DE2157040A1

DE2157040A1 - Neues verfahren zur herstellung von 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-aethanolaminen

Info

Publication number: DE2157040A1
Application number: DE2157040A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dr Dipl Chem Keck; Axel Dipl Chem Dr Prox
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-11-17
Filing date: 1971-11-17
Publication date: 1973-05-24
Also published as: YU252579A; JPS5422977B2; CS170454B2; SE405854B; RO68219A; YU35870B; AT320642B; BG20337A3; CH574903A5; AT320618B; JPS4857941A; ES408615A1; PL79757B1; YU281572A; SE7505550L; HU166034B; DD108297A5; SU468398A3; HU164697B; DD103640A5

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3,5-dihalogenphenyl-äthanolantinen im Belgischen Patent 704.213 werden mehrere Verfahren zur 11erstellung von )I-Amino-3,5-dihalogen-phenyl-äthanolaminen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch die Methyl-, Xthyl-, Propyl-, tert.
Butyl- oder iso-Pentylgruppe, bedeuten, beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; die Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom,die Methyl- oder Xthylgruppe darstellt, insbesondere analgetische, und Verbindungen, in denen R die tert. Butyl- oder iso- Pentylgruppe darstellt, broncholytische Eigenschaften.
Nach den in der obengenannten Patentschrift beschriebenen Verfahren lassen sich diese Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 lediglich in einer maximalen Ausbeute von ca. 65 der Theorie herstellen. Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß sich diese Verbindungen ausgehend von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II, Hal und R wie eingangs definiert sind, oder von deren Säureadditionssalzen mittels Hydrolyse in Ausbeuten bis zu ca. 90 % der Theorie herstellen lassen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II bzw.
deren Säureadditionssalzen kann sowohl sauer als auch alkalisch erfolgen, sie wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxid wie-Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie thylenglykolmonomethYläther oder in einem Alkohol wie Isopropanol und unter Zusatz von etwas Wasser, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 100 0C oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II erhält man durch Halogenierung eines Oxazolidons der allgemeinen Formel III, in der R wie eingangs definiert ist, oder deren Säureadditionssalzen in einem Lösungsmittel mit mindestens 2 Mol Brom oder Chlor.
Die Halogenierung wird in einem Lösungsmittel wie 50-100 einer Essigsäure oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem Alkohol wie äthanol und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgefilhrt.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise aus den entsprechenden 4-Nitro phenyl-äthanolaminen durch Umsetzung mit Phosgen und anschließende Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säuren. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Die erhaltenen Salze sind.wasserlöslich, außerdem lassen sich Salze mit einem oder zwei Aquivalenten der betreffenden Säure herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: 1.) Herstellung der neuen Oxazolidone: a) 5-(11-Amino-3'5-dibrom-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) 2,8 g 5-(4-Amino-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) (Schmelzpunkt: 102-1040C) werden in 50 ccm Fisessig und 2 cem Wasser gelöst und unter Rühren innerhalb weniger Minuten mit einer Lösung von 3,9 g Brom in 1o ccm Eisessig tropfenweise versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 250 ccm Wasser verdünnt, zweimal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Essigester und bringt das 5-(11-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-3-tert .-butyl-oxazolidon-(2) durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation.
Schmelzpunkt: 118,5-1200C.
Auf die gleiche Weise wurden durch Chlorierung oder Bromierung folgende weitere neuen Verbindungen erhalten: b) 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) Hergestellt durch Chlorierung von 5-(4-Amino-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2).
Schmelzpunkt: 109-111°C.
c) 3-Athyl-5-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-oxazolidon-(2) Hergestellt durch Bromierung von 3-Athyl-5-(4-amino-phenyl)-oxazolidon-(2).
0 Schmelzpunkt: 112-113°C.
d) 5-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-3-methyl-oxazolidon-(2) Hergestellt durch Bromierung von 5-(4-Amino-phenyl)-3-methyl-oxazolidon-(2).
Schmelzpunkt: 95-97 0C.
e) 5-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-oxazolidon-(2) Hergestellt durch Bromierung von 5-(4 Amino-phenyl)-oxazolidon-(2).
Schmelzpunkt: 167-169,5 0C.
f) 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-oxazolidon-(2) Hergestellt durch Chlorierung von 5-(4-Amino-phenyl)-oxazolidon-(2).
Schmelzpunkt: 157-159°C.
2.) Hergestellung der Endprodukte der Formel I: a) 1-(4-Amino-315-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-athanol 1 g (0,0033 Mol) 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) werden in 20 ccm Isopropanol gelöst und mit 2 ccm Wasser und 2 g Kaliumhydroxid versetzt. Die entstehende zweiphasige Lösung kocht man 24 Stunden am Rückfluß und bringt anschließend das 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch Zusatz von etwas Äthanol und Wasser zur Kristallisation.
Ausbeute: 0,80 g (87,4 % d. Th.); 0 Schmelzpunkt: 116-119°C.
M.G.: 277,20 (C121118C12N20) Der.: C 52,01 H 6,55 N 10,10 Cl 25,57 Gef.: 51,70 6,110 9,85 25,00 Auf die gleiche Weise wurden durch saure oder alkalische Verseifung der entsprechenden Oxazolidone folgende Verbintlungen der allgemeinen Formel I hergestellt: a) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219,5-2200C (Zers.) Hergestellt durch alkalische Verseifung von 5-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2).
b) 2-Athylamino-1-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-Sthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174-175°C (Zers.) Hergestellt durch saure Verseifung von 3-Äthyl-5-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-oxazolidon-(2).
c) 1-(4-Amino-3s5-dibrom-phenyl)-2-methylamino-Sthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210-216°C (Zers.) Ilergestellt durch saure Verseifung von 5-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-3-methyl-oxazolidon-(2).
d) 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids:214-216°C (Zers.) Hergestellt durch alkalische Verseifung von 5-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-oxazolidon-(2).
e) 2-Amino-1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthanol Schmelzpunkt des Ilydrochlorids: 199-204°C (Zers.) Hergestellt durch alkalische Verseifung von 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-oxazolidon-(2).

Claims

Patentansprüche

W 3 Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3,5-dihalogenphenyl-Ethanolaminen der Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oxazolidon der Formel die Reste Final und R die oben erwähnten Bedeutungen auSweisen, sauer oder alkalisch hydrolysiert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mittels eines Alkalihydroxids in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3.) Verfahren nach den Ansprüchen 1 wld 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein A"thylenglykoiäther oder ein Alkanol unter Zusatz von Wasser verwendet wird.
4.) Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
5.) Neue Oxazolidone der Formel II, in der die Reste R und Hal wie im Anspruch 1 definiert sind.
6.) Neue Oxazolidone gemäß Anspruch 5, in denen R ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Athyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung der neuen Oxazolidone de im Anspruch 5 angeführten allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oxazolidon der allgemeinen Formel III, in der R die oben erwähnten Bedeutungen besitzt, chloriert oder bromiert wird.
8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit mindestens 2 Mol Brom oder Chlor in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
9.) Verfahren nach den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungmittel 50 bis 100%ige F.ssigsaure, Äthanol oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet wird.

10,) Verfahren nach den Anspri5chen 7-9, d<:durcii gekennzeichnet, daß die Halogenierung bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgefilhrt wird.