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DE2034588C3 - 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2034588C3
DE2034588C3 DE19702034588 DE2034588A DE2034588C3 DE 2034588 C3 DE2034588 C3 DE 2034588C3 DE 19702034588 DE19702034588 DE 19702034588 DE 2034588 A DE2034588 A DE 2034588A DE 2034588 C3 DE2034588 C3 DE 2034588C3
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DE
Germany
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dimethoxy
substances
ethanol
mol
preparation
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DE19702034588
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DE2034588B2 (de
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Philippe Henri Paris Bouvier
Bernard Pierre Saint-Avertin Delbarre
Elie Daniel Solesmes Prudhommeaux
Claude Marcel Thiais Viel
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Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
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Description

15
OR
NH2-CH2-CH
(D
OR
worin die Reste R Alkylgruppen bedeuten, mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
35
CH3 — O
CH3 - O
40
(M)
in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.
7, Krampflösendes Arzneimittel, dadurch ge* kennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren Ver^ biridurigen gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche,
Die neuen Verbindungen haben insbesondere krampfiösende pharmazeutische Eigenschaften.
Die neuen substituierten Isochinoline können durch ein Verfahren hergestellt werden, das sich von dem Verfahren zur Herstellung gewisser 4-Benzylisochinoline ableitet, das beschrieben wurde von B ο b b i t, Winter und Kiely (J.Org.Chem., 1965, 30, 2459—2460). Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
- Kondensierung eines Aminodiacetais der allgemeinen Formel
in der R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeuten.
2. oJ-Dimethoxy-^-benzylisochinolin.
3. oJ-Dimethoxy-^o-chlorbenzylisochinoIin.
4. oJ-Dimethoxy^p-chlorbenzylisochinolin.
5. 6,7 - Dimethoxy -1 - methyl -4- ο - chlorbenzylisochinolin.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe ein Aminodiacetal der allgemeinen Formel NH2-CH2-CH
OR
OR
worin die Reste R Alkylgruppen, insbesondere Äthyloder Propylgruppen, bedeuten, mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
30
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt;
- Hydrierung, die gleichzeitig mit der vorgenannten Kondensierung durchgeführt werden kann, der dabei entstehenden Schiffchen Base;
- Cyclisierung des erhaltenen Benzylaminodiacetals in saurem Medium zu einem 1,2-Dihydro-isochinolin, das nicht isoliert werden muß, und
- Kondensierung .dieses Dihydroisochinolins mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
CH = O
in der R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert und in einer zweiten Stufe die erhaltene Schiffsche Base unter Bildung des entsprechenden Benzylaminodiacetals hydriert und in einer dritten Stufe das Benzylaminodiacetal zu einem 1,2-Dihydroisochinolin, das man nicht isoliert, cyclisiert und diese Verbindung in einer vierten Stufe mit einem Carbonylderivat der allgemeinen Formel
(HI)
in der R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Das Ausgangs-Aminodiacctal ist vorteilhafterweise ein Aminodiäthylacelal, so, wie es im Handel erhältlich ist. Dieses Amino-diäthylacetal oder andere Aminoacetale, wie das Aminodipropylacetal, können vorteilhafterweise dadurch hergestellt werden, daß man von einem Diacetal, insbesondere Äthyl- oder Propyldiacetal oder analogen Acetalen des entsprechenden Esters der Glyoxylsäure der allgemeinen Formel
60 R — O—CO
-CH
\
OR
OR
65 wobei R einen Äthylfest, Propylrest oder einen analogen Rest bedeutet ausgeht, diesen Ester durch Einwirkung Von Ammoniak in das Amid der allge^
meinen Formel
NH-,-CO—CH
\
OR
OR
überfuhrt und dieses Amid mit Lithiumaluminiumhydrid LiAIH+ reagieren läßt, so daß man das oben genannte Aminoacetal der allgemeinen Formel
NH2-CH2-CH
OR
OR
30
4-0
erhält
In allgemeiner Weise kann die Kondensierung des Ausgangsamiriodiacetals mit dem oben genannten Carbonylderivat in handelsüblichem absolutem Äthanol durchgeführt werden. Die kalalytische Hydrierung kann im gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, insbesondere in Anwesenheit von Adams-Platin, das vorher im gleichen Lösungsmittel reduziert wurde. So erhält man das entsprechende Benzylaminodiacetal nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum in praktisch reinem Zustand. Es kann so, wie es ist, für die weiteren Synthesen verwendet werden. Die oben genannte Kondensici-ung und Hydrierung können außerdem gleichzeitig durchgeführt werden.
Die Kondensicrung des Benzylaminodiacetals mit den Aldehyden wird dann durch das folgende, beispielsweise beschriebene Verfahren durchgeführt.
In einen Erletmeyer-Kolben der mit einem Rückflußkühler und einem Magnetrührer versehen ist, der durch ein Ölbad erhitzt wird, gibt man 28,3 g(0,l Mol) des (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetaIs und siert. gießt unter Rühren 150 ecm konzentrierte C'hlorwasserstoffsäure hinzu.
Die Mischung erhitzt sich und raucht. Man gießt dann 0,1 MoI des aromatischen Aldehyds hinzu, der in 150 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol gelöst oder in Suspension gebracht ist. Man erhitzt 1/2 Stunde am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt ' 500 g Eis und Wasser hinzu. Die dunkelrote Lösung wird mehrmals mit Toluol unter Erwärmen (z. B. auf w 45 C beim p-Chlorbenzaldehyd) extrahiert. Nach dem Waschen der Toluolphasen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Toluol im Vakuum und gewinnt den Aldehyd, der nicht umgesetzt wurde, wieder zurück. Die wäßrige Lösung wird w nach dem Abkühlen durch Natronlauge alkalisch gemacht, und man beobachtet eine Farbänderung. Die Base wird mit Äther aus der alkalischen Lösung extrahiert. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser. Irocknet über Natriumsulfat und verdampft den «o Äther auf dem Wasserbad (gegen Ende im Vakuum). Wenn die rohe Base fest ist, kristallisiert man sie aus handelsüblichem absoluten Äthanol um.
Die Verfahrensweise bei der Kondensierung des (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodipropylacetals mit den aromatischen Aldehyden ist die gleiche wie beim (3,4-DimethoxybenzyI)-aminodiäthyIacetal, wenn es auch im allgemeinen notwendig ist, 1 Stunde am Rück* fluß zu halten, nachdem man den aromatischen Aldehyd zum Reaktionsmedium gegeben hat.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Kapillarröhrchen mit Hilfe der Büchi-Tottoli-Vorrichtung (F7-) oder mit Hilfe des Maquenne-BIocks {FM) oder mit Hilfe einer Kofier-Bank, die vorher geeicht wurde (FjJ. bestimmt.
Die Infrarotspektren wurden für die Flüssigkeit in reinem Zustand und für die Feststoffe in Lösung in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Die Ultraviolettspektren wurden in methano-Iischvr Lösung aufgenommen. Die Kernresonanzspektren wurden in Deuterochloroform durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als interner Standard verwendet wurde.
Die Reinheit der erhaltenen Produkte wurde auch durch Dünnschichtchromatographie (CCM.) auf Siüciumdioxyd festgestellt.
Beispiel 1
Herstellung der
oJ-Dimethoxy^benzyl-isochinoIinbase
56,6 g (0,2 Mol) 3,4-DirjethoxybenzylaminodiäthyI-acetal, das man, wie oben beschrieben, erhalten hat und das in Form der Base vorliegt, wird in saurem Milieu mit 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd kondensiert, indem man das Verfahren von Bobbit t, Wint e r und K i e 1 y (loc. cit.) in modifizierter Form anwendet.
Die Isochinolinbase wird nach dem Alkalischmachen der Chlorwasserstoffphase mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 47,5 g (85%) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolin in Form ^ines bräunlichen, nicht-destillierbaren Materials, das bei 95 bis 95 C schmilzt und das man aus Äthanol umkristalli-
Herstellung der Ausgangsverbindung
(3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthyIacetal
Man setzt 33,2 g (0,2 Mol) Veratrumaldehyd und 26,6 g (0,2 Mol) Aminodiäthylacetal in 150 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol gemäß den Verfahrensbedingungen von B ο b b i 11 (loc. cit.) um. Nach etwa 1/2-stündigem Hydrieren bei Raumtemperatur bei einem Druck von 1,7 at in Anwesenheit von 2 g Platinoxyd nach Adams, das vorher in 50 ecm handelsüblichem absoluten Äthanol reduziert worden war, erhält man, wenn man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft hat 59,8 g des Acetals. Das rohe Produkt ist praktisch rein, und man kann es so, wie es ist, für die weiteren Syntheseschritte verwenden. Man erhält nach dem Destillieren bei 130 bis 131 CO,I mm Hg 59,5 g (3,4-Dimethoxybenzyl)-aminodiäthylacetal (Ausbeute 99,5%), das die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften aufweist:
Analyse C15H15O4N (283):
Berechnet ... C 63,66, H 8,90, N 4,95, O 22,61%; gefunden .... C 63,49, H 8,94, N 4,92, O 22,58%.
«Γ=» l,5068.
I. R.(Film): 3510 cm"1 (freies NH); 3280 cm
bundenes NH); 2860 cm"1 (CH).
-1
Um das NMR-Spektrum zu erhalten, regeneriert man die Base ausgehend von einer Probe seines Hydrobromids, wobei die Arbeitsweise im folgenden beschrieben wird.
200 mg Hydrobromid werden zu einer heftig gerührten Lösung von 10%iger Natronlauge gegeben. Die Base fällt aus. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser zur Neutralität, trocknet die Ätherphasen über Natriumsulfat und verdampft den Äther auf einem Wasserbad (zum Schluß im Vakuum). Man erhäit ein hellgelbes Gl, das zu einer weißen Verbindung auslcristallisiert. FT = 94 bis 95° C.
C.C.M.,Rf. = 0,8 (Methylenchlorid + 10% Methanol), gelber Flecken.
Analyse Q9H17O2N (279):
Berechnet ... C 77,48, H 6,14, H 5,02, O 11,47%; gefunden C 77,42, H 6,24, H 5,09, O 11,44%.
I.R.(CHC!3) 1625 cm-1 (CN); 2970 cm"1 (CH).
NMP. (CDCl3) 3,84 und 3,98 ppm (2 Singuletts, 3 H, 3H, 2OCH3); 4,32 ppm (1 Singulett, 2H, henzylisches CH2); 7,08 (1 Singulett, IH); 7,23 (1 Singuiett, 5H + I H); 8,3 (1 Singulett, 1 H), 8,96 ppm (1 Singulett, 1 H) (insgesamt 9 aromatische und heterocyclische Protonen).
Herstellung der Derivate der 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinolinbase
a) Hydrobromid
15 g der rohen Base werden in 15 ecm 96%igem Alkohol gelöst. Man gibt die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure hinzu, um den pH-Wert auf 2 zu bringen, wobei das Salz sofort ausfällt. Gewicht: 10,9 g; Fτ = 195° C. Man kristallisiert aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt um, F1- = 197 bis 198° C. Nach dem Trocknen zur Analyse in der Trockenpistole ergibt sich ein FT = 199 bis 2000C.
C. C. M., Rf = 0,8 (Methylenchlorid + 10% Methanol), gelber Flecken.
Man beobachtet, daß die Salze die gleichen Rf-Werte besitzen wie die freien Basen.
Analyse C18H18O2NBr (360):
Berechnet ... C 60,05, H 5,04, N 3,89, Br 22,20%; gefunden .... C 59,76, H 4,82, N 4,06, Br 22,36%.
U. V. (Cary) (Methanol) ).max = 245 nm,, = 49750; 310 nm, , = 7500; 325 nm, , = 6000.
b) Pikrat
10
15
20
25
30 (0,18 Mol) o-Chlorbenzaldehyd erhält man, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 1 und Beispiel 2 anwendet, 45 g (79%) der festen Base. LR. (Film): 1612Cm"1 (C=N); 2930 cm"1 (CH).
Analyse C18H16O2NCl (313,5):
Berechnet ... C 68,90, H 5,14, N 4,47, Cl 11,30%; gerunden .... C 69,22, H 5,24, N 4,39, CI 11,55%.
Herstellung der Derivate des oJ-Dimethoxy^o-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
10g der rohen Base werden in der minimalen Menge 96%igen Alkohols gelöst. Man gibt die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoifsäure hinzu. Es fällt eine weiße Verbindung aus, die man aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt umknstallisiert. F7- = 199 bis 200°C.
C. C. M., Rf = 0,68 (Methyienelilo-id + 6% methanol).
Analyse C18H17O2NCIBr (394,5): Berechnet ... C 54,80, H 4,53, N 3,56, Br 20,25,
CI 8,99, 0 8,11%;
gefunden .... C 54,33, H 4,27, N 3,79, Br 20,04, Cl 8,45, O 8,33%.
U. V. (Leres) (Methanol) Amal = 242 nm, t = 51 332; 297nm,f = 7232;317nm,f = 7397; 329 nm, f = 6904.
b) Pikrat
Man erhält das Pikrat durch das Verfahren, das in Beispiel 2 angegeben wurde, nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol/Wasser (1/1) bis zum konstanten Schmelzpunkt.
Analyse C24H19O9N4Cl (542,5):
40
50
Man löst 0,5 g der rohen Base und 0,5 g reine Pikrinsäure in der minimalen Menge Äthanol, so daß man in der Hitze eine klare Lösung erhält. Nach dem langsamen Abkühlen erhält man gelbe Kristalle. Man wäscht sie mit Äther, kristallisiert sie aus einer Mischung aus Äthanol/Wasser (1/1) um.
Analyse C24H20O9N4 (508):
Berechnet ... C 56,72. H 3,97, N 11,03, O 28,34%; gefunden ..:. C 5?,00, H 4,OQ, N 10,76, O 28,14%,
FT = 177 bis 178° C.
Beispiel 2
Herstellung von 6,7iDimethoxy-4-o-chlorbenzylisochinolin
Ausgehend von 30 g (0,18 Mol) Veratrumaldehyd, 24 g (0,18 Mol) Aminodiäthylaceta! und 25,3 g
65 Berechnet
gefunden .
F T = 199° C.
C 53,13, H 3,53, N 10,31, Ci 6,53, 0 26.55%;
C 53,53, H 3,67, N 9,90, Cl 6,55, O 26,28%.
Beispiel 3
45 Herstellung von oJ-Dimethoxy^-p-chlorbenzylisochinolin
Diese Verbindung erhält man, wenn man die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 anwendet und von 29,1 g (0.Π5 Mol) Veratrumaldehyd, 26,6 g (0,2 Mol) Aminodiäthylacetal und 24,5 g (0,175 Mol) p-Chlorbenzaldehyd ausgeht. Man erhält 50,3 g roher Isochinolinbase (80%). Die Base wird ausÄthanol umkristallisiert.
LR. (CCl4)IoISCm'1 (CN); 2940 cm" l (CH).
60 Analyse C18H16O2NCl (313,5):
Berechnet .. C 68,90, H 5,14, N 4,47, Cl 11,30%; gefunden .... C 68,61, H 5,19, N 4,27, Cl 11,46%.
Herstellung der Derivate des oJ-Dimelhoxy^-p-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
Zu 10 g der rohen Base in der minimalen Menge 96%igen Äthanols gibt man die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure. Man erhält 3,6 g des Hydrobromids, das man aus Äthanol bis zum kon-
stanten Schmelzpunkt umkrislallisiert, F1 - 204 bis 205 C.
C. C. M.. Rf = 0,72(Mclhylcnchlorid + 6% Methanol), gelber Flecken.
Analyse C18HnO2NCIBr + 0,5H2O (403,5):
Berechnet ... C 53,58. H 4.50. N 3.47, O 10,07,
Br 19.79. Cl 8,79%;
gefunden .... C 53,82. H 4,64. N 3,54, O 10.11,
Br 19,75. Cl 8,53%. |()
U. V. (Leres) (Methanol) kmax = 244 nm., = 52854; 313 mn,, = 9369; 327 nm., = 8547.
b) Pikrat
Man erhält das Pikrat. wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 2 anwendet, und nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol/ Wasser (1/1) ergibt sich ein F1 = 209 bis 210' C.
Analyse C24Hi9O9N4CI (542.5):
Berechnet ... C 53.13, H 3,53, N 10,33. Cl 6,53,
O 26,55%;
gefunden .... C 53.47, H 3,60. N 10,11, Cl 6.49,
O 26.58%.
55
= 244 nm, > = 53042: > = 19427: 327 nm.
U. V. (Leres) (Methanol) /mot
296 nm. , = 17 382: 313 nm.
, = 18405.
b! Pikrat
Das Pikrat wird in äthanolischer Lösung gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist. hergestellt. Es wird mit Äther gewaschen, aus einer Mischung von Äthanol Wasser (Ϊ/1) bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. FT = 214 bis 215 C.
Analyse C25Il21CqN4CI (557):
Berechnet . . C 53.90. H 3,80. O 25.81. N 10,06.
Cl 6,37%;
gefunden .... C 53.84. H 3,82. O 25.45, N 10.01,
Cl 6.28%.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden im folgenden die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen angegeben, die mit diesen Substanzen durchgeführt wurden.
Um die Beschreibung zu erleichtern, werden die Untersuchten Substanzen durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet:
PV1 für das Hydrobromid des oJ-DimclhoxjM-ben-
zylisochinolins;
PV2 für das Hydrobromid des 6,7-Dimcthoxy-4-p-
chlorbenzylisochinolins:
PVj für das Hydrobromid des 6j7-Pimethoxy-4-ochlorbcnzylisochinolins;
PV4 für das Hydrobromid des 6,7-Dimcthoxy-l-mclhyl-4-o-chlorbcnzylisochinolins.
25
Beispiel 4
Herstellung des
oJ-Dimcthoxy-l-melhyM-o-chlorbenzylisochinolins
Ausgehend von 24 g (0.133 Mol) Acctovcratron, 17,7 g (0,133 Mol) Aminodiäthylacetal und 18,3 g (0,133 Mol) o-Chlorbenzaldehyd erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in den obigen Beispielen 15,3 g oJ-Dimelhoxy-l-mcthyl^-o-chlorbenzylisochinoün in Form eines beigefarbenen Feststoffs. Nach dem Waschen mit wasserfreiem Äther ergibt sich ein F1 = 1281C.
Herstellung der Derivate des
6,7-Dimethoxy-l -methyl^-o-chlorbenzylisochinolins
a) Hydrobromid
Zu 10.4 g der rohen Base, gelöst in der minimalen Menge Isopropanol, gibt man die minimale Menge 40%iger Bromwasserstoffsäure. Man fällt das Hydrobromid durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus. Man kristallisiert es bis zum konstanten Schmelzpunkt aus wasserfreiem Isopropanol um. F7- = 198 bis 199" C.
C. C. M.. Rf = 0.50(Nkthylenchlorid + 6% Methanol). gelber Flecken.
Analyse C19H19O2NCIBr (409):
Berechnet ... C 55.79. H 4.68. N 3.42. Cl 8,67.
Br 19,54%;
gefunden .... C 55.78. H 4.79. N 3.55, Cl 8.83.
Br 19.41%.
Untersuchung der Toxiziläl
Die akute Toxizität wurde an nüchternen Mäusen bestimmt. Die Produkte wurden per os verabreicht. Die letale Dosis 50 (DL 50) wurde bestimmt, indem man das Verfahren von Li Ichfiel d und Wi l· coxo η (J. Pharm. Exp. Therap.. 1949. 95, 99 bis 113) vcrwendcic. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 DL 50
Produkt (mg/kg)
23Ou
FV1 >2500
PV2 >2500
PV3 >2500
PV4 450
Papaverin (Hydrochlorid)
Der Vergleich der Toxizität dieser Substanzen mit der des Hydrochloride von Papaverin, die unter den gleichen Bedingungen bestimmt wurde, zeigt, wie aus der obigen Tabelle klar hervorgeht, einen eindeutigen Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen.
Die bedeutende krampflösende Wirkung der Substanzen, die die wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bilden, wurde durch die folgenden Untersuchungen bestimmt.
Magnus-Test am isolierten Organ
Dieser Test wurde für die zu untersuchenden Substanzen durchgeführt gemäß dem Verfahren, das von M a g η u s in Arch. Ges. Physiol.. 1904. 107, 123 beschrieben ist.
Ein Meerschweinchen-Ileum wird in einem Gelaß, das 20 ml einer physiologischen Lösung zur Gewebskonservierung nach Tyrode von 37 C enthält, am
Leben erhalten. Man ruft einen Krampf mit Hilfe von entweder Acetylcholin oder Histamin oder Bariumchlorid hervor. Man läßt diese Substanzen in Kontakt mit dem Organ, bis der maximale Krampf auftritt.
Um den antagonistischen Effekt der zu untersuchen- > den Substanz nachzuweisen, wird die Substanz während I Minute in dem Bad belassen. Anschließend rufi .nan erneut einen Krampf mit Hilfe der zuvor genannten Substanzen hervor.
Es wurde die Dosis (ED 50 in μ£/πιΙ) bestimmt, die in «ine Verringerung des spasmogcnen Effektes von Acetylcholin, Histamin oder Bariumchlorid um 50% bewirkte.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II anlegeben, in der auch die Verglcichsresultate, die mit is Papaverinhydrochlorid erhalten wurden, angegeben sind.
20
2>
Tabellen
Pupil- I1V, PV, PV, PV4
verin
lug/mil (ug/ml) (μρ/ml) (ug/ml)
Acetylcholin 6,6 μβ/ 3,6 1,8 1.8 2,55
0,05 μο/ηιΙ ml
!Histamin 14,3 μ& 3,5 2,8 2,4 2,6
0,05 μβ/ΓηΙ ml
IaH2 4, μ^ 2,7 1,8 4,4 2,2
30 ug/ml ml
Die Substanzen PV1, PV2, PV4 besitzen eine Wirkung, die der des Papaverins in Hinsicht auf den •pasmogcncn Effekt des Bariumchlorids, des Histamins lind des Acctylcholins überlegen ist, wobei sich der gleiche Schluß auch ergibt für die Substanz PV3 in Hinsicht auf den spasmogcnen Effekt von Bariumthtorid und Acetylcholin. -to
Test am isolierten Herzen nach Langendorf Γ
Dieser Test wird durchgeführt unter Anwendung lies Verfahrens, das von Langcndorff beschrieben wurde in »Pflügers Arch. Ges. Physiol.«, 1895, 61, fei. Ein Kaninchenherz wird in ein auf38°C thcrmotlatisicrtcs Gefäß gebracht und von der Flüssigkeit !weh Locke Ringer mit einer Temperatur von Λ" C durchströmt.
Mit Hilfe der Vorrichtung, die in der oben genannten Veröffentlichung beschrieben ist, werden die Tropfen, die aus dem Herzen heraustreten, indem sie an einer phoioelektrischen Zelle vorbeigehen, mit Hilfe einer Zählvorrichtung gezählt. Es ist so möglich, den Koronarverbrauch zu bestimmen.
Dieser Test wurde unter den gleichen Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von Papaverin und einer Substanz, die unter der Bezeichnung Benziodarone bekannt ist.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt. Diekrampflöscnde(antispasmodische) Wirkung der untersuchten Substanzen, die sich durch einen beträchtlichen Anstieg des Koro- bs narverbrauchs zeigt, erscheint der des Papaverins sehr deutlich überlegen und der des Benziodaronum zumindest deich.
Dosis, -/ml Prozentuale
Steigerung
3 62
0,4 53
0.4 52
0.4 46
0.4 46
0.4 47
Tabelle III
Produkt
Papaverin
Benziodaronum
Untersuchung der Darmmotilitüt heim Hund
nach der Perfusion mit Bariumchlorid
Fis wurde eine Untersuchung der inteslinalen spas-
rnoiyiiSCiieii Wirkung uun-iigcfüliii im einem Hund, der mit Pcniobarbital in einer Dosis von 40 mg, kg betäubt worden war, durch intrapcrilonealc Verabreichung gemäß der Technik von J. Hidalgo. C. R. Thompson, »Arch. Int. Pharmacodyn.« 1965, 153, 105 bis 125.
Die bei diesem Test eingesetzten Substanzen PV1, PV2, PVj und PV4 zeigen eine deutlich positive Wirkung in Hinsicht auf die Darmperistaltik bei Dosen von 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, und sie inhibieren den Krampf des Zwölffingerdarms während längerer Zeit, der hervorgerufen wurde durch langsame Perfusion einer Lösung von Bariumchlorid, die in einer Konzentration von 0.1 mg/lkg und mit einer Geschwindigkeit von I ml/Min. injiziert wurde.
Die krampflösendc Wirkung der erfindungsgemäßen Medikamente bzw. Zusammensetzungen wurde auch gezeigt durch die Durchführung des Testverfahrens, bei dem der obere Kehlkopfnerv der Katze gereizt wurde gemäß der Technik von D ο m e π j ο z. »Arch. Exp. Path. Pharmak.«, 1952, 215, 19 bis 24. Nach dieser Technik ruft man bei der Katze ein Husten hervor durch elektrisches Reizen des oberen Kehlknnfnervf1«; :illc* 10 Minuten wiihrcnrl 7S vVbn. den mit Hilfe von rechteckigen Spannungsimpulsen, die geliefert werden durch einen Neurostimulalor, insbesondere durch eine Vorrichtung, die unter der Bezeichnung »Neurostimulator RAC'IA« bekannt ist.
Die vorherige intravenöse Verabreichung insbesondere der Substanz PV1 in einer Menge von 15 mg, kg schafft die vollständige Verhinderung des Hustens während mehr als 23 Minuten und eine Verminderung des Hustens während mehr als 53 Minuten.
Die Ergebnisse sind noch besser, wenn die Substanz auf oralem Wege verabreicht wird. Wenn die Substanz in dieser Weise der gleichen Katze, wie oben beschrieben, verabreicht wird, ruft sie eine vollständige Vermeidung des Hustens während einer Dauer, die 1 Stunde überschreitet, hervor. Diese Ergebnisse sind noch interessanter, da sie /eigen, daß die Substanz PV, in der Lage ist, die Darmschranke derart zu durchschreiten, daß man leicht die orale Verabreichung dieser Substanzen bei Patienten vorsehen kann, was im Gegensatz zu einer Vielzahl gängiger krampflösender Mittel steht, die nur auf parenteralem Wege vorabreicht werden können.
Es wurde auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens bis /u einem gewissen Punkt frei sind von Nach- und /weiteffektcn. die öfter die Möglichkeiten der Verwendung aewisser
Il
gängiger krampflöscnder Mittel in störender Weise beeinflussen.
F.s wurde genauer gezeigt, insbesondere mit Hilfe Jcr Technik der gefärbten Nahrung von Macht (J. Amer. Ass., 1931, 20, 558), daß die Substanzen tat- r> sächlich eine wenigtr starke Wirkung auf die Darmpropulsion haben als Atropin, insbesondere bei der Ratte.
Weiterhin wurde bei der Durchführung des Tests, der von W i η t c r (J. Pharmacol.. 1948, 94- 97) be- ιο schrieben wurde, bei dem man die Steigerung des Schlafes mit Hexobarbital bei der Maus durchführt, praktisch die Abwesenheit einer Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf das zentrale Nervensystem selbst bei beträchtlichen Dosen gezeigt.
Die zu untersuchenden Substanzen und als Vergleichssubstanz Papaverin wurden in Suspension in Gummi arabicum (10% in Wasser) intraperitoneal in den mengen, die in der folgenden Tabelle iV angegeben sind, 15 Minuten vor der ebenfalls intraperitoncalen Verabreichung von Hexobarbital in einer Dosis von 100 mg/kg weiblichen Mäusen des Stammes Swiss, die zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht. Die Vergleichsmäuse (denen man vorher nur das Gummi arabicum verabreicht hatte) wurden ebenfalls mit Hexobarbital (erste waagerechte Spalte der Tabelle IV) behandelt.
Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Resultate zeigen nur Für die stark erhöhten Dosen der zu untersuchenden Substanzen eine im übrigen wenig signifikante Veränderung der durchschnittlichen Schlafdauer, wobei sich auch nur eine Veränderung bei gewissen der untersuchten Verbindungen zeigte.
Tabelle IV κ
Produkte
15 Minuten vor der Verabreichung des Hcxobarhilals K)O mg/kg i. p.
Vergleich
Papaverin
PV1
PV,
PV4
Dosis, Anzahl Durch
mg/kg der Tiere schnittliche
i. P Schlaf
dauer
Minuten
35 33
50 20 45
20 8 33
50 16 37
50 7 33
50 8 65
20 9 42
20 10 49
•ill Alle die oben auF'cführtcsi Untersuchungen zeigen also in sehr deutlicher Form die hohe krampflösendc Wirkung der erfindungsgemäßen untersuchten Substanzen.
Hinzu kommt, daß diese Wirkung, die sich bei allen verschiedenen untersuchten substituierten Isochinolinen findet, wie auch im Fall des Papaverins, der Grundstruktur der folgenden Formel zugesprochen werden kann:
Kk -
■30 . . -t.:.. -1:., ι. ._.. ... auiiiiiiuiiurtCi neu
Und an den Phenylkernen dieser Struktur verschoben und geändert werden können, ohne daß die pharmakologische oder therapeutische Wirkung verlorengeht, wie man es für andere Alkaloide, wie Papaverin, Eupaverin oder Neupaverin gezeigt hat.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen substituierten Isochinoline enthalten, sind zur Behandlung von Störungen geeignet, die spasmolytische Medikamente mit direkter Wirkung erfordern. Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von Leber-, Gallen- und Nierenkoliken. Auf Grund ihrer vasodilatatorischcn spasmolytischen Wirkung sind sie zur Behandlung der Arterien und der Koronargefäße geeignet. Sie sind auch geeignet zur Behandlung der Hypertension.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können in allen üblichen Formen verabreicht werden zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, Pastillen, Granulaten, Sirupen. Suppositorien oder injizierbaren Lösungen, wobei der Wirkstoff in allen diesen Formen mit Trägern, Verdünnungsmittel oder üblichen Konfektionierungsmitteln vereinist ist. Sie können in maximalen Tagesdosen verabreicht werden, die sich von 50 mg bis 3 g, vorzugsweise von 500 mg bis 2 g erstrecken.
Demzufolge erhält man antispasmodische Zusammensetzungen oder Medikamente, die auf Grund ihrer Wirkung, des Fehlens der Toxizität und des Fehlens von unerwünschten Nebenwirkungen besonders interessant sind zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.

Claims (1)

Patentansprüche;
1. oJ-Dimethoxy-^benzylisochinoline der allgemeinen Formel
CHv
CH3O
CH3O
IO
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