DE2025819A1 - alpha-Aminopenicillinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

BEECHAM GROUP LIMITED,· Brentford, Middlesex/Großbritannien

-Aminopeniciliinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prioritäten: 28. Mai I969, 7. April 197o, beide Großbritannien 26898/69 und I6292/70

Die vorliegende Erfindung betrifft neue <£ -Aminopenicillinverbindungen, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Acyloxymethylester bestimmter d -Aminopenicilline und auf Kondensationsprodukte solcher d-Aminopenieilline mit Ketonen. Die neuen Verbindungen sind von besonderem Wert als antibakterielle Mittel, als Zusatzstoffe für Tierfutter und als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh. Ferner eignen sich die neuen Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung insbesondere von Infektionserkrankungen, welche durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien beim Geflügel, bei Tieren und beim Menschen hervorgerufen werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Antibiotika mit einem breiten Spektrum, sie weisen jedoch gegenüber den iX-Aminopenicillinen, von denen sie sich ableiten, den Vorteil auf, daß sie bei oraler Verabreichung besonders gut absorbiert werden und daß sie nach der Absorption hydroLisiert werden, wodurch sehr hohe Blutspiegel an den betreffenden (A -Aminopenicillinen erzielt werden.

Die erfindungsgemäßen c^-Aminopenicillinverbindungen weisen die allgemeinen Formeln

^ y~_CH-CO. NH. CH CH C—OL.

V=/ I 111

N CH. CO₂CH₂O. CO.R

(ID

O. CO.R

auf, in welchen R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cyclo-Älkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und X eine gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes vorliegende Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formel

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ΪΙ¹

oder

(III)

oder eine tautomere Modifikation davon ist, wobei die punktierten Verbindungslinien Wasserstoffbrückenbindungen darstellen, R eine Cj-Cg-Alkylgruppe ist, R entweder Wasserstoff ist oder zusammen ir.it R einen carbocyclischen Ring bildet, R* eine C.-Cg-Alkyl- oder eine Cj-Cß-Alkoxygruppe ist und Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- bzw. Naphthalinringes bedeutet.

Qemäß einer bevorzugten Ausführungsforir. hat R in Verbindungen der Formeln I und II die Bedeutung einer tert.-Butylgruppe. Die betreffenden Verbindungen, d.h. die Pivaloyloxymethylester sind von besonderem Wert, da sie eine sehr gute orale Absorption zeigen und da daher mittels solcher Verbindungen hohe Blutspiegel an den betreffenden <*■ -Aminopenic ill inen erhalten werden.

Im Rahmen der Erfindung ist die spezielle Stellung der Hydroxylgruppe im Benzolring ohne Bedeutung. Bevorzugt werden jedoch Ver- \ bindungen, bei denen die Hydroxylgruppe die p-Stellung im Benzolring einnimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in epimeren Formen vorkommen und dabei werden solche epimere Modifikationen bevorzugt, bei welchen sich die Seitenkette von der linksdrehenden (-) PC -Amino-p-hydroxyphenylessigsäure ableitet.

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In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II kann die Gruppe R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten» Geeignete Alkylgruppen können gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein. Beispielsweise kann es sich um die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe handeln. Geeignete Cycloalkylgruppen, welche gleichfalls gesättigt oder ungesättigt sein können, sind z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamant'yl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl- und Cyclohexylmethy!gruppe.

Für die Zwecke der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Aralkylgruppen sind die Benzyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylgruppen. Geeignete Arylgruppen sind die Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, die 1- oder 2-Naphthylgruppe oder entsprechende substituierte Naphthylgruppen. Geeignete heterocyclische Gruppen sind die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Isoxazoly!gruppe*

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von «£-Aminopenicillinverbindungen der Formeln I und II ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Salz einer Penicillinverbindung der allgemeinen Formeln

CH-CO.N.CH·—CH ^NC CH₃

η CO--N CH. COOH

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NH k -CH—CH

ß fco—N—-—CH. COOH

_CH—pH -C-CH* (VI)

C(

in welchen X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y.CHgO.CO.R. .

in welcher Y Chlor oder Brom ist, zur Umsetzung bringt,
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

■ H₂N₁CH - CH

/\/^cS

CO-N CH. CO₂. CH₂. 0. CO. R.

in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der allgemeinen Formel

CH. COOH

J₁- (ix)

umsetzt, welches eine aktivierte Carboxylgruppe aufweist, wobei M eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, insbesondere
eine geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formel III oder IV, oder eine Gruppe bedeutet, die sich anschließend in eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe der Formel III oder IV
umwandeln läßt.

Als Salz für die Arbeitsweise a) eignet sich beispielsweise ein

Natrium- oder Kaliumsalz. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem

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organisohen Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt, wobei das Lösungsmittel gewünschtenfalls auch eine kleine Menge Wasser enthalten kann.

Bei der Arbeitsweise b) kann die phenolische Hydroxylgruppe während der Acylierungsstufe gleichfalls geschützt sein, beispielsweise in Form einer O~Benzylgruppe oder einer Q-Benzyloxycarbonylgruppe, welche anschließend an die Umsetzung entfernt wird. Im allgemeinen ist jedoch ein Schutz dieser Hydroxylgruppe nicht wesentlich für die Durchführbarkeit des Herstellungsverfahrens.

für den Schutz der Aminogruppe ₊ .

Beispiele/sind die protonierte Aminogruppe (M = NH, ), welche nach der Umsetzung durch einfache Neutralisation in die freie Aminogruppe umgewandelt wird. Weiterhin eignet sich für die Zwecke der Erfindung die Benzyloxycarbonyl-aminogruppe (M = NH.CO₂.CH₂*Ph) oder substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppen, welche anschließend durch catalytische Hydrierung in die freie Aminogruppe umgewandelt werden. Außerdem eignen sich als Schutzgruppen für die Aminogruppe die verschiedensten anderen bekannten Gruppen, welche im Anschluß an die Umsetzung durch eine mild-saure oder eine mild-alkalische Hydrolyse in die freie Aminogruppe umgewandelt werden können.

Beispiele für Gruppen-M, welche sich anschließend durch eine mildsaure Hydrolyse in die freie Aminogruppe umwandeln lassen, sind die Enamingruppen der allgemeinen Formeln III und IV.

Gruppen M, welche sich anschließend durch ©ine mild-alkalische Hydrolyse in die freie Aminogruppe Überführen lassen, sind in 2-

die
Stellung durch^Sulphonylgruppe substituierte Xthoxycarbonylamino-

, 009850/2168

gruppen der Formel R.SO₃.CH₂-CH₂.O.CO.NH-, in welcher R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet.

Die Gruppe M kann aber auch eine Azidogruppe sein und in diesem Fall findet die Umwandlung in die freie Aminogruppe entweder durch catalytische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion statt.

Bei Durchführung der Umsetzung zwischen der Säure der Formel IX und der Ausgangsverbindung der Formel VIII wird die Wahl der aktivierenden Gruppe für die Carboxylgruppe auch durch die chemische Natur des in *C-Stellung befindlichen Substituenten M beeinflußt. Falls M eine säurestabile Gruppe ist, beispielsweise die protonierte Aminogruppe NH, oder die Azidogruppe, so ist es öfters zweckmäßig, die betreffende Säure in ein Säurehalogenid zu überführen, indem man sie beispielsweise mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid behandelt.

Derartige Reaktionskomponenten sollen dagegen vermieden werden, falls M eine säureinstabile Gruppe vom Typ der Enamingruppen mit den -Formeln III oder IV ist und in diesem Fall ist es öfters besonders zweckmäßig, ein gemischtes Anhydrid zu verwenden. Besonders geeignete gemischte Anhydride werden erhalten, indem man ein Alkalimetallsalz oder das Salz eines tertiären Amins der Säure mit der Formel IX in wasserfreiem Medium bei Raumtemperatur oder darunter mit einem entsprechenden Alkylchlorformat behandelt. Andererseits kann die Carboxylgruppe auch aktiviert werden, indem man die Säure mit der Formel IX mit einem Carbodiimid zu einem reaktiven O-Acyl-, thioharnstoff oder durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol zu einem

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reaktiven Imidazolid umsetzt. Da die zuletzt genannten Acylierungsmittel ebenso wie die gemischten Anhydride relativ instabile Substanzen darstellen, werden sie üblicherweise nicht isoliert, sondern die Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure wird in situ durchgeführt. Falls für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen <i> -Amino-p-hydroxyphenylessigsäure verwendet wird, so kann diese auch in Form eines Anhydrids von Leuch's eingesetzt werden. Bei einem derartigen Anhydrid dient die gleiche Gruppe sowohl zur Aktivierung der Carboxylgruppe als auch zum Schutz der Aminogruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen X eine freie Aniinogruppe ist, können durch Umsetzung mit Aceton, welches vorzugsweise im Überschuß vorliegt, unter neutralen oder basischen Bedingungen in das entsprechende Imidazolidinoh der Formel II überführt werden. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung der Formel I über Nacht mit Aceton stehen lassen, welches Triäthylamin als Katalysator enthält. Diese Reaktion mit Aceton ist reversibel, so daß die Verbindung der Formel II im Blutstrom das Aceton wieder verliert, wodurch dann auf dem Umweg über eine Verbindung der Formel VI entweder eine Verbindung der Formel V oder direkt eine Verbindung der Formel.I entsteht.

Beispiel 1

Acetoxymethyl-6-L(~) N-(l-methoxycarbonyIpropen-2-yl)~<£-amino-«^ (p-hydroxyphenyl)acetamidoy penicillanat

a) Wiederauflösung der Verbindung ^.-Benyloxycaiionylamino-^-Cphydroxyphenyl)essigsäure

22¹I g der vorstehend genannten Säure und 285 g Chinintrihydrat .

werden in 2,5 1 siedendem,Äthanol gelöst und dann, läßt man die

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Lösung abkühlen. Die sich abscheidenden Kristalle werden gesammelt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Chininsalz der linksdrehenden Säure in einer Ausbeute von 7β % ²°

I)-158,5° <^c=1»° ⁱⁿ Methanol). Durch Behandeln von 68 -gdes Chininsalzes mit verdünntem Natriumhydroxyd, Abtrennen des freigesetzten Chinins durch Extraktion mit Äther und Ansäuern der wässrigen Lösung erhält man die freie linksdrehende Säure. Diese wird zweimal aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und man erhält so 28 g (Ausbeute von 8'5 %) der (-)■£ -Benzyloxycarbonylamino- «£- -(p-hydroxyphenyl)essigsäure Smp. 159-l6l°C,[c<]*⁸-12O,O° (C=l,0 in Methanol).

Analyse für Cp₁₁H₂₁NO₇

gefunden C;64,l H:5,2 N:4,7 % <

Theorie 63,9 4,9 4,7 %

Die Mutterlauge, aus welcher das rohe Chininsalz abgetrennt worden ist, wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, wodurch eine sirupartige Substanz erhalten wird, welche mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt wird. Das freigesetzte Chinin wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Nach Ansäuern der wässrigen Schicht erhält man IO8 g der rohen rechtsdrehenden Säure, welche gesammelt, getrocknet und mit 63 g Ephedrin in 450 ml siedendem Äthanol behandelt wird. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich das Ephedrinsalz der reehtsdrehenden Säure aus, wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 111 g[«*]²¹ ₊ I₁₆₈ ⁰ (C=I,0 in H₀O).

D /2

Die Säure wird aus diesem Salz in üblicher Weise freigesetzt und man erhält sie nach Umkristallisieren aus 50£igem wässrigen Äthanol

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in einer Ausbeute von 96 % (Smp. 158-l6l°C,JVj²J + 120,2° (C = 1,0 in Methanol).

Analyse für C^H^NO^

gefunden C: 64,1 m 5,3 Nj 1,8 %

Theorie 63,9 1,9 ²I,.7 *

b) Herstellung von (-) «t-Amino- «(, -(p-hydroxyphenyl)essigsäure Eine Suspension von 21,8 g (-)- ^-Benzyloxycarbonylamino- ·£-(ρ-hydroxyphenyl)essigsäure in I80 ml Wasser wird mit so viel verdünnter Natriumhydroxydlösung behandelt, daß man eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 8,7 erhält. Dann setzt man 2,2 g eines Calciumcarbonat-Katalysators mit einem Palladiumgehalt von 5 % hinzu und schüttelt diese Mischung mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck, bis kein Gas mehr absorbiert wird. Anschließend wird der Katalysator durch eine Schicht au3 Kieselgur abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Das Plltrat und die Waschwäs3er werden vereinigt, auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und dann wird die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Das sich als gelatinöser Niederschlag abscheidende Rohprodukt löst sich beim Kochen der Mischung wieder auf. Beim anschließenden Abkühlen scheidet sich farblose, kristalline (-)- Ό-Amino- <C -(p-hydroxyphenyl)essigsäure ab. Sie wird gesammelt, mit wenig kaltem Wasser ausgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 10,1 g (83 %) Smp. 225-226°C £X7²q -108° (C=l,0 in H₃O). Analyse für C₈H₉NO,

gefunden C:57,2 H:5,1 N*8,3 % Theorie 57,5 5,1 8,1 %

Die Ergebnisse des kernmagnetischen Resonnanzspektrums (D₃O+NaOD)

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sind wie folgt: ein um die Linie 3,15 centriertes Multiplet (i»H, aromatisch) sowie ein Singlet um die Linie 5,8 (IH N-CH )..

c) Herstellung von (-)-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- «C -amino- «C -(p-hydroxyphenyl)natriumacetat

60 ml (0,32¹IH bzw. 0,0195 «öl) methanolische Natronlauge werden zu 3,¹* g (0,02 hol) (-)- 4, -Amino- <L -(p-hydroxyphenyl)essigsäure zugesetzt und mit 20 ml Methanol eingewaschen. Sobald die Suspension bis etwa zum Siedepunkt erhitzt wird, bildet sich eine klare Lösung. Beim weiteren Erhitzen unter Rückfluß scheidet sich jedoch das kristalline Natriumsalz der betreffenden Aminosäure aus. Im Verlauf von 10 Minuten werden zu der gerührten kochenden Suspension 2,4 ml (0,022 Λοί) Methylacetoaeetat in 20 ml Methanol zugesetzt. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzen unter Rückfluß ist eine klare Lösung entstanden und man erhitzt noch weitere 20 Minuten. Dann wird das Methanol bei einer Temperatur von 130 °C abdestilliert und in gleichem Maß durch trockenes Toluol ersetzt. Sobald 90 ml Toluol zugesetzt worden sind, scheidet sich ein weißer, kristalliner Festkörper ab. Man fährt in dieser Maßnahme so lange fort, bis eine Destillationstemperatur von 100 ⁰C erreicht ist und insgesamt 170 ml Toluol zugesetzt worden sind. Man läßt dann die gebildete Suspension über'Nacht bei 5 ⁰C stehen, sammelt anschließend das ausgeschiedene Produkt, wäscht mit trockenem Toluol und trocknet schließlich bei HQ ⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Die Ausbeute an dem gewünschten Natriumsalz beträgt Ί,5 g (95 .%). Analyse für C ^H ^NO₅Na .

gefunden C: 5^,35 Η;4,9 N;4,9 %
Theorie 54,4 4,9 1,9 ί
I.R. (Nujol): 330OCm^(N-H ), 1655cm"¹ (G==== G-), 1560cm"¹ (COO").

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d) Herstellung des Kaliumsalzes von 6-Aminopenicillansäure

Es wird eine Lösung von Ί,32 g (0,02 Hol) 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Wasser hergestellt. Dann setzt man ausreichend Kaliumhydroxydlösung hinzu bis sich ein pH-Wert von 7>8 einstellt. Anschließend setzt man 80 ml Aceton hinzu und kühlt die Mischung auf -10 ⁰C ab. .

e) Herstellung des Kaliumsalzes der ö-M-J-N-Cl-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- <L -amino- «L -(p-hydroxyphenyDacetamidoTpenicillansäure

50 ml trockenes Aceton werden unter Rühren auf einer Temperatur von -10 ⁰C bis -8 ⁰C gehalten, während gleichzeitig 2,0 ml (0,021 /jfol) Äthylchlorformat und anschließend 3 ml einer l^igen Lösung von N-Methylmorpholin in Aceton zugesetzt werden. Anschließend setzt man 5,7¹I g (0,02 Hol) (-)N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)-o6-amino- <^-(p-hydroxyphenyl)natriumacetat hinzu, welches gemäß der vorstehenden Arbeitsweise im Abschnitt c) hergestellt worden ist und wäscht dieses Salz mit 2o ml eiskaltem, trockenem Aceton ein. Diese Mischung wird 30 Minuten lang bei -10 ⁰C gerührt, dann auf -25 ⁰C \ abgekühlt und über Kieselgur filtriert. Zu dem FiItrat wird eine auf -10 ⁰C abgekühlte, gerührte Lösung des gemäß dem vorstehenden Abschnitt d) hergestellten Kaliumsalzes der 6-Aminopenicillansäure zugesetzt. Die klare Lösung wird ohne weitere äußere Kühlung 30 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 20 ⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, dann mit 70 ml trockenem Methanol verrührt und zwecks Entfernung von geringen Mengen an Feststoffen über Tierkohle und Kieselgur filtriert. Das so gewonnene Piltrat wird mit 25o ml Isopropanol versetzt und

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auf 5 ⁰C abgekühlt, worauf sich farblose Kristalle des gewünschten Kaliumsalzes abtrennen. Das ausgeschiedene Produkt wird gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,5 g. .

Analyse für C₂₁H₂IjKN₃O₇S. 1/2 H₂O

gefunden 0:^9,3 H;5,2 K:7,6 Ni8,3 St 6,H % Theorie k9^ 4,9 7,7 8,3 6,3 %

f) Herstellung von Acetoxymethyl-6- £"(-)N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl) *c -amino- <L (p-hydroxyphenyl)acetamido^ penicillanat

Das vorstehend gemäß Abschnitt e) hergestellte Kaliumsalz wird mit 20 ml trockenem Aceton vermischt und mit einer äquivalenten Menge (1,05 g) Brom-methylacetat 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird dann zwecks Entfernung des freigesetzten Kaliumbromids über Kieselgur filtriert und das Piltrat wird in 120 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende amorphe Produkt wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im.Vakuum über Phosphorpehtoxyd getrocknet; auf diese Weise erhält man den gewünschten Acetoxymethylester.

Beispiel 2 .

Acetoxymethyl-6-Γ(-) <£-amino-«£ -(p-hydroxy phenyl) ac et amidoj penicillanat

5*35 g (0,01 .^f.ol) Acetoxymethyl-6- r(-)N-(lmethoxycarbonylpropen-2-yl) "C -amino- ·£, -(p-hydr oxy phenyl) ac et amidoJJ penicillanat, welches gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 Abschnitt f) hergestellt worden ist, werden mit *lo ml Wasser und Ao ml Methylisobutylketon ver-

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mischt und auf 5°C abgekühlt. Unter heftigem Rühren wird der pH-Wert auf 0,9 eingestellt und 75 Minuten lang durch Zusatz von weiterer Salzsäure auf diesem Wert bei 5 ⁰C gehalten. Die sich ausbildenden Schichten werden dann voneinander getrennt und die wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylisobutylketon gewaschen und dann wird noch restliches Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird dann auf 5 ⁰C abgekühlt, mit 10 jSiger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und dreimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und dann unter verminderter Temperatur und vermindertem

ft

Druck abgedampft, wodurch man den gewünschten Penicillinester erhält.

Beispiel 3

Acetoxymethyl-6- r2,2-dimethyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphenyl)-l-imidazolidinylj penicillanat

a) Eine Suspension von 5,0 g 6-£"(-)- Ί -Amino-p-hydroxyphenylacetamido/ -penicillansäure in ¹JO₁O ml Aceton wird mit 3,6 ml Triäthylamin versetzt und diese Mischung wird 2H Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die überstehende Lösung von unlöslichen gummiartigen Stoffen abdekantiert und das Lösungsmittel wird in Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende glasartige, feste Produkt wird in 10 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird durch Zusatz von 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird gesammelt und in Vakuum getrocknet. Man erhält so 2£ g 6- /^^-Dimethyl-il-ip-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-imidazolinylJ penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 198 ⁰C (unter Zersetzung).

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• Analyse für ^c ₁₉ ^ll ₂3^UJ>°5^S

gefunden -0:56,0 H:5,8 -Ni 10,1 %
Theorie 56,3 5,7 10,4 %

b) 4,05 E (0,01 AoI) der so hergestellten Säure werden mit 25 ml trockenem Aceton vermischt und dann rr.it 1,4 ml Triäthylamin sowie anschließend 1,53 g (0,01 /i|ol) Brom-methylacetat eine Stunde lang unter Rühren bei Zimmertemperatur behandelt. Diese Mischung wird dann durch Kieselgur filtriert und das klare Filtrat wird in 150 ml Eiswasser eingegossen. Das sich abscheidende amorphe Produkt wird gesammelt, gut mit Wasser ausgewaschen und Über Phosphorpentoxyd in. Vakuutr. getrocknet. Auf diese Weise erhält man den gewünschten Ester.

Beispiel 4

Pivaloyloxyn.ethyl-6- Γ(-) «C -amino- JL -(p-hydroxyphenyl)acetamido^ -penicillanat-Hydrochlorid

14,6 g (0.029 /<ol) kristallines Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p-toluolsucphonat in 707 ml Xthylacetat werden unter Rühren mit einer 2#igen Lösung von Natriumbicarbonat (455 nil) behandelt . Die sich abscheidende organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreien. Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines als Rückstand verbleibenden Öls abgedampft .

17 g (0,059 Mol) des gemäß Beispiel 1 Absatz c) hergestellten (-)N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl)- «t -amino- Ji -(p-hydroxyphenyl)natriurcacetates in 236 ml Kthylacetat werden unter Rühren

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auf -15 °C abgekühlt und mit 0,296 ml N-Methylmorpholin sowie mit 5,66 ml (1 Äquivalent) Äthylchlorformat behandelt. Diese Mischung wird 6 Minuten lang bei -15 °C gerührt. Dann wird eine eiskalte Lösung des öligen Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats in 118 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung des gemischten Anhydrids zugesetzt und man rührt das ganze 10 Minuten lang bei -12 bis -14 C und anschließend noch eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird dann mit 59 ml einer 0,5 n-Natriuir.bicarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird durch Filtrieren über Kieselgur geklärt, dann über wasserfreiem Magnesiurnsulphat getrocknet und schließlich im Vakuum abgedampft, wodurch man einen gelb gefärbten Schaum erhält. Dieser Schaum wird in einer Mischung aus II8 ml Aceton und IO6 ml.Wasser gelöst und gleichzeitig gerührt, wobei der pH-Wert durch tropfenweisen Zusatz von 5 η-Salzsäure auf einem Wert von 2,5 gehalten wird, bis keine weitere Säure mehr erforderlich ist. Im Verlauf von 20 Minuten werden etwa 6,5 ml Säure zugesetzt. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abedampft und die zurückbleibende, wässrige Phase mit 118 ml Äthylacetat extrahiert. Die \ organische Schicht wird mit 9¹ImI Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 ⁰C) verdünnt und dann mit *30 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 3 extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit der ursprünglichen, wässrigen Lösung vereinigt und dann behandelt man unter kräftigem Rühren mit 28,4 g festem Natriumchlorid. Es trennt sich dabei eine ölige organische Schicht ab und die verbleibende wässrige Phase wird mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen und wiederum abgedampft und

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dann der so erhaltene Rückstand nochmals in 100 ml frischem Isopropanol gelöst. Die klare Lösung wird unter Rühren in 750 ml trockenen Äther eingegossen, der sich abscheidende Peststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält so 13»37 g (Ausbeute 89,1 %) eines farblosen, nicht-kristallinen Feststoffes, der das gewünschte Penicillanat-Hydrochlorid ist.

Beispiel 5

Pivaloyloxymethyl-6- r2,2-dimethyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphenyl)-limidazolidinylj penicillanat

16,20 g (0,04 Mol) der gemäß Beispiel 2 Abschnitt a) hergestellte 6- r2,2-Dimethyl-5-oxo-4-(p-hydrocyphenyl)-l-imidazolidinyl7 penicillansäure .in 120ml Dimethylformamid werden mit 5>52 ml (1 Äquiv.) Triäthylamin unter Rühren 5 Minuten lang behandelt, bis alles gelöst ist, und dann setzt man 7»8 g (1 Äquivalent) Brom-methylpivalat in 20 ml Dimethylformamid hinzu. Diese Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Geringe Mengen abgeschiedenen Peststoffes werden abfiltriert und das klare Piltrat wird in 600 ml Eiswasser eingegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 7,7 g (Ausbeute 37,1 %) des gewünschten Penicillänates in Form eines schwach-gelb gefärbten, nicht-kristallinen Peststoffes.

Beispiel 6

Pivaloyloxymethyl-6- £(-)-N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl) <C -amino- 4 -(p-hydroxyphenyl)acetamido7 penicillanat

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¹J,85 g (0,01 Mol) 6- f(-)™H-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl) ί^-amino- *Ό -(p-hydroxyphenyl)acetamido7 natriumpenicillanat in 30 ml Dimethylformamid werden mit 1,95 g (1 Äquivalent) Brom-Methylpivalat in 5 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wird durch Filtrieren geklärt und das Piltrat wird in 15o ml Eiswasser eingegossen. Der abgeschiedene Peststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 4,o3 g (Ausbeute 69,8 %) des gewünschten Penicillanates in Form eines farblosen nicht-kristallinen Feststoffes.

Beispiel 7

Die folgenden Versuche zeigen, daß die Konzentrationen an 6- [(~)~ tC -Amino- "C -(p-hydroxyphenyl)acetamidoy penicillansäure, welche im Serum von einer kleinen, in tropischen Gebieten des amerikanischen Kontinents vorkommenden Affenart (Marmoset, zur Gruppe der Hapalidaen gehörend) gefunden werden _. und von dem betreffenden.Evaloyloxymethylester stammen, größer sind, als wenn gleiche Mengen der freien Säure gleichfalls oral verabreicht werden. Jede Verbindung wird in Form einer Suspension oral Versuchsgruppen der Affen in nüchternem Zustand verabreicht, wobei jede Dosis 100 mg der freien Säure je kg Lebendgewicht äquivalent ist. Nach der Verabreichung werden Serumproben in gewissen Zeitabständen entnommen und in Bezug auf ihren Gehalt an 6- f(~)~ ⁰L -Amino- «i -(p-hydroxyphenyl)acetamidoj penicillansäure mikrobiologisch gegen Sarcina Lutea untersucht. Entsprechende Versuche werden mittels «^-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und dem entsprechenden Pivaloyloxymethyleeter durchgeführt und die Blutspiegel werden jeweils als

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Konzentrationen an Ampicillin angegeben. Die im Rahmen der Versuche verwendeten Verbindungen weisen die nachstehende Formel auf, wobei in der Tabelle I jeweils angegeben ist, welche Bedeutung der Substituent X bzw. der Substituent R hat.

fl»

C-/ \ -CH. CO. MH. CH - CH "fc — -CH- (Beispiel 7)

V=/ ι ι ι i

ΜΙ_Λ · CO-N CH. COpR

TABELLE I

	Verbindung	1/2	Konzentration in Aminopeniüillin	/U-g/ml an ins Serum	6.	h
X	R	22,	h lh 2 h	Il h	2,	2
OH	CH2OGOCCH3	17,	2 25,1I 20,7	6,8	0,	31
OH	H	2 ' 15,3 5,6	0,99

H	CH2OCOCCH3	11	,9	9	,0	3	,2	0	,63	O	,15
H	H	6	,5	9	,*»	3	,1	0	,*»5	0	,07

Beispiel 8

a) Benzoyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-p-toluolsulphonat 27 g (0,125 WoI) 6-Aminopenicillansäure in 17,3 ml trockenem Aceton werden mit 17,3 ml Triäthylamin versetzt und dann rührt man eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird anschließend auf 0 ⁰C abgekühlt und dann setzt man 26,9 g (0,125 Mol) Brom-

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methylbenzoat in 5^,5 ml trockenem Aceton zu und rührt die Mischung 4 Stunden lang bei 15 bis 20 C. Anschließend wird eine weitere Menge von 20 ml trockenem Aceton zugesetzt und dann gießt man die Mischung in 625 ml trockenen Äther ein und filtriert. Das klare Piltrat wird mit 62,5. ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 62,5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 15,9 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml trockenem Aceton behandelt. Man rührt eine halbe Stunde lang, filtriert dann den ausgeschiedenen Feststoff ab, wäscht mit trockenem Äther aus und trooknet im Vakuum. ) Man erhält so 16,98 g (Ausbeute 25,9 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von I²IO bis I¹Ml C (unter Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Äthergemisch erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 139 - l'O C (unter Zersetzung).

Analyse für ^C23^H26°8^N2^S2

gefunden C: 52,21 H:5,02 N:5,31 S:12,71 % Theorie 52,85 5,02 5,36 12,28 %

Die Ergebnisse des kernmagnetischen Resonnanzspektrums (CD,)pSO sind wie folgt: S = 1, 1*3 und 1,62 (6H.d. gem-Dimethyl), 6 = 2,30 (3H.S. p-Methyl), S = 4,65 (IH.8.C₅ Proton), S = 5,15 (IH.d. C₆ Proton), S= 5,57 (IH.d. C- Proton), 3 = 6,10 (2H.s. Methylen), δ = 7,15 und 7,58 (¹IH.q. p-substit. aromatisch), S ·- 7,78 (5H.m. Bonzoyl)..

b) Benzoyloxymethy]-6- [_ (-') < -amino- I -(p-hydroxyphenyl)-acetamidoj pe'riicillanat-Hydrochlorid <^!" """ ' 10,^5 g (0,02 AoI) kriütalime3^&l3enzoyloxyinf:/thyl-6-aminopenici3 lanat-

DO!!5@/216Spr

p-toluolsulphonat werden in die freie Base umgewandelt und dann mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, welches gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 aus 11,5 g (0,0*1 JVoI) (-) N-(1-Methoxycarbonyl-propen-2-yl)O -amino- -L -(p-hydroxyphenyl)natriumacetat hergestellt worden ist.

Der schießlieh sich ausscheidende Peststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 5>7^ g (Ausbeute 53,5 %) des gewünschten Endproduktes in Form eines farblosen," nicht-kristallinen Peststoffes.

Beispiel 9

a) Hexahydrobenzoyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-p-toluclsulphonat 21,6 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 8 Absatz a) mit 22,1 g (0,1 /fol) Brom-Methylhexahydrobenzoat (Siedepunkt 116 bis 121 ⁰C/ 18 - 19 mmHg) umgesetzt. Das sich abscheidende Produkt wird in einer Menge von 8,36 g (Ausbeute 15,8 %) in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 1^9 bis 151 ⁰C isoliert.

Analyse für ^C23^H32°8^N2^S2

gefunden C: 52,38 H:6,l6 Nj 5,10 Ss 12,63 V. Theorie 52,26 6,10 5,30 12,13 V.

Die Ergebnisse des kernmagnetischen Resonanzspektrums (CD^)₂SO sind wie folgt: £ = 2,30 (3H.s. p-Methyl), S = 1,56 (1 H.s. C₃ Proton), S = 5,11 (IH.d. Cg Proton), ε = 5,52 (lH.d. C₅ Proton), : $. =5,80 (2H.S. Methylen), & - 7,11 und 7,53 (^H.q. p-Substit.

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aromatisch).

b) Hexahydrobenzoyloyymethyl-6- M-) ¹C -amino- JL -(p-hydroxy-

phenyl)acetamido^? penicillanat-Hydrochlorid 8,99 g (0,ol7 WoI) kristallines Hexahydrobenzoyloxymethyl-6-aminopenicillanat-p-toluolsulphonat werden in die freie Base umgewandelt und dann mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, welches gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 aus 9,77 g (0,034 Mol) (-)-N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl) <. -amino- <*L -(p-hydroxyphenyl) natriumacetat hergestellt worden ist.

Der abgeschiedene Peststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 5»7 g (Ausbeute 6l,8 %) des gewünschten Endproduktes in Form eines schwach-gelben, nicht kristallinen Peststoffes.

Beispiel 10

a) (3,5-Dimethylisoxazol-ⁱl-carbonyl)oxymethyl-6-amino-penicillanat^ p-toluolsulphonat

5,92 g (0,027¹I Mol) 6-Aminopenicillansäure werden mit 6,4 g (0,0274 Hol) Brommethyl-3,5-dimethylisoxazol-4-earboxylat gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 8 Abschnitt a) umgesetzt.

Man erhält einen farblosen, kristallinen Peststoff in einer Menge von 2,95 g (Ausbeute 19,9 %) mit einem Schmelzpunkt von 142 - 146 ⁰C (unter Zersetzung).

Analyse für ^C22^H27°9^N3^S2

gefunden C:48,10 H;4,97 N;7,52 S:12,O4 % Theorie 48,78 5,02 7*7-6 11,84 %

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Das Ergebnis des kernmagnetischen Resonanzspektrums (CD,)₂SO ist wie folgt: 5" = 1,i43 und 1,63 (6H.d. gem-Dimethyl), 5" = 2,30 (511. s. p-Methyl), Γ = 2,35 (5H.s. 3-Methyl), «Γ = 2,63 (3H.s. 5-Methyl), S = »1/52 (IH. s. C, Proton), £ = 3,14 (IH.d. Cg Proton), S = 3,36 (IH.d. C_r Proton) £ = 6,01 (2H.s. Methylen), £ = 7,06, 7,20, 7,48 und 7,61 (¹JH.q. p-substit. aromatisch).

b) (3,3-Diir.ethylisoxazol-^J»-carbonyl)oxymethyl-6- -(p-hydroxyphenyDacetamidoJpenicillanat-IIydrochlorid 2,71 ε (0,003 'Ol) kristallines (3,3-rimethylisoxazol-Jj-carbonyl) oxymethyl-o-aminopenicillanat-p-toluolsulphonat werden in die freie Base umgewandelt und dann ir.it dem gemischten Anhydrid umgesetzt, welches gemüß der Arbeitsweise von Beispiel 4 aus 2,87 g (0,01 Mol) (-O-H-d-Methoxycarbonylpropen-^-yl) «C-amino- «(.-(p-hydroxyphenyl) natriumacetat hergestellt worden ist.

Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält somit das gewünschte Endprodukt in einer Menge von 1,38 g (Ausbeute 49,7 %) als farbloser nicht-kristalliner Feststoff.

Beispiel 11

Propionyloxymethyl-6- Γ(-) «*· -amino- <t (p-hydroophenyl)-acetamido] penicillanat-Hydrochlorid wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 8 aber unter Verwendung von Brommethylpropionat anstelle von Brommethylbensoat hergestellt. In entsprechender Weise kann Isobutyryloxymethyl-6 Γ(~) ■<■ -amino- <Ί (p-hydroxyphenyl)-acetamidoj -penicillanat-Hydrochlorid au» Brommethylisobutyrat, (2-A'thylhexoyl)-oxymethyl-6-

0 09850/2 1 ba^;

[(-)«<,-amino-Ό (p-hydroxyphenyl)-acetamidoj penicillanat-Hydrochlorid aus Brommethyl-2-äthylhexoat und Phenylacetoxymethyl-6 Γ(-)<£ ~ amino- JL (p-hydroxyphenyl)-acetamido "J penicillanat-Hydrochlorid aus Brommethylphenylaeetat erhalten werden.

Beispiel 12

Pivaloyloxymethyl-6- £"(-) ^ -amino- d (m-hydroxyphenyl)-acetamido^ penicillanat-Hydrochlorid wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 unter Verwendung von (-)N-(l-Methoxycarbonylpropen-2-yl) ^.-amino-⁰C -(m-hydroxyphenyl)natriumacetat anstelle des p-Hydroxy-Isomeren erhalten.

Beispiel 13

Es werden die Durchschnittskonzentrationen an 6 £(-) «£-Amino--d-

- (p-hydroxyphenyl) acetamidoj penicillansäure und 6 /"(-)«£- Aminophenylacetamidol penicillansäure im Blutserum von zwei, verschiedenen Tierarten im Anschluß an die orale Verabreichung der entsprechenden Pivaloyloxymethylester untersucht und miteinander verglichen. Die betreffenden Ester werden jeweils Gruppen von Ratten (Sprague-Dawley CFY Stamm) und Gruppen von Spürhunden oral verabreicht, wobei eine Dosis loo mg des freien Aminopenicillins je 1 kg Lebensgewieht entspricht.

Nach der Verabreichung werden Serumproben in gewissen Zeitabständen entnommen und mikrobiologisch gegenüber Sarcina Lutea geprüft. Man erhält die nachstehend in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse, Bei beiden Tierarten ergibt diejenige Verbindung, welche die Hydroxy gruppe in ρ-Stellung enthält, im allgemeinen höhere Serumspiegel als die betreffenden, nicht substituierten analogen Substanzen,

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wobei der Unterschied insbesondere mehrere Stunden nach der Verabreichung merklich wird.

	Tabelle	II	Konzentration in /tg/ml an Aminopenicillin im Serum	2 h	4 h	6 h
			h 1 h	4,2 1,9	1,9 I,o4	1,37 0,65
Tierart	Substituent im Benzolring		3,9 3,9	8,4 1,4	3,4 0,31	1,9 0,06 <
		1/2	8,6 ■ 3,9
Ratten Ratten	p-Hydroxy kein Substituent	2,2 4,3
Hunde Hunde"	p-Hydroxy kein Substituent	6,1 4,0

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Claims (18)

PATENTANSPRÜCHE

1. oC -Aminopenicillinverbindungen der allgemeinen Formel:

^—_CH-CO. NH. CH CH C—CH,

CO N

χ CO N CH. CO₂CH₂O. CO. R

NH N CH—CH 'C-CH₃ ^¹¹ *

-N CH. CO«. CH₀O. CO. R

CO-—N CH. CO₂. CH₂

in welchen R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und X eine gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes vorliegende Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formeln

-CH

(HI) , (IV)

oder eine tautomere Modifikation davon ist, wobei die punktierten Verbindungslinien Wasserstoffbrückenbindungen darstellen, R eine

2
C₁-Cg-Alkylgruppe ist, R entweder Wasserstoff ist oder zusammen mit R einen carbocyclischen lling bildet, R eine C₁-C,--Alkyl- oder eine C^-Cg-Alkoxygruppa ist und % den Rest eines gegebenenfalls

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substituierten Benzol- bzw. Naphthalinringes bedeutet.

2. ti -Aminopenicillinverbindungen nach Anspruch !.,dadurch gekennzeichnet , daß sich die phenolische Hydroxylgruppe in p-Stellung am Phenylring befindet.

3. *C-Aminopenicillinverbindungen nach Anspruch 1, d a d u r c h gekennzeichnet , daß X die 1-Methoxycarbonylpropen-2-yl-Gruppe ist.

k. »ι -Aminopenicillinverbindungen nach Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnet , daß R eine Cj-Cg-Alkylgruppe, vorzugsweise die Methyl- oder tert.-Butyl-Gruppe ist.

5. Pivaloyloxymethyl-6- Γ(~) ti -amino- ^ -(p-hydroxyphenyl)acetamide^ penicillanat oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz.

6. Pivaloyloxymethyl-6- L2,2-dimethyl-5-oxo-^/l-(p-hydroxyphenyl)-l-imidazolidinyl7 penicillanat oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz. ,

7. Acetoxymethyl-6- |_(-) *t -amino- «c-(p-hydroxyphenyl)aeetamido") penicillanat oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz.

8. Acetoxymethyl-6- £2,2-dimethyl-5-oxo-ί^- (p-hydrocyphenyl)-iimidazolidinylJ penicillanat oder ein nichttoxisches Säureadditions salz,

9. Verfahren zur Herstellung von *L-Aminopenicillinverbindungen

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nach Anspruch 1-8, Formel I und II,dadurch gekenn

zeichnet , daß man

a) ein Salz einerPenicillinverbindung der allgemeinen Formeln

/V/

CH-CO. N. CH CH C CH, ^:

I I ³ (ν)

CO N —- CII. COOH

- P⁰ S ^,CH^

ίΐ—CH CH I

ß to Ν— CH. COOH

NH jj—CH—CH ^AC CH₅ (Vl)

tN

in welchen X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y.CH₂0.C0.R.

in welcher Y Chlor oder Brom ist, zur Umsetzung bringt

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

. CH - CH C<-~CH,

CO - N CH. CO₂. CH₂. 0. CO. R.

in welcher R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der allgemeinen Formel

H(

'CH.COOH

I (IX)

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umsetzt, welches eine aktivierte Carboxylgruppe aufweist, wobei M eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, insbesondere eine geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formeln III oder IV, oder eine Gruppe bedeutet, die sich anschließend in eine Aminogruppe Oder eine geschützte Aminogruppe der Formeln III oder IV umwandeln läßt. ■

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Arbeitsweise a) in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das gegebenenfalls eine kleine Menge Wasser enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 10, d a d u r c h gekennzeichnet , daß für die Arbeitsweise a) als Verbindung der Formel VII Acetyloxymethylbromid oder -Chlorid eingesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9j d a d u r c h gekennzeichnet , daß für die Arbeitsweise a) als Verbindung der Formel VII Pivaloyloxymethylbromid oder -Chlorid eingesetzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 9» d a d u r c h g e k e η η zeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) die phenolische Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel IX während der Umsetzung geschützt wird und.,daß die Schutzgruppe anschließend entfernt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch, ge kennzeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) als Verbindung der Pormel VIII Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillänat eingesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 9,dadurch gekennzeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) als Verbindung der Formel VIII Acetyloxymethyl-6-aminopenicillanat eingesetzt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) eine Verbindung der Formel IX eingesetzt wird, bei der die Aminogruppe durch Protonieren oder durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist.

17. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) eiie Verbindung der Formel IX eingesetzt wird, in welcher M die Azidogruppe bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 9» d a d u r c h gekennzeichnet , daß bei der Arbeitsweise b) eine Verbindung der Formel IX in Form eines Säurehalogenides, Säureanhydrides oder eines gemischten Anhydrids eingesetzt wird.

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