DE2033629C3

DE2033629C3 - Orally administrable agent for lowering the serum lipid level in humans

Info

Publication number: DE2033629C3
Application number: DE19702033629
Authority: DE
Inventors: Carl Paul Trenton N.J. Schaffner
Original assignee: Schmid Laboratories Inc Little Falls Nj Us
Current assignee: Schmid Laboratories Inc Little Falls Nj Us
Priority date: 1969-07-07
Filing date: 1970-07-07
Publication date: 1982-04-22
Also published as: FR2059490B1; DE2033629A1; FR2059490A1; NL169682B; DE2033629B2; CA941298A; GB1317648A; NL7010047A; BE753078A; NL169682C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels bei Menschen gemäß Oberbegriff des Patentanspruchs.The invention relates to an agent for lowering serum lipid levels in humans according to the preamble of the claim.

Die Beteiligung von Blut-Lipiden bei der Funktion von stark mit Gefäßen versehenen Organen (z. B. Nieren, Leber, Gehirn, Lunge, Testes, Herz eta), die einen glatten freien und ausreichenden Blutdurchfluß benötigen, hat zu einer intensiven Suche nach Mitteln beigetragen, die zur Regelung des Lipid-Gehalts einschließlich derTriglyceride, des Cholesterins und der Lipoproteine im Blutstrom und in den Geweben im Stande sind. Hauptsächlich hat man sich hierbei auf Cholesterin konzentriert, weil stark anzunehmen ist daß der Blut-Cholesterinspiegel mit Krankheitsbildern zusarr menhängt, wie Atherosklerose, Arteriosklerose und anderen skierotischen Erscheinungen, Koronar-Herzkrankheiten, cerebraler Hämorrhagie, Dysfunktionen von Leber und von Nieren, die mit einer vascularen Verstopfung einhergehen, Sterin-Werten, die von einer Hypercholesterinämie herrühren etc.The involvement of blood lipids in function of heavily vascularized organs (e.g. kidneys, liver, brain, lungs, testes, heart etc.), the Needing a smooth free and adequate blood flow has led to an intensive search for resources contributed to the regulation of the lipid content including triglycerides, cholesterol and the Lipoproteins in the bloodstream and tissues are capable. Mainly one has to do this Concentrated cholesterol because it can be assumed that the blood cholesterol level is related to diseases such as atherosclerosis, arteriosclerosis and other scierotic phenomena, coronary heart disease, cerebral hemorrhage, dysfunction of liver and kidneys associated with vascular obstruction, sterol levels that are affected by a From hypercholesterolemia etc.

Die B-Lipoproteine sind zumeist für solche Krankheit^erscheinungen verantwortlich. Diese Lipoproteine sind Substanzen, die Protein, Cholesterin, Phospholipide und Triglyceride in verschiedenen Verhältnissen enthalten.The B-lipoproteins are mostly responsible for such symptoms. These lipoproteins are substances that contain protein, cholesterol, phospholipids and triglycerides in various proportions.

Zur Lösung solcher Probleme sind neuerdings auch schon fettfreie Diät-Lebensmittel hergestellt worden, um c ie Menge an Fetten, Lipiden und Cholesterin im Blutstrom zu regeln. Die Erfolge sind jedoch nur gering.To solve such problems, fat-free diet foods have recently been produced, to manage the amount of fats, lipids and cholesterol in the bloodstream. However, the successes are limited.

Trotz umfangreicher Forschungen hinsichtlich fettvermindernden Mitteln und Hypocholesterinämie-Mitteln sind nur sehr wenige Verbindungen gefunden worden, die für den Langzeitgebrauch anwendbar sind. Selbst diese wenigen Mittel haben jedoch erhebliche Nachteile. Zwar können z. B. natürliche und synthetische östrogene bei Säugetieren die durch Cholesterin bedingte Atherosklerose inhibieren; jedoch beeinträchtigen die unerwünschten feminisierenden Nebenwirkungen der östrogene die Anwendbarkeit für mannliche Patienlen. Diese negativen Nebenwirkungen verlangten unmittelbar die Suche nach anderen Mitteln.Despite extensive research into fat reducing agents and hypocholesterolemic agents, very few compounds have been found which are applicable for long-term use. However, even these few resources have substantial ones Disadvantage. Although z. B. natural and synthetic estrogens in mammals caused by cholesterol inhibit conditional atherosclerosis; however, the undesirable feminizing side effects of estrogens impair its applicability to males Patienlen. These negative side effects prompted the search for other remedies.

Neuerdings hat sich gezeigt, daß auch bestimmte Arylderivate von aliphatischen Sauren bei Menschen die Konzentration des Blutes an Cholesterin und Trigylceriden verringern, wenn die Verabreichung in relativ hohen Dosierungen (d.h. 1,5 bis 2,5g/Tag) erfolgt. Durch diese Substanzen wird vermutlich die Cholesterinsynthese in der Leber inhibiert Diese Substanzen haben jedoch den Nachfeil, daß sie das Cholesterin, welches sich von dem mit der Nahrung zugeführten Fett ableitet, nicht beeinflussen können. Es hat sich nämlich die Beobachtung ergeben, daß diese Substanzen die Absorption von Cholesterin aus dem Nahrungsmittelfett im Blutstrom und im Gewebe sogarIt has recently been shown that certain aryl derivatives of aliphatic acids also act in humans decrease the concentration of cholesterol and triglycerides in the blood when administered in relatively high dosages (i.e. 1.5 to 2.5 g / day) he follows. These substances presumably inhibit the synthesis of cholesterol in the liver Substances, however, have the disadvantage that they reduce cholesterol, which is different from that with food derived fat, cannot influence. It has been observed that this Substances the absorption of cholesterol from food fat in the bloodstream and even in tissues noch stimulieren, nämlich zum Ausgleich für die Verringerung der Cholesterinsynthese in der Leber. Im übrigen bringt die notwendige hohe Dosierung dieser Substanzen erhebliche Toxicitätsgefahren mit sich. Die Aufgabe der Erfindung liegt daher in der Schaffung eines neuen und in geringerer Dosis zu verabreichenden nichttoxischen Mittels zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels und der Serum-Cholesterinkonzentration bei Menschen.nor stimulate, namely to compensate for the decrease in cholesterol synthesis in the liver. in the Otherwise, the necessary high dosage of these substances entails considerable toxicity risks. The object of the invention is therefore to create a new and lower dose administering non-toxic agent for lowering serum lipid levels and serum cholesterol concentration in humans.

ίο Nach der Erfindung wird diese Aufgabe durch das anspruchsgemäße Mittel gelöst.ίο According to the invention, this task is achieved by the means according to the claims solved.

Es hat sich gezeigt, daß durch Kombination der anspruchsgemäßen Komponenten (a) und (b) bei der Behandlung der vorstehend erläuterten KrankheitenIt has been shown that by combining the claimed components (a) and (b) in the Treatment of the diseases discussed above synergistische Wirkungen erzielt werden.synergistic effects can be achieved.

Bei der erfindungsgemäßen Komponente (a) handelt es sich um Candicidin.Component (a) according to the invention is candicidin.

Bei der Komponente (b) können auch geeignete Salze, wie Erdalkalimetallsalze, insbesondere dasIn the case of component (b), suitable salts, such as alkaline earth metal salts, in particular

Calciumsalz, verwendet werden.Calcium salt, can be used.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden für die orale Verabreichung vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln hergestellt Sie können aber nicht nur als Mischung verabreicht werden, sondern auch separatThe agents according to the invention are for oral Administration preferably in the form of tablets or capsules, but not only as Mixture can be administered, but also separately und nacheinander in Form der einzelnen Wirkstoffe in geeigneten Trägern. Bevorzugt ist die Mischung der Wirkstoffe. Die Mitte! können zusätzlich einen für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, insbesondere wenn die Mischung zurand one after the other in the form of the individual active ingredients suitable carriers. The mixture of active ingredients is preferred. The middle! can also add one for the Oral administration suitable pharmaceutical carriers contain, especially if the mixture for enteralen Verabreichung beschichtet und/oder in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegtcoated for enteral administration and / or in the form of tablets or capsules

Bei dem Mittel ist bevorzugt, etwa gleiche Mengenanteile der einzelnen Wirkstoffe in einer Dosiereinheit zu verwenden; gute Ergebnisse werden u. a. auch dannIn the case of the agent, it is preferred to add approximately equal proportions of the individual active ingredients in one dosage unit use; good results will include also then

J5 erhalten, wenn eine Substanz in einer Menge von mindestens 20 Gew.-% der anderen Substanz vorliegtJ5 obtained when a substance is present in an amount of at least 20% by weight of the other substance is present

Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. deren Wirkstoffe werden zur Behandlung der genannten Krankheiten in einer täglichen Gesamtdosierung von weniger als 1 g,The agents according to the invention or their active ingredients are used for the treatment of the diseases mentioned in a total daily dose of less than 1 g,

■»o vorzugsweise 400 bis 800 mg/Tag, verabreicht, abhängig im Einzelfall von der Schwere und dem Stadium der Krankheit sowie von den individuellen Eigenschaften des Versuchstieres oder des Patienten.■ »o preferably 400 to 800 mg / day administered, depending in the individual case on the severity and stage of the disease as well as on the individual characteristics of the test animal or the patient.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einigerThe invention is explained below with reference to some Beispiele näher erläutertExamples explained in more detail Beispiel IExample I.

Hartgelatinekapseln wurden mit etwa 0.83 g Lactose (schnellfließend) und 100 mg Wirkstoffgemisch (Gew.-Verhältnis der beiden Komponenten: 50/50) gefüllt Die Lactose und das Wirkstoffgemisch waren zusammen in eitern Mörser mit einem Pistill zu einem sehr feinen gelben amorphen Pulver zerrieben worden. Natürlich kann die Menge der Wirkstoffe auch verändert werden.Hard gelatin capsules were filled with about 0.83 g of lactose (fast flowing) and 100 mg of active ingredient mixture (weight ratio of the two components: 50/50) Lactose and the active ingredient mixture were put together in a festering mortar with a pestle to form a very fine one yellow amorphous powder. Of course, the amount of active ingredients can also be changed.

Beispiel 2Example 2

125 g Maisstärke und 21124 g Lactose wurden bei 60°C 12 Stunden vor dem Vermischen getrocknet Danach wurden die Substanzen durch ein Sieb mit einer125 g of corn starch and 21124 g of lactose were at 60 ° C. dried for 12 hours before mixing. Thereafter, the substances were passed through a sieve with a lichten Maschenweite von 1,41 mm gesiebt Die gesiebte Maisstärke und die Lactose wurden 30 Minuten gründlich gemischt Zu dem Gemisch wurde eine Mischung aus 250 g Wirkstoffgemisch (Gew.-Verhältnis der beiden Komponenten: 50/50) und 12,5 g Magnesiclear mesh size of 1.41 mm sieved The sieved corn starch and the lactose were sieved for 30 minutes Thoroughly mixed A mixture of 250 g of active ingredient mixture (weight ratio of the two components: 50/50) and 12.5 g Magnesi umstearat gegeben. Dieses Gemisch wurde vermengt und dann auf einer Tablettiermaschine zu 5000 runden Tabletten verpreßt, von denen jede 50 mg Wirkstoffgemisch enthalt (Gewicht jeweils 500 mg).given stearate. This mixture was blended and then compressed on a tabletting machine to form 5000 round tablets, each of which contains 50 mg of active ingredient mixture (weight 500 mg each).

Example 3

100 Hartgelatinekapseln wurden einerseits mit 25 mg der erfindungsgemäßen Mischung (einschließlich Candicidin) und andererseits mit 25 mg Clofibrat in einem Grundmaterial aus 40 mg monobasischem Kaliumphospfiat und 70 mg Calciumcarbonat als Puffer und Lactose zur Auffüllung der Menge gefüllt (Wiegen, Zerkleinern, Sieben, Füllen und Trocknen in üblicher Weise).100 hard gelatin capsules were on the one hand with 25 mg of the mixture according to the invention (including candicidin) and on the other hand with 25 mg of clofibrate in a base material of 40 mg of monobasic potassium phosphate and 70 mg calcium carbonate as buffer and lactose to fill up the amount filled (weighing, crushing, Sieving, filling and drying in the usual way).

Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel bei der Reduzierung der Serumcholesterin- und Serumtriglyceridspiegel wurde durch Versuche an Säugetieren bewiesen. Z. B. wurde durch Untersuchungen an Hunden bei stark cholesterinhaltiger Nahrung festgestellt, daß das Plasmacholesterin (ermittelt am Blut aus der Halsader) nach dreiwöchiger oraler Verabreichung von Clofibrat verringert wurde, jedoch mit dem erfindungsgemäßen Mittel noch wesentlich stärker. Das erfindungsgemäße Mittel wurde in einer Kapsel mit einer Dosis von 25 mg pro Tag dreimal täglich verabreicht. Das Clofibrat wurde in einer Tagesdosis von 500 mg verabreicht Die Wirkungen bei dem erfindungsgemäßen Mittel waren nicht nur stärker und nachhaltiger, sondern auch schon bei geringeren Dosierungen erhältlich.The superior effectiveness of the agents according to the invention in reducing serum cholesterol and Serum triglyceride levels have been demonstrated through experiments on mammals. For example, through research found in dogs with high cholesterol food that the plasma cholesterol (determined on Blood from the jugular vein) was decreased after three weeks of oral administration of clofibrate, however with the agent according to the invention even more strongly. The agent according to the invention was in a Capsule administered at a dose of 25 mg per day three times a day. The clofibrate was in a Daily dose of 500 mg administered. The effects of the agent according to the invention were not only stronger and more sustainable, but also available at lower doses.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind für die orale Verabreichung sehr vorteilhaft und üben infolge ihrer geringeren Dosierungen die geringstmöglichen toxischen Wirkungen aus. Die überlegene Wirkung ergibt sich auch aus den folgenden Untersuchungen:The agents according to the invention are very advantageous for oral administration and exercise as a result lower doses result in the least possible toxic effects. The superior effect results can also be seen from the following investigations:

Eine Gruppe von 10 Hunden wurde 30 Tage lang behandelt, um die Wirksamkeit von verschiedenen Präparaten bei der Verminderung des Fäkal-Cholesteringehalts zu ermitteln. Die erste Gruppe von 5 Hunden erhielt 50 mg Clofibrat pro Tag. Die zweite Gruppe von 5 Hunden erhielt das erfindungsgemäße Präparat in entsprechender Menge von 50 mg bei 50/50 Gew.-%-Anteilen der Komponenten a) und b).A group of 10 dogs was treated for 30 days to determine the effectiveness of various Preparations for reducing the fecal cholesterol content to investigate. The first group of 5 dogs received 50 mg clofibrate per day. The second group of 5 dogs received the preparation according to the invention in a corresponding amount of 50 mg with 50/50% by weight proportions of components a) and b).

Nach 30tägiger Untersuchung lag die Verminderung des Fäkal-Cholesteringehalts bei 35 bis 38%. Man erreicht dies also mit nur dem halben Anteil an Clofibrat, wenn dieses mit Candicidin in der erfindungsgemäßen Weise kombiniert ist Dadurch werden die dosisabhängigen Nebenwirkungen von Clofibrat vermindert Gleichzeitig kann man auch die Candicidinmenge gering halten, soweit Candicidin bei hohen Dosierungen Unverträglichkeiten zeigt, denn bei den unterschiedlichen Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen von pharmazeutischen Präparaten und unter Berücksichtigung der bekanntermaßen nicht-linearen Wirkungskurven ist die Verwendung von jeweils nur der Hälfte oder von überhaupt verminderten Mengen der Komponenten a) und b) zur Verminderung des Fäkal-Cholesteringehalts sehr vorteilhaft bei der medizinisch gewünschten Verringerung der zu verabreichenden Clofibrat-Mengen, wobei außerdem die Candicidin-Menge vermindert wird. Die erfirjdungsgemäße Kombination der 2 Komponenten ergibt ein ausgezeichnet verträgliches und wirksames PräparatAfter 30 days of examination, the decrease was the fecal cholesterol content is 35 to 38%. Man thus achieves this with only half the proportion of clofibrate when this is combined with candicidin in the invention Combined wisely this will reduce the dose-related side effects of clofibrate At the same time, the amount of candicidin can also be kept low, as far as candicidin is used at high dosages Shows intolerance because of the different mechanisms of action and side effects of pharmaceutical preparations and taking into account the known non-linear action curves is the use of only half or less at all of the components a) and b) for reducing the fecal cholesterol content very advantageous in the case of the medically desired Reduction in the amount of clofibrate to be administered, which also decreases the amount of candicidin will. The combination of the 2 components according to the invention results in an excellently compatible one and effective preparation

Claims

Patentanspruch:Claim:

Oral verabreichbares Mittel zur Erniedrigung des Serum-Lipidspiegels bei Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß esOrally administrable agent for lowering serum lipid levels in humans, thereby marked that it

a) 25 bis 250 Gew.-Teile Candicidin unda) 25 to 250 parts by weight of candicidin and

b) 50 bis 100 Gew.-Teile des Äthylesters der p-Chlorphenoxyisobuttersäure als Wirkstoffe enthältb) 50 to 100 parts by weight of the ethyl ester of p-chlorophenoxyisobutyric acid as active ingredients contains