem. Soc. 2022 (1959)J wurde die Verbindung der Formel XIX irrtümlich als Reaktionsprodukt von 2-Methylcyclopentan-l,3-dion und Methylvinylketon in Gegenwart einer Base bezeichnet. Die Verbindung der Formel XIX ist jedoch ein OeI, dessen Struktur durch NMR-Spektren eindeutig gesichert ist, während die früher beschriebene Ver-'bindung ein kristalliner Feststoff ist mit einer Bande im IR bei 3,1μ. Die Verbindung der Formel XIX zeigt jedoch erwartungsgemäss solche Bande bei 3,1μ nicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 109831/2132

2102523

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 65 g 2-Methyl-l,?-cyclopentandion in \y^ ml entsalztem Wasser wurden 96 ml Methylvinylketon gegeben. Das Gemisch wurde 5 Tage unter Stickstoff bei 20° gerührt und nach Filtration mit 200 ml Benzol geschüttelt. Durch Zusatz von Natriumchlorid wurde eine Phasentrennung erreicht. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium- W sulfat getrocknet und 1 l/2 Stunden mit Aktivkohle und Magnesiumsulfat gerührt. Nach Filtration wurde der Filterkuchen mit 100 ml heissem Benzol gewaschen. Die benzolischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben 100,9 g (95*6#) eines Rohprodukts, das nach fraktionierter Destillation bei einem Druck von 0,08 bis 0,1 rom Quecksilber 92,55 g (87,6^) reines 2-Methyl-2-(j5-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, Kp. 100-109⁰C, in Form eines gelben OeIs lieferte.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,0 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und 916 mg (-)-Ephedrin in 12 ml Benzol wurde unter Stickstoff und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabsehelders 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und lieferte 1,79 g eines Harzes,das aus einem Dlastereomerengemisch zweier Oxazolidine der folgenden Strukturformeln H

XX

109831/2132

CH

XXI

bestand. 0,9 g des Genisches wurden in 9 ml IN HCl gelöst. Die Lösung wurde 15 Stunden unter Stickstoff bei 20° stehen gelassen, im Vakuum eingeengt und mit Aether extrahiert. Der Aether· extrakt wurde «it Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 340,7 _mg (72,d£) eines Oeles erhalten, das optisch aktiv wars {ajjp - +54,00° (c « l,0# in Benzol). Dies entspricht 57.5# der rechtsdrehenden Verbindung (+)-7aß-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion und 42,5# der

entsprechenden linksdrehenden Verbindung. Das Produkt zeigte starke Maxima im IR bei 1745 und I665 cm"¹.

Beispiel 3

Eine Lösung von 182 mg 2-Methyl-2-(>-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und II5 mg (S)-(-)-Prolin in 1,0 ml 2-Propanol wurde 72 Stunden unter Stickstoff bei 20-22° gerührt. Das dunkelgefärbte Piltrat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einem Gemisch von Benzol und Aethylacetat (1:1) gereinigt. Die UV-absorbierende Zone lieferte 123 mg (75#) (+)-7aß-Methyl-5,6,7,7atetrahydroindan-l,5-dion mit einer spektroskopischen Reinheit von 82Ji und einer Drehung fajfp β +182° ( c = 1,07 In Chloroform), was einer optischen Reinheit von 49,6# entspricht. Die optische Ausbeute, die sich aus dem Verhältnis von optischer Reinheit zu spektroskopischer Reinheit mal 100 ergibt beträgt 6O,5#-

109831/2132

Beispiel 4

El» Gemisch aus 910 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und 17#25 mg S-(-)-Prolin wurde 12 Tage unter Liehtausschluss und Argem bei 20· gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Acetonitril aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum zu 921,2 ag eines OeIs eingeengt, das in 25 »1 Aethylacetat gelöst und an 2 g Kieselgel mit weiteren 100 al Aethylacetat chroeatographiert wurde. Es wurden 070*6 ag eines OeIe erhalten» daa aufgrund der IR-und UV-Spektren

29*6jf (+)-7a0-Methyl-5»6»7*7a-tetrahydrolndan-l,5-dion bestand . Daa Geaisch wurde In 15 al einer Ο,ΟΙΝ Lösung von p-Toluolsulfonsäure In Benzol 15 Minuten unter Stickstoff und Verwendung einet Dean-Stark-Wasserabscheiders mit Linde» molekularsieb Type 4a unter RUckfluss erhitzt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wurde 5 Minuten mit 0,3 ml IN wässriger MatriuabicarbonatlÖsung gerührt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum filtriert. Das Piltrat wurde im

Vakuua eingeengt und lieferte 782,2 ag (+)-7aß~Methyl-5#6,7,Täte trahydrolndan-l»5~dion, taj^⁵ « +282,92· ( e « 1,0 in Benzol). UV-Maxiaua bei 232 na (ε * 8,870). Bei einer berechneten optischeniWLnhelt von 77*35* und einer UV-spektroskopischen Reinheit von 80,JjL ergab sich eine optische Ausbeute von 96,3Jf.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 1,82 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo pentandion, 1,15 g S-(-)-Prolin und 10 ml Acetonitril wurde 6 Tage unter Argon und Lichtausschluss bei 20-23° gerührt. S-(-),prolin wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt, mit Benzol versetzt und nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Aethylaeetat gelöst und über 4 g

109831/2132

Kieselgel filtriert. Das Filtrat lieferte nach Einengen im Vakuum 1,77 g (97,3g) rohes (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dionj iaJJp = +64,0° (c * 1 in Chloroform). Aufgrund des UV-Spektrums enthielt dieses Rohprodukt 3*7g (+)-7aß-Methyl-5,6,7»7a-tetrahydroindan-l,5-dion. Daraus

sich
ergab/als tatsächlicher Drehwert für die 3-Hydroxyverbindung ia]fp .« +53,75° (89,6g optische Reinheit).Totale Ausbeute an optisch reinem Material: 76,37g, bezogen auf das rohe Endprodukt. Optisch reines Material wurde durch Umkristalli-

c ΐίΐιτα νιιΐΛΧ wen j [uj

Chloroform).

sation aus Aether erhaltent i«)« * +6°*^° (^c - l*06jl.. in

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,82 g 2-Methyl~2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentadion, 10 ml wasserfreiem N»N-Diraethy!formamid und 34,5 mg S-(~)-Prolin wurde unter Argon 20 Stunden bei 23° gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bei 22° eingeengt (Ausbeute 2,4 g). Es wurde mit 10 ml Aethylacetat aufgenommen und durch 8 g Kieselgel

filtriert. Die Aufarbeitung des Filtrates lieferte 1,995 g (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion in Form eines Oeles,das nach Beimpf ung mit au ien ti schein Material kristallisierte. Hach der Entfernung letzter Spuren von N,N-Dimethy1formamid im Hochvakuum bei 45° wurden 1,828 g eines gelb-braunen Puders erhalten, (α}fp * +56,06° ( c » in Chloroform)! optische Reinheit 93,4#.

Eine Lösung von 1,79 g des erhaltenen Rohproduktes in 15 ml 0,01 N benzolischer p-Toluolsulfonsäure wurde unter Stickstoff und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabschelders sowie Lindemolekularsieb Type 4A 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wurde 5 Minuten mit 0,3 ml IN wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt, mit

109831/2132

Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration unter vermindertem Druck eingeengt. Ss wurden 1,6 g (99*4#) rohes (+)-7aß-Methyl-5,6,7*7a-tetrahydroindan-l,5-dion in Form eines OeIs erhalten, das nach Beimpfen mit auHientischem Material kristallisierter fajp⁵ » +321,93° (c * 0,935 in Benzol) j λ J^^H - 230 nm ( *. - 10200). Dies entspricht 87, optischer Reinheit, 92,h% spektroskopischer Reinheit (UV) und sowit einer optischen Ausbeute von 94,94£. Die Totalausbeute, bezogen auf das Ausgangsmaterial,beträgt 99»4#. Die Ausbeute an optisch reinen Produkt _f bezogen auf das Ausgangsmaterlal, beträgt 87* 2J*.

Durch Reinigung des Rohproduktes mit Aether wurden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 70,2j6 bezogen auf

pe

das Ausgangsmaterlal_/erhalten; Schmelzpunkt 64-65,5°; [a]^= 356,07· (c « 0,993 in Benzol). Dies entspricht einer optischen Reinheit von

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 6,3 g 2-Aethyl-l,3-cyelopentan- * dion, 8,3 ■! Methylvinylketon und 12 ml entsalztem Wasser wurde 7 Tage bei 20· unter Stickstoff gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 40 ml Benzol geschüttelt und die entstandene Emulsion bis zur Sättigung der wässrigen Phase mit festem Natriumchlorid versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Schicht zweimal mit 20 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 9#91 g eines OeIs erhalten, das unter vermindertem Druck destilliert wurde uid 8,04 g reines 2-Aethyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion, Kp. 99-101°, lieferte.

0,035

109831/2132 .-..-, _t

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,9 g 2-Aethyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion , 0,86 g S-(-)-Prolin und 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid wurde 20 Stunden unter Argon bei 20-22° gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Aethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde durch 20 g Kieselgel filtriert und lieferte nach Einengen unter vermindertem Druck 4,83 g (98,60) rohes (+)-7aß-Aethyl~3aßhydroxy-perhy<lrolndmn-l,5-dlon, faij! * +18,09* ( c « 1,15 In Chloroform). Durch nochmalige Reinigung an 20 g Kieselgel und Kristallisation aus Aether wurden 3,47 g (70,950) des Perhydroindandions mit einem Schmelzpunkt von 111,5 - 112,5° erhalten.ir« Maxiaa : 3620, 3350-3550, 1745 und 1725 cm"¹. /

Das (+)-7«&-Aethyl-'5a3-hydroxy-perhydroindan-l,!>-dion wurde,wie in Beispiel 6 beschrieben,zu (+)-7aß-Aethyl-5,6,7»7atetrahydrolndan-l,5-dion, P. 56-58,5*, Ia]Jp " + 260,29· ( c * 1,02 in Benzol), dehydratisiert, UV-Maximum in Methanol:233-234 nm

(£,» 11570); IR-Haxlma: 1755 und I68O cm"¹.

Beispiel 9

In Analogie zu Beispiel 6 wurde aus 2-Methyl-2-(3-oxQ-pentyl)-l,3-cyclopentan-dion unter Verwendung von 6 Mol-0

S-(-)-Prolin und Ν,Ν-Dimethylformamid als Lösungsmittel bei 60° (+)-3aß-Hydroxy-4a,7aß-dimethyl-perhydroindanl,i?-dion, P. I6O-I6I·, IaJp⁵ * +34,60° (o = 1,0 in Chloroform), erhalten.

109831/2132

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 10 ml Aethylvinylketon, 88 mg Hydroehinon-monomethylather, 11,2 g 2-Methyl~l,j5-eyclopentandion, 0,08 ml Eisessig und 26 ml entsalztem Wasser wurde Ib Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, nachdem am 4. Tag 9 ml und am 9. Tag noch einmal 9,5 ml Aethylvinylketon hinzugegeben worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Benzol geschüttelt und die entstandene Emulsion bis zur Sättigung der wässrigen Phase mit festem Natriumchlorid versetzt» Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit einem Gemisch von Natriumsulfat, Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 21,1 g eines Oeles erhalten,das unter einem Druck von 0,05 »in Quecksilber fraktioniert destilliert wurde. Die bei 105-118° siedende Fraktion (17*47 g - 89#) wurde nochmals unter einem Druck von 0,025 mm Quecksilber destilliert und lieferte 16 g (83,5#) 2-Kethyl~2-0-oxopentyl)-l,>cyclopentandion, Kp. 97-115*.

0,025

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 182 mg 3aß-Hydroxy~7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion, 60 mg (+)-10-Camphersulfonsäure und 1 ml Toluol wurde 4 1/2 Stunden unter Stickstoff in einem Dean-Stark-Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt und dann 72 Stunden bei 20° stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 0,5 N Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde dünnschichtchromatographisch einheitliches 7aß-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion erhalten,

109831/2132

P. 35-67⁰C, ialrj - +5*39°, was einer optischen Reinheit

von 1/5$ entspricht.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 182 mg 2-Methyl-2-(j5-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und 1 ml einer eiskalten Suspension von Aldolase aus Kaninchenmuskel in 2,OM Ammoniumsulfatlösung wurde 3 Tage unter Argon gerührt. Nach Zusatz von 1 ml Aldolasesuspension wurde nochmals 5 Tage gerührt. Die erhaltene Lösung ' wurde mit Methanol verdünnt und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt. Es wurde (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion in einer optischen Reinheit von 1,44$ erhalten. Das Material erwies sich im IR-Spektrum und dUnnschichtchromatographischen Verhalten identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentan-dion, 165'mg (S)-(-)-Phenylalanin und 1 ml 2-Propanol wurde 7 Tage unter Argon bei 20-22-° gerührt und dann

filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu 187,5 mg eines Oeles eingeengt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aethylacetat (1:1) gereinigt wurde. Nach Umkristallisation aus Aether wurde (+)-j5aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion in 36,9#iger Ausbeute erhalten» P. 107,5-109°^ ia~]jp * +11,60° (c = 1,12 in Chloroform), was einer optischen Reinheit von 19*33% entspricht.

109831/2132

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyelopentan-dion, (2S)-(+)-2-Hydroxymethylpyrrolidin und 1,0 ml Acetonitril wurde 72 Stunden unter Argon bei +20° gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Lösung durch 2 g Kieselgel filtriert. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Einengen unter vermindertem Druck wurden 109 «ng rohes (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion erhalten, P. 98-102,5 (aJq - +10,4° ( c m 1,0 in Chloroform), was einer optischen Reinheit von 13,45Ji entspricht.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentadion, 131 mg (2S)-(-)-trans-4-Hydroxy-prolin und 1 ml 2-Propanol wurde 26 Tage unter Stickstoff bei 20° gerührt und dann filtriert. Einengen des Filtrates zur Trockene und präparative Dünnschiehtchromatographie lieferten (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,i>-dion in 12,ljiiger Ausbeute und in einer optischen Reinheit von 73*1#·

Beispiel 16

Ein Gemisch aus I82 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclo pentandion, 1,15 S (R)-(+)-Prolin und 10 ml Acetonitril wurde unter Stickstoffatraosphäre und Lichtausschluss l4o Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde bei 4o° eingeengt und die nach Zusatz von 10 ml Benzol erhaltene Lösung nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Aethylacetat gelöst, die Lösung Über 2,0 g Kieselgel filtriert, das Filtrat mit 1,0 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck bei 4o° ein-

109831/2132

geengt. Es wurden 1,73 g (-)-3aa-Hydroxy-7aa-methyl-perhydroindan-l,5-dion in Form eines hellgelben Oeles erhalten! la)~ = -57,^6° (c = 1,0 in Chloroform). 1,73 g des erhaltenen Rohproduktes wurden in 15 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde nach Zusatz von 50 mg p-Toluolsulfonsäure 1 l/2 Stunden in einem Dean-Stark-Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt, abgeklihlt und dann mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie zweimal mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach zweimaligem Waschen der wässrigen Phasen mit Je 10 ml Benzol wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 1,2 g eines goldenen OeIs. Aus diesem OeI wurden nach Zusatz von 6 ml Aether und 2 ml Hexan durch Ausfrieren 580 mg (35Ji) (-)-7aa-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion in Form weisser Kristalle erhalten* F. 63,2°j(aJ₀ » -370,26° (c = 0,5 in Benzol).

Beispiel 17

3,0 mg L(-)-Azetidin-2-carbonsäure wurden zu einer Lösung von 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion in 1 ml Acetonitril gegeben. Es wurde mit Argon begast und 6 Tage bei 20-23°C gerührt. Nach Filtration wurde das FiItrat durch 0,4 g Kieselgel laufen gelassen. Es wurde mit 30 ml Aethylacetat nachgewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und I86 mg eines Rohproduktes mit ία]~ = +19,61° ( c = 1,03¹^ in Chloroform) erhalten. DUnnschichtchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem 1:1 Gemisch von Benzol-Aethylacetat lieferte 93 mg (51$) kristallines (+)-3aß-Hydroxy-7aß-methyl-perhydroindan-l,5-dion, [ccIJ^ = ♦38,55° (c = l,O36# in Chloroform), was einer optischen Reinheit von 63,9# entspricht.

109831/2132

Beispiel 18

Eine Lösung von 143 mg (S)-(-)-Prolinäthylester in 0,5 ml Acetonitril wurde zu einer Lösung von 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxubutyl)-l,3-cyclopentandion in 0,5 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 20 Stunden bei 20-23⁰C gerührt.Durch direkt folgende DUhnschichtchromatographie auf Kieselgel wurden 68 mg (4l,5#) eines Gemisches aus (+)-7aß-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion und Ausgangsmaterial als OeI erhalten; (<x]_D = +13,6° (c = Q,994# in Benzol);λ ^Me0H ^2)2 nm (£ =6,770). Durch UV-Spektroskopie

wurde ein Gehalt an Enon von 6l# festgestellt _f was einer optischen Ausbeute von 6,07 # entspricht.

Beispiel 19

In zu Beispiel 6 analoger Weise wurden 50 mg (+)-3aß-Hydroxy-4a,7aß-dimethylperhydroindan-l,5-dion, [aI_n^= +34,60° (c m 1,0Ji in Chloroform) zu 43,1 mg (95#) ( + )-4,7aß-Dimethyl-

S^^^a-tetrahydroindan-l^-dion, Ia]^⁵ = +297,48° (c = 1,075^

MoOH

in Chloroform) j λ = 24fa,5 nm (t =11,980); IR-Maxima

IHGLX 1

in Chloroform bei 1745 und l66O cm" ; dehydratisiert.

Beispiel 20

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Methode wurden 63 g 2-Methyl-l,2-cyclohexandion mit 83 ml Methylvinylketon in 120 ml entsalztem Wasser bei 20°C umgesetzt. Nach 7 Tagen wurde aufgearbeitet. Fraktionierte Destillation lieferte 83,6 g (85#) reines 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexandion als gelbes OeI, Kp._{Λ ΛΟ}_ 110-115⁰C.

109831/2132

Beispiel 21

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 19,6 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexandion in 100 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden innerhalb von 30 Minuten 115 mg (S)-Prolin gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff und Lichtausschluss bei 20-23⁰C stehen gelassen, Nach 24 Stunden wurden weitere 115 mg (S)-Prolin hinzugesetzt und ein nochmaliger Zusatz von 115 mg (S)-Prolin fand nach 78 Stunden statt. Hochvakuumdestillation lieferte nach einer Reaktionszeit von insgesamt 72 Stunden einen Rückstand^der in 400 ml Diäthyläther gelöst wurde. Nach Behandlung mit 5*0 g Aktivkohle wurde durch 5*0 g Kieselgel filtriert. Aus dem FiItrat wurden nach 16 Stunden bei 0⁰C 3,4 g (17,3$) rohes kristallines (-)-4aß-Hydroxy-8aß-methyl-perhydro-naphthalin-l,6-dion, [a]^ = -19,83° (c = 1,22$ in Chloroform), P. 131,5-141,5°C, erhalten. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge wurde weiteres Rohprodukt erhalten. Ausbeute insgesamt: 10,24 g (52,1%),

25
[a]_D = -16,33°· Durch Umkristallisation aus Aether wurde die Verbindung in optisch reiner Form erhalten, F. 134,5-135,5°C, [oc]p⁵ = -21,97° (c β-1,10135* in Chloroform), IR-Maxima in

Chloroform bei 3625, 3450 und 1725 cm" . Das erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode zu (+)-8a-Methyl-l,2,3i4,6,7,8,8a-octahydronaphthalin-l,6-dion

dehydratisiert, IaI?⁵ = +75° (c = l,00# in Benzol),A ^M®?^H-24o nm

Jj max

(2= 9460). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 75Ji und einer spektroskopischen Reinheit von 75*2$ und somit einer optischen Ausbeute von 99j8#.

Beispiel 22

Eine Lösung von 7*84 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclohexandion in 40 mi wasserfreiem N,N-Dimethylformamid

109831/2132

wurde mit 7,84 g Aktivkohle versetzt und unter Stickstoff gerUhrt. Nach Zusatz von 1,4 g (S)-Prolin wurde weitere 8 Tage bei 2O-23°C gerUhrt. Das Gemisch wurde dann filtriert, das FiItrat mit Aether auf etwa 500 ml gebracht und die ätherische Lösung dreimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Aetherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 7*09g (90,5#) eines Oeles eingeengt das kristallisierte und identiscf

pe

war mit dem konjugierten Keton aus Beispiel 21, Ia)₀ - +63,70°

(c . 1,1855* in Benzol), Λ f™^H*243-244 nm (*« 10,970),

-a

) IR-Maxima in Chloroform: 1715* I665 und I62O cm" . Dies entspricht einer optischen Reinheit von 63,7$ einer spektroskopischen Reinheit von 87,2# und demgemäss einer optischen Ausbeute von 73,2#.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 177 mg (±)-2~Methyl-2-(3-oxobutyl)-cyclopentanon, 12,5 «ng (S)-Prolin und 1,0 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Argon 24 Stunden bei 20-23° gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch 1,6 g Kieselgel filtriert. Es wurde mit 50 ml Aethylacetat nachgewaschen * und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 784 mg eingeengt.

Das Produkt, das noch N,N-DimethyIformamid enthielt wurde durch DünnschichtChromatographie auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 25,1 mg (30# der theoretischen Ausbeute) (-)-7aß-Methyl-3aß-hydroxy-perhydroindan-5-on als OeI erhalten,

25

(aJ₀ . -8,53° (c « 1,255# in Chloroform), IR-Maxima in Chloroform bei 3650, 3550-3400 und I710 cm"¹. Daneben wurden 106,2 mg (60#) eines Oeles erhalten mit (α]!:⁵ = +5,08° (c s 1,062^ in Chloroform), dessen R_f-Wert mit dem des Ausgangsmaterials identisch war. Die Behandlung dieses Oeles in Gegenwart von (R)-Prolin unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen und Reinigung durch Dünnschicht-

109831/2132

Chromatographie an Kieselgel, lieferten 19,9 mg (38,4# der theoretischen Ausbeute) (+)-7aa-Methyl-3acc-hydroxy-perhydroindan-5-on in Form eines Oeles, Ia]H = +10,55° ( G= Q,995# in Chloroform), IR-Maxima in Chloroform bei 3625, 3500-3400 und 1708 cm .

Beispiel 24

600 mg (±)-3ß-tert.-Butoxy-l,2,3*3a,4,5,8,9,9aß,9badecahydro-6-(3-oxobutyl)-3aß-methyl-7H-benz(e]inden-7-on wurden in an sich bekannter Weise in 95#-igem wässrigem Aethanol, das 0,2# Triäthylamin enthielt, unter Atmosphärendruck: in Gegenwart von Palladium auf Kohle (5#) zu 665 mg (1005έ) eines OeIs hydriert, das dunnschichtchromatographisch einheitlieh war und IR-Maxima in Chloroform bei 1712, I365, 1390 und 1080 cm" aufwies. Die Verbindung wurde als (*)-3ßtert.-Butoxy-6-(3-oxobuty1)-3aß-methy1-perhydro-benz{e J indan-7-on identifiziert.

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 34b mg (-)-3ß-tert.-Butoxy-6-O-oxobutyl)-3aß-methyl-perhydro-benz(ejindan-7-on, 17,5 mg (S)-Prolin und 1,0 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde

24 Stunden unter Argon bei 20-23⁰C gerührt. Nach Verdünnung des Gemisches mit 10 ml Aether wurde filtriert und das Piltrat unter einem Druck von etwa 0,1 mm Quecksilber Dei 35°C zu 268 mg (77Ji) eines dunklen Oeles eingeengt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in zwei Fraktionen aufgetrennt wurde. Die erste Fraktion war ein teilweise kristallines Produkt (36,2 mg = 10,4#) mit [et Jfp= -k_tßo (c = 1,00$ in Chloroform), IR-Maxima in Chloroform bei 3550, 35OO-335O, 1710, 1385 und I355 cm"¹. Die zweite Fraktion war

109831/2132

ein OeI (73*5 mg « 21#) das dünnschiehtchromatographisch

einheitlich war und feinen Drehwert aufwies von («3_D - -3*0° (c » 2*0$ in Chloroform), das aber offensichtlich neben dem gewünschten Endprodukt nicht angesetztes Ausgangsmaterial enthielt» wie durch UV-Spektroskopie gezeigt werden konnte: 238-239 Λ» (t »5930), XR-Haxima in Chloroform bei

3550, 3500-3350, 1710, 1660, 1620, 138Ο und 1355 cm"¹.

33» 5 «ng der teilweise kristallinen ersten Fraktion wurden in 5 ml eines It!-Gemisches aus 2N Salzsäure und Methanol " 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt unter Dehydratation und Hydrolyse der tertiären Butylgruppe. Das Reaktionsgemisch wurde in eine« Eisbad abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Die Lösungsmittel wurden bei 30· und einem Druck von 0,05 w» Quecksilber abgezogen. Der trockene Rückstand wurde in Aethylacetat aufgenommen, die Lösung filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu 26,3 mg (lOOji) eines OeIs eingeengt. Die Reinigung dieses Rohproduktes durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel lieferte 5*2 mg (19,8g) (-)-19-Nortestosteron in Form eines OeIs, lalE^ « -22,4^P (c » 0,433Ji in Chloroform),

A ^Efc0H _s239 nm (fe* 11,730), Maxima im IR-Spektrum bei 3675, ■ max -ι

3550-3350, I665 und 1620 cm" . Das Produkt war dünnsehichtchromat©graphisch einheitlich und zeigte einen mit authentischem 19-Nortestosteron identischen R_f-Wert. Optische Reinheit: 38,2#, optische Ausbeute 55,4£ (berechnet aufgrund der

UV-Spektroskopie).

In einer weiteren Fraktion wurden 4,2 mg (16$ ) eines kristallinen Produktes erhalten, das als 19-Kor-9ß,10a-testosteron identifiziert wurde, [a]^ = -YJ,1° (c = O,35# in Chloroform), A ^^^H _Ä24l nm ( L = 13,950), IR-Maxima in Chloroform bei 3650, 3550-3350, I66O und I62O cm"¹. Optische Reinheit l6,9#* optische Ausbeute 20,9Ji (berechnet aufgrund der UV-Spektroskopie). ^_983172132

Beispiel 26 .

In zu Beispiel 25 analoger Weise wurde das Hydrierungsprodukt aus Beispiel 24 in Gegenwart von (R)-Prolin eyclislert und dehydratisiert zu (+}-19-Nortestosteron und (+)-19-Narretrotestosteron. ■ . ...

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 34,5 mg (S)-Prolin, 316 mg 2-Methylg-te-im-methoxyphenylj^-oxo-hexylj-l^-cyclopentandion und 1,0 ml wasserfreiem N*N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 38 Stunden bei 6o^e gerUhrt« Das Geraisch wurde filtriert und das Filtrat bei 25⁰G und einem Druck von 0,05 mm Quecksilber eingeengt* Nach dUnnschichtchromatographischer Reinigung an Kieselgel wurden 51,2 mg (16,2#) (+}-3aa-Hydroxy-4ß-(2~m- methoxyphenäthy1)-faa -methyl-perhydroindan-1,5-dion in

OB

Form eines Oeles erhalten, Iol]jT = +30,O* (c = 2,0Ji in Chloroform) IR-Maxima in Chloroform bei 3650, 3550-3^00, 17*0, 1720, I605, 1585 und 1255 em"¹.

Beispiel 28

Ringschluss von (+)-3aa-Hydroxy-4ß-(2-m-methoxyphenäthyl)-7aa-methyl-perhydroindan-l,5-dion und anschllessende

Dehydratisierung gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren lieferte den optischen Antipoden des bekannten (-)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-ons in Form eines OeIs (Ausbeute 76#), IR-Maxima in Chloroform bei 1740, I655, I600, 1550 und 1250 cm"¹, UV-Spektrum: A ^Me0I|-312 nm (S. =45000) und 228 nm (^= 26,700)j [a]*° - +4^,3° (c = 2,ΟΟ5ί in Chloroform)

109831/2132

Beispiel

In 2U Beispiel 27 analoger Weise wurde 2-Methyl-2-{6-(mmethoxyphenyl)-3-oxohexylJ-1,3-cyelopentandion in Gegenwart von (R)-Prolin zu (-J-Jaß-Hydroxy-^a-^-m-m methyl-perhydroindan-l,5-dion cyclisiert.

Beispiel

In Analogie zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde (-)-3aß-Hydroxy-4a-(2-m-methoxyphenäthyl)-7aß methyl-perhydroindan-l,5-dipn zu (-)-3-Methoxyestra-l,3, 8jl4-pentaen-17-on cyclisiert und dehydratisiert.

109831/2132

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren «ur Herstellen« ^optisch aktiver Verbindungen aus eine» optisch inaktiven/Ausgangsmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass man die cyclische Ausgangsverbindung, die eine 3-Kohlenstoff«Einheit der folgenden Struktur

2 3

sowie eine am O befindliche, cyclisierbare Seitenkette mit einer Carbonylgruppe« die 1-4 C-Atome vom Cg-Aton entfernt ist, enthält, in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung cyolisiert und Verbindungen erhält, die einen Ring mehr besitzen als das Ausgangsmaterial.

2. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver blcyc 11 scher Verbindungen der allgemeinen Formel

¹⁰Vn

worin R nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Acylamino, Halogen, nieder-

Alkanoyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyl; 2
R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

einen Rest -(CHL) R^;

109831/2132

Yr Wasserstoff;

4
R Hydroxy oder

χ h
R und R gemeinsam eine C-C-Bindung;

Halogen, Cyano, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Mesyloxy, Tosyloxy oder einen Rest -C(=R')R ;

R Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Aryloxy oder Aryl-nieder-alkoxy;

R' Oxo, nieder-Alkylendioxy oder Arylendioxy, wenn R jedoch nicht Wasserstoff oder nieder-Alkyl ist, nur Oxo;

m eine ganze Zahl von 1-4;

η eine ganze Zahl von 0-4 und

ρ eine ganze Zahl von 0-2 darstellen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch inaktive Verbindung der allgemeinen Formel

1 0

II

in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung cyclisiert.

3» Verfahren nach Anspruch 2, worin R und R² jeweils nieder-Alkylreste darstellen, m « 2 und η = 1 oder 2 ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, worin R¹ einen nieder-10 9831/2132

- ΎΙ -

Alkylrest darstellt, R Wasserstoff, m = 2 und η = 1 oder 2 ist

5. Verfahren nach Anspruch 2, worin R Methyl oder Aethyl, R Wasserstoff, m = 2 und η = 1 oder 2 ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, worin R einen nleder-

2
Alkylrest darstellt, R Aralkyl, ra = 2 und η = 1 ist.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein protonisches Lösungsmittel verwendet und überwiegend eine Verbindung der Formel

1-1

erhält.

8. Verfahren nach Anspruch 7* wobei man ein niederes Alkanol als Lösungsmittel verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7> wobei man 2-Propanol als Lösungsmittel verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aprotonlsches Lösungsmittel verwendet und überwiegend eine Verbindung der Formel

109831/2132

1-2

erhält.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei man Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei man N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 10, wobei man Ni tr one than als Lösungsmittel verwendet.

14.Verfahren nach den Ansprüchen 1-13» dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung mit mindestens einer sauren und/oder basischen Gruppe durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung ein sekundäres AmIn 1st.

16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung ein a-Aminoalkohol ist.

17· Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung eine α-Aminosäure ist.

109831/2132

18. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (-)-Ephedrin ist.

19. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (2S)-(+)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin i st.

20. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (S)-(-)-Prolin ist.

21. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (R)-(+)-Prolin ist.

22. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (S)-(-)-trans-4-Hydroxyprolin ist.

23. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (S)-(-)-Pheny!alanin ist.

24. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung (S)-(-}-Prolin8thylester ist.

25. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung L-Azetidin-2-carbonsäure ist.

26. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die optisch aktive Verbindung ein Enzym ist.

109831/2132. vaginal

27, Eine Verbindung der Formel

ι ο

1.-2

worin R nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Acylamino, Halogen, nieder-

Alkanoyloxy oder nieder-Alkoxycarbonyl;

2
R Wasserstoff. nieder-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder

einen Rest -(CH..) R^ ·

5 ^P

R Halogen, Cyano, Hydroxy, nieder-Alkoxy,

Mesyloxy, Tosyloxy oder einen Rest -C(=r')R ;

R Wassers " Mvclroxy, Xile

/^1!ryl, nieder-

Alkoxy, Aryloxy oder *->i-nie-A.ir-a 7
R Oxo, nieder-Alkylendioxy oder Arylendioxy,

wenn R jedoch nicht Wasserstoff oder nieder- W Alkyl ist, nur Oxo;

m eine ganze Zahl von 1-4; η eine ganze Zahl von 0-4 und . ρ eine ganze Zahl von 0-2 darstellen.

28. Eine Verbindung gemäss Anspruch 27* worin R und

',.2
R jeweils nieder-Alkylreste darstellen, m = 2 und η » 1 oder 2

ist.

.29. Eine Verbindung gemäss Anspruch 27, worin R nieder-Alkyl, R² Wasserstoff, m = 2 und η * 1 oder 2 ist.

109831/2132

ORfGINAL INSPECTED

3ο· Eine Verbindung gemäss Anspruch 27» worin R Methyl,

R Wasserstoff, m =*2 und η = 1 oder 2 ist.

31. Eine Verbindung gemäss Anspruch 27, worin R Aethyl. 2
R Wasserstoff, m =* 2 und η =χ 1 oder 2 ist.

32* Eine Verbindung gemäss Anspruch 27, worin R nieder-Alkyl, R² Aralkyl, m » 2 und η - 1 ist.

33. (-)-4aß-Hydroxy-daß-!nethyl-perhydronaphthalin-l,6-dion.

34. (+)-3aa-Rydroxy-4ß-(2-m-methoxyphenäthyl)-7aa-methylperhydroindan-l,5-dion.

35. (-)-3aß-Hydroxy-4a-(2-m-methoxyphenäthyl)-7aß-methyl· perhydroindan-1,5-dion.

36.. (+)-3aß-Hydroxy-7*ß-«ethy1-perhydroindan-l,5-dion.

37. C-J-

3β.

^39. (+)-3*ß-Hydroxy-4a,7»ß-diiiiethyl-p«rhydroindan-l,5-dion.

40.

41, (♦>-♦,7*^-Di««thyI-5»6»7_i7**t»trahydroindan-l_Jr 5-dion