Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE20220910U1 - Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden - Google Patents

Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden Download PDF

Info

Publication number
DE20220910U1
DE20220910U1 DE20220910U DE20220910U DE20220910U1 DE 20220910 U1 DE20220910 U1 DE 20220910U1 DE 20220910 U DE20220910 U DE 20220910U DE 20220910 U DE20220910 U DE 20220910U DE 20220910 U1 DE20220910 U1 DE 20220910U1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dosage form
oral dosage
opioid
form according
antagonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE20220910U
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of DE20220910U1 publication Critical patent/DE20220910U1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Orale Arzneiform, umfassend:
eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums;
einen Opioidantagonisten; und
einen Bitterstoff in einer wirksamen Menge, die einer Person, die die Arzneiform in missbräuchlicher Absicht verändert, bei Verabreichung der Arzneiform nach deren Verändern einen bitteren Geschmack vermittelt.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Opioidanalgetika sind gelegentlich Gegenstand von Missbrauch. Typischerweise ist eine bestimmte Dosis eines Opioidanalgetikums wirksamer, wenn sie parenteral verabreicht wird, verglichen mit der gleichen Dosis bei oraler Verabreichung. Daher ist eine weit verbreitete Art des Missbrauchs von oralen Opioidformulierungen die Extraktion des Opioids aus der Arzneiform und die anschließende Injektion des Opioids (unter Einsatz eines beliebigen "geeigneten" Trägers für die Injektion), um ein "high"-Sein zu erreichen.
  • Im Stand der Technik sind bereits Anstrengungen unternommen worden, um das mit Opioidanalgetika assoziierte Missbrauchpotential zu bekämpfen. Zum Beispiel wurde die Kombination von Pentazocin mit sofortiger Freisetzung und Naloxon in in den Vereinigten Staaten erhältlichen Tabletten verwendet, kommerziell erhältlich als Talwin®Nx von Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx ist angezeigt für die Linderung von mäßigen bis starken Schmerzen. Talwin®Nx enthält Pentazocin-Hydrochlorid mit sofortiger Freisetzung, äquivalent zu 50 mg Base und Naloxon-Hydrochlorid, äquivalent zu 0,5 mg Base. Die Menge an Naloxon, die in dieser Kombination vorliegt, hat bei oraler Einnahme geringe Aktivität und interferiert nur geringfügig mit der pharmakologischen Wirkung des Pentazocins. Jedoch hat diese Menge an Naloxon bei parenteraler Gabe starke antagonistische Wirkung gegenüber narkotisch wirkenden Analgetika. So soll der Einbau von Naloxon eine Form des Missbrauchs von oralem Pentazocin, wie er stattfindet, wenn die Arzneiform solubilisiert und injiziert wird, bremsen. Diese Dosierung hat daher ein geringeres Potential zum parenteralen Missbrauch als frühere orale Pentazocin-Formulierungen.
  • Eine festgelegte Kombinationstherapie umfassend Tilidin (50 mg) und Naloxon (4 mg) war in Deutschland zur Behandlung starker Schmerzen seit 1978 erhältlich (Valoron®NT, Gödecke). Die Gründe für die Kombination dieser Wirkstoffe sind wirksame Schmerzlinderung und die Prävention einer Tilidin-Abhängigkeit durch Naloxon-induzierte Antagonismen an dem Morphin-Rezeptor. Eine festgelegte Kombination aus Buprenorphin und Naloxon wurde im Jahr 1991 in Neuseeland (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) zur Schmerzbehandlung eingeführt.
  • Purdue Pharma L.P. vertreibt gegenwärtig Oxycodon mit verzögerter Freisetzung in Arzneiformen, die 10, 20, 40 und 80 mg Oxycodon-Hydrochlorid unter dem Handelsnamen OxyContin enthalten.
  • US-Patent Nrn. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 und 5,656,295 offenbaren Oxycodon-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung.
  • Die US-Patent Nrn. 4,769,372 und 4,785,000 (Kreek) beschreiben Verfahren zur Behandlung von Patienten, die unter chronischen Schmerzen oder chronischem Husten leiden, ohne eine Dysmotilität des Darms auszulösen, durch Verabreichung von 1 bis 2 Dosiereinheiten, umfassend von ungefähr 1,5 bis ungefähr 100 mg Opioidanalgetikum oder Hustenmittel und von ungefähr 1 bis ungefähr 18 mg eines Opioidantagonisten mit geringer bis keiner systemischen antagonistischen Wirkung bei 1 bis 5 mal täglicher oraler Verabreichung.
  • US-Patent Nr. 6,228,863 (Palermo et al.) beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioid-Arzneiformen.
  • WO 99/32119 (Kaiko et al.) beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioid-Dosierformen.
  • US-Patent Nr. 5,472,943 (Crain et al.) beschreibt Verfahren zur Verstärkung der analgetischen Wirksamkeit von bimodal wirkenden Opioidagonisten durch Verabreichung des Agonisten mit einem Opioid-Antagonisten.
  • US-Patent Nr. 3,980,766 (Shaw et al.) betrifft des Weiteren Wirkstoffe, die für die therapeutische Behandlung von Narkotika-Abhängigkeit durch orale Verwendung, z.B. Methadon, geeignet sind, und die so zubereitet sind, dass der Missbrauch mittels Injektion durch Konzentrieren des wirksamen Bestandteils in wässriger Lösung verhindert wird, indem ein Feststoff zum Einnehmen in eine feste Dosier- oder Tablettenform eines solchen Wirkstoffs inkorporiert wird, wobei der Feststoff verdickende Eigenschaften aufweist, die einen raschen Anstieg in der Viskosität beim Konzentrieren einer wässrigen Lösung davon bewirken.
  • Es besteht jedoch immer noch ein Bedürfnis nach einer sicheren und wirksamen Schmerzbehandlung mit Opioidanalgetika-Arzneiformen, die weniger dem Missbrauch unterliegen als gängige Therapien.
  • Sämtliche in dieser Anmeldung zitierten Dokumente, einschließlich der voranstehenden, sind als Referenz in ihrer Gesamtheit für sämtliche Zwecke Inhalt dieser Beschreibung.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung haben die Aufgabe, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, die weniger einem parenteralen Missbrauch unterliegt als andere Arzeniformen.
  • Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, das weniger intranasalem Missbrauch unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, welche weniger oralem Missbrauch unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, eine orale Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, welche einer geringeren Zweckentfremdung unterliegt als andere Arzneiformen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz bei Menschen mit einer oralen Arzneiform eines Opioidanalgetikums unter Verringerung des Missbrauchpotentials der Arzneiform bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform eines Opioidanalgetikums bereitzustellen, so dass sie ein geringeres Missbrauchpotential aufweist.
  • Diese Aufgaben und weitere werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die zum Teil eine orale Arzneiform betrifft, umfassend ein Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten und mindestens ein aversives Mittel zur Verringerung des Missbrauchs des Opioidanalgetikums.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung helfen die oralen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung, umfassend ein Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten und ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel als Bestandteile) der Arzneiform, den Missbrauch durch Injektion dadurch zu verhindern, dass die "Attraktivität" der Arzneiform für einen potentiellen Abhängigen sinkt.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform ein aversives Mittel wie z.B. einen Bitterstoff, um einen Abhängigen davon abzuschrecken, an der Arzneiform herumzubasteln und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren oder zu schlucken. Vorzugsweise wird der Bitterstoff freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgepfuscht wird und vermittelt dem Abhängigen einen unangenehmen Geschmack bei der Inhalation und/oder dem Schlucken der manipulierten Arzneiform.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform ein aversives Mittel wie z.B. ein Reizmittel bzw. einen Reizstoff, um einen Abhängigen davon abzuhalten, an der Arzneiform unerlaubte Änderungen vorzunehmen und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren oder zu schlucken. Vorzugsweise wird das Reizmittel freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgebastelt wird und verursacht bei dem Abhängigen ein Brennen oder eine Reizung bei der Inhalation, Injektion und/oder dem Schlucken der manipulierten Arzneiform.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform einen aversiven Stoff, wie z.B. ein Geliermittel, um einen Abhängigen davon abzuhalten, an der Arzneiform herumzubasteln und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren oder zu schlucken. Vorzugsweise wird das Geliermittel freigesetzt, wenn an der Arzneiform herumgebastelt wird und vermittelt der manipulierten Arzneiform eine gelartige Qualität bzw. Beschaffenheit, wodurch die Absorption des Opioidanalgetikums derart verlangsamt wird, dass ein Abhängiger den Zustand des "high"-Seins wahrscheinlich weniger rasch erreicht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, wenn die Arzneiform manipuliert wird und einer kleinen Menge (z.B. weniger als ungefähr 10 ml) einer wässrigen Flüssigkeit (z.B. Wasser) ausgesetzt wird, wird die Arzneiform für die Injektion und/oder die Inhalation ungeeignet sein. Bei Zugabe der wässrigen Flüssigkeit wird die manipulierte Arzneiform vorzugsweise dick und viskos, was sie für die Injektion ungeeignet macht. Der Begriff "ungeeignet für Injektion" soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeuten, dass jemand beträchtliche Schwierigkeiten hätte, die Arzneiform aufgrund der der Arzneiform vermittelten Viskosität zu injizieren (z.B. wegen des bei der Verabreichung verursachten Schmerzes oder der Schwierigkeit, die Arzneiform durch eine Spritze zu drücken), wodurch das Potential für den Missbrauch des Opioidanalgetikums in der Arzneiform verringert wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das Geliermittel in einer solchen Menge in der Arzneiform vorhanden, dass bei dem Versuch, ein wässriges Gemisch der Arzneiform (durch Anwendung von Hitze) zu evaporieren, in dem Bestreben, eine höhere Konzentration des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, eine hochviskose Substanz entsteht, die zur Injektion ungeeignet ist.
  • Wenn die manipulierte bzw. verfälschte Arzneiform nasal inhaliert wird, kann das Geliermittel bei Verabreichung auf dem nasalen Weg aufgrund der Feuchtigkeit der Schleimhäute einen gelähnlichen Zustand einnehmen. Dies macht derartige Formulierungen auch aversiv gegenüber nasaler Verabreichung, da das Gel am Nasengang kleben bleibt und somit die Absorption der für den Missbrauch zugänglichen Substanz minimieren wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Arzneiform eine Kombination von beliebigen oder sämtlichen der vorangehend genannten aversiven Stoffe (z.B. ein bittermachender Stoff, ein Reizmittel und/oder ein Geliermittel), um einen Abhängigen abzuschrecken, die Arzneiform zu manipulieren und die manipulierte Arzneiform anschließend zu inhalieren, zu injizieren und/oder zu schlucken.
  • Spezifisch in Erwägung gezogene Ausführungsformen schließen Bitterstoffe, Geliermittel, Reizstoffe, Bitterstoff und Geliermittel; Bitterstoff und Reizstoff; Geliermittel und Reizstoff; Bitterstoff und Geliermittel; Bitterstoff und Reizstoff; Geliermittel und Reizstoff; und Bitterstoff und Geliermittel und Reizstoff ein.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die Arzneiformen orale Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums und eines Opioidantagonisten, zusammen mit einem oder mehreren der oben beschriebenen aversiven Stoffe, so dass die Arzneiform eine wirksame Schmerzlinderung für mindestens ungefähr 12 Stunden, oder mindestens ungefähr 24 Stunden liefert, wenn sie einem Menschen oral verabreicht wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt der Opioidantagonist in der Arzneiform in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form (d.h. "maskiert") vor, wenn die Arzneiform gemäß Verordnung intakt verabreicht wird. Vorzugsweise hemmt der Opioidantagonist, da er in der Arzneiform in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt, nicht wesentlich die analgetische Wirkung des Opioidagonisten, wenn die Arzneiform intakt oral verabreicht wird, und stellt kein Risiko für den plötzlichen Entzug bei Opioid-toleranten oder -abhängigen Patienten dar.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt das in der Arzneiform vorhandene aversive Mittel in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form (d.h. "maskierten") Form vor, anstelle, oder zusätzlich dazu, dass der Opioidantagonist in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt.
  • In anderen Ausführungsformen kann der aversive Stoff nicht "maskiert" sein, wie oben offenbart, wo der aversive Stoff aus einer intakten Arzneiform nicht freigesetzt oder minimal freigesetzt wird, sondern kann eine modifizierte oder verzögerte Freisetzung aufweisen, so dass der aversive Stoff nicht in einem bestimmten Abschnitt des Gastrointestinaltrakts abgeladen wird, z.B. dem Magen, wo er einen unerwünschten Effekt wie übermäßige Reizung verursachen kann. Der aversive Stoff kann mit einem enterischen Träger kombiniert werden, um seine Freisetzung hinauszuzögern, oder er kann mit einem Träger kombiniert werden, um eine verzögerte Freisetzung des aversiven Stoffes zu erreichen. Es ist jedoch in der vorliegenden Erfindung vorgesehen, dass der aversive Stoff vorzugsweise keine signifikanten Nebenwirkungen aufweisen wird (z.B. gastrointestinale Nebenwirkungen), selbst wenn der gesamte aversive Stoff bei oraler Verabreichung einer intakten Arzneiform, wie verordnet, sofort freigesetzt wird. Der aversive Stoff bzw. die aversiven Stoffe können auch in der Arzneiform in freisetzbarer Form und nicht-freisetzbarer Form in beliebiger Kombination vorliegen. Zum Beispiel kann eine Arzneiform einen Bitterstoff, ein Reizmittel, ein Gel oder eine Kombination davon in freisetzbarer Form und nicht-freisetzbarer Form aufweisen, wie es in der US-Patentanmeldung mit dem Titel "Compositions and Methods to Prevent Abuse of Opioids" mit Anmeldetag 6. August 2002 offenbart ist. Ebenso kann der Antagonist der vorliegenden Erfindung in freisetzbarer Form, nicht-freisetzbarer Form oder einer Kombination von freisetzbarer Form und nicht-freisetzbarer Form vorliegen, wie es in der US-Patentanmeldung mit dem Titel "Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist" mit Anmeldetag 6. August 2002 offenbart ist und hier durch Referenz in ihrer Gesamtheit in Kombination mit einem der hier offenbarten aversiven Stoffe in die Anmeldung aufgenommen ist.
  • Zum Beispiel kann der Antagonist der vorliegenden Erfindung ein Antagonist mit minimaler oraler Aktivität sein, wie z.B. Naloxon in freisetzbarer oder "nicht-maskierter" Form. Die Inklusion eines derartigen Antagonisten wäre ein Abschreckungsmittel gegenüber parenteralem Missbrauch der Arzneiform, und die aversiven Stoffe der vorliegenden Erfindung (z.B. Bitterstoff, Reizstoff, Geliermittel) wären Abschreckungsmittel gegenüber oralem und nasalem Missbrauch der Arzneiform. Darüber hinaus kann die Arzneiform einen "maskierten" Antagonisten enthalten, wie z.B. einen bioverfügbaren Antagonisten, um weiter von oralem und nasalem Missbrauch der Arzneiform bei Verabreichung einer manipulierten Arzneiform abzuschrecken.
  • Der Begriff "aversives Mittel" oder "aversiver Stoff' soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung für einen bittermachenden Stoff (hier auch als Bitterstoff bezeichnet), einen Reizstoff oder ein Geliermittel stehen.
  • Der Begriff "manipulierte Arzneiform" (im Sinne einer Arzneiform, an der zum Zwecke des Missbrauchs herumhantiert wurde) soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeuten, dass die Arzneiform durch mechanische, thermische und/oder chemische Mittel (oder Einwirkungen), die die physikalischen Eigenschaften der Arzneiform verändern, manipuliert wurde, z.B. um den Opioidagonisten für sofortige Freisetzung freizusetzen, falls er in einer verzögerten Freisetzungsform vorliegt, oder um den Opioidagonisten für eine unsachgemäße Verwendung wie die Verabreichung auf einem anderen Weg, z.B. parenteral, verfügbar zu machen. Das Manipulieren oder Herumbasteln kann z.B. mittels Zerkleinern, Scherzerkleinern, Zerreiben, Zermahlen, Zerkauen, Auflösen in einem Lösungsmittel, Erhitzen (z.B. größer als ungefähr 45°C) oder einer beliebigen Kombination davon erfolgen.
  • Der Begriff "im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form" bezieht sich zum Zwecke der vorliegenden Erfindung auf einen Opioidantagonisten und/oder einen aversiven Stoff, der eine Stunde nachdem die intakte Arzneiform, enthaltend einen Opioidagonisten, einen Opioidantagonisten und mindestens einen aversiven Stoff, oral verabreicht wird (d.h. ohne dass an der Arzneiform herummanipuliert wurde), nicht oder im Wesentlichen nicht freigesetzt ist. Formulierungen, umfassend einen Opioidantagonisten in einer Arzneiform in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form, werden in der US-Anmeldung Serial-Nr. 09/781,081, mit dem Titel "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations" mit Anmeldedatum B. Februar 2001 beschrieben, deren Offenbarung hiermit als Referenz in ihrer Gesamtheit in die Anmeldung aufgenommen wird. Zum Zwecke der vorliegende Erfindung kann die nach oraler Verabreichung der intakten Arzneiform freigesetzte Menge in vitro anhand der Auflösung bei 1 Stunde der Arzneiform in 900 ml eines künstlichen Magensaftes unter Verwendung eines USP Typ II (Paddle)-Apparats bei 75 UpM bei 37°C gemessen werden. Eine derartige Arzneiform wird auch als einen "maskierten Antagonist" und/oder einen "maskierten aversiven Stoff' enthaltend bezeichnet, in Abhängigkeit von dem Stoff oder den Stoffen, die nicht freigesetzt oder im Wesentlichen nicht freigesetzt werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form des Antagonisten und/oder des aversiven Stoffes resistent gegenüber Abführmitteln (z.B. Mineralöl), die eingesetzt werden, um verzögerte Darmpassage in den Griff zu bekommen, und resistent gegenüber achlorhydrischen Zuständen. Vorzugsweise wird der aversive Stoff 4, 8, 12 und/oder 24 Stunden nach oraler Verabreichung nicht oder nicht wesentlich freigesetzt.
  • Der Wortlaut "zumindest teilweises Hemmen der opioiden Wirkung" soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeuten, dass der Opioidantagonist zumindest signifikant die euphorische Wirkung des Opiodantagonisten hemmt, wodurch das Potential des Missbrauchs des Opioidagonisten in der Arzneiform verringert wird.
  • Der Wortlaut "analgetische Wirksamkeit" soll zum Zwecke der vorliegenden Erfindung eine zufriedenstellende Verringerung des Schmerzes oder Beseitigung des Schmerzes bei einem gleichzeitigen erträglichen Maß an Nebenwirkungen, wie es durch den behandelten Menschen festgestellt wird, bedeuten.
  • Der Wortlaut "nicht wesentliches Blockieren der analgetischen Wirkung eines Opioidagonisten" bedeutet zum Zwecke der vorliegenden Erfindung, dass der Opioidantagonist die Wirkungen des Opioidagonisten in ausreichendem Maße nicht blockiert, um die Arzneiform therapeutisch weniger wirksam zum Erreichen der Analgesie zu machen.
  • Der Wortlaut "verzögerte Freisetzung" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der oralen Arzneiform mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass Blut- (z.B. Plasma-)-Konzentrationen (Levels) innerhalb des therapeutischen Bereichs, aber unterhalb toxischer Konzentrationen über eine verlängerte Zeitspanne aufrechterhalten werden, z.B. von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, verglichen mit einem Produkt mit verzögerter Freisetzung. Vorzugsweise ist die verzögerte Freisetzung ausreichend, um eine "zweimal pro Tag"- oder eine "einmal pro Tag"-Formulierung zu liefern.
  • Der Begriff "Partikel" von Opioidantagonist bezieht sich, wie hier verwendet, auf Körnchen bzw. Granulat, Sphäroide, Beads oder Pellets, umfassend den Opioidantagonisten. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen weisen die Opioidantagonist-Partikel eine Größe von ungefähr 0,2 bis ungefähr 2 mm im Durchmesser, besonders bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2 mm im Durchmesser auf.
  • Der Begriff "parenteral" schließt, wie hier verwendet, subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intrasternale Injektionen, Infusionstechniken oder andere in der Technik bekannte Injektionsverfahren ein.
  • Der Begriff "inhaliert" schließt, wie hier verwendet, den Missbrauch über die Schleimhaut, über die Bronchien und den nasalen Missbrauch ein.
  • Der Begriff "Bitterstoff' steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung, die verwendet wird, um der Person, die sich eine manipulierte Arzneiform der vorliegenden Erfindung in missbräuchlicher Absicht zuführt, einen bitteren Geschmack bzw. bitteres Aroma oder einen bitteren Geruch und dergleichen zu vermitteln.
  • Der Begriff "Reizmittel" oder "Reizstoff' steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung, die verwendet wird, um der Person, die sich eine manipulierte Arzneiform der vorliegenden Erfindung in missbräuchlicher Absicht verabreicht, eine störende, z.B. brennende oder unangenehme Empfindung zu vermitteln.
  • Der Begriff "Geliermittel" steht, wie hier verwendet, für eine Verbindung oder Zusammensetzung, die verwendet wird, um der manipulierten Arzneiform bei Zugabe von Feuchtigkeit oder einer Flüssigkeit eine gelähnliche oder verdickende Eigenschaft zu vermitteln.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die aversiven Mittel der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise für den Einsatz in Verbindung mit oralen Arzneiformen, einschließlich Opioidanalgetika und Opioidantagonisten, die wertvolle Schmerzfreiheit vermitteln, aber missbräuchlich verwendet werden können. Dies gilt besonders für Opioidanalgetika mit verzögerter Freisetzung, die eine hohe Dosis eines erwünschten Opioidanalgetikums aufweisen, welches über eine Zeitspanne in jeder Dosiereinheit freigesetzt werden soll. Jemand, der Drogenmissbrauch betreibt, kann typischerweise ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung hernehmen, das Präparat zerkleinern, scherzerkleinern, zermahlen, zerkauen, auflösen und/oder erhitzen, extrahieren oder auf andere Weise beschädigen, so dass sämtliche Inhalte der Arzneiform für die sofortige Absorption durch Injektion, Inhalation und/oder orale Konsumption verfügbar werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung von Missbrauch oder zur Abschreckung vor Missbrauch von Opioidanalgetika durch die Inklusion eines Opioidantagonisten und mindestens einem aversiven Stoff in der Arzneiform mit dem Opioidanalgetikum.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform ein aversives Mittel, einschließlich eines Bitterstoffs, einschließt, können verschiedene Bitterstoffe eingesetzt werden, einschließlich, beispielsweise und ohne Beschränkung, natürliche, künstliche und synthetische Aromaöle und Aromastoffe und/oder -öle als Geschmacks- und Geruchsstoffe, Öl-Naturharze und aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten und so weiter abgeleitete Extrakte und Kombinationen davon. Nicht als beschränkend zu betrachtende Beispiele für Aromaöle schließen Krauseminzöl, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Öl der Muskatnuss, Piment, Muskatblüte, Bittermandelöl, Menthol u.ä. ein. Ebenfalls nützliche Bitterstoffe sind künstliche, natürliche und synthetische Fruchtaromen wie Zitrusöle, einschließlich Zitrone, Orange, Limone, Grapefruit und Fruchtessenzen und so weiter. Weitere Bitterstoffe schließen Saccharose-Derivate (z.B. Saccharoseoctaacetat), Chlorsaccharose-Derivate, Chininsulfat u.ä. ein. Der für die vorliegende Erfindung bevorzugt verwendete Bitterstoff ist Denatonium-Benzoat NF-wasserfrei, vertrieben unter dem Namen BitrexTM (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).
  • Durch die Inklusion eines Bitterstoffes in die Formulierung erzeugt die Aufnahme der manipulierten Arzneiform einen bitteren Geschmack bei Inhalation oder oraler Verabreichung, was in bestimmten Ausführungsformen den Genuss des Erreichens eines „high"-Zustands durch die manipulierte Arzneiform verdirbt oder behindert, und vorzugsweise den Missbrauch der Arzneiform verhindert.
  • Ein Bitterstoff kann zu der Formulierung in einer Menge von weniger als ungefähr 50 Gew.-%, vorzugweise weniger als ungefähr 10 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform und am meisten bevorzugt in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,1 bis 1,0 Gew.-% der Arzneiform, in Abhängigkeit von dem bestimmten eingesetzten Bitterstoff oder den bestimmten eingesetzten Bitterstoffen, zugegeben werden. Eine Arzneiform, die einen Bitterstoff beinhaltet, schreckt vorzugsweise von missbräuchlicher Verwendung der manipulierten Arzneiform ab, wenn der manipulierten Arzneiform ein unangenehmer Geschmack oder Aroma vermittelt wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform einen aversiven Stoff, umfassend einen Reizstoff, einschließt, können verschiedene Reizstoffe eingesetzt werden, einschließlich, beispielsweise und ohne Beschränkung auf, Capsaicin, ein Capsaicin-Analog mit ähnlichen Eigenschaften wie Capsaicin u.ä. Einige Capsaicin-Analoga oder -Derivate schließen z.B. und ohne Beschränkung Resiniferatoxin, Tinyatoxin, Heptanoylisobutylamid, Heptanoylguaiacylamid, andere Isobutylamide oder Guaiacylamide, Dihydrocapsaicin, Homovanillyloctylester, Nonanoylvanillylamid, oder andere Verbindungen der Klasse, die als Vanilloide bekannt sind, ein. Resiniferatoxin ist z.B. in US-Patent Nr. 5,290,816 (Blumberg), Veröffentlichungsdatum 1. März 1994, beschrieben. US-Patent Nr. 4,812,446 (Brand), Veröffentlichungsdatum 14. März 1989, beschreibt Capsaicin-Analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung. Des Weiteren zitiert US-Patent Nr. 4,424,205 (LaHann et al.), Veröffentlichungsdatum 3. Januar 1984, Newmans „Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances", veröffentlicht in 1954, welches die Schärfe Capsaicin-ähnlicher Analoga erwähnt. Ton et al., British Journal of Pharmacology, 10, Seiten 175–182 (1955) diskutieren pharmakologische Wirkungen von Capsaicin und seinen Analoga.
  • Durch die Inklusion eines Reizstoffes (z.B. Capsaicin) in die Arzneiform, vermittelt das Capsaicin, wenn an der Arzneiform herummanipuliert wird, der Person, die die Arzneiform missbräuchlich verwenden will, eine brennende oder unangenehme Eigenschaft, um die Person vorzugsweise von der Inhalation, Injektion oder oralen Verabreichung der manipulierten Arzneiform abzuhalten und vorzugsweise den Missbrauch der Arzneiform zu verhindern. Geeignete Capsaicin-Zusammensetzungen schließen Capsaicin (trans-8-Methyl-N-vanillyl-6-noneamid) oder Analoga davon in einer Konzentration zwischen ungefähr 0,00125 Gew.-% und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 7,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen ungefähr 1 und ungefähr 5 Gew.-% ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Arzneiform einen aversiven Stoff, umfassend ein Geliermittel, einschließt, können verschiedene Geliermittel eingesetzt werden, einschließlich, z.B. und ohne Beschränkung: Zucker oder Zuckerabgeleitete Alkohole, wie Mannit, Sorbit u.ä., Stärke und Stärke-Derivate, Cellulose-Derivate wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Attapulgite, Bentonite, Dextrine, Alginate, Carrageenan, Tragantgummi, Akaziengummi, Guar Gum, Xanthangummi, Pektin, Gelatine, Kaolin, Lecithin, Magnesiumaluminiumsilicat, Carbomere und Carbopole, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Siliziumdioxid, Tenside, gemischte Tensid/Benetzungsmittel- Systeme, Emulgatoren, andere polymere Materialien und Gemische davon, etc. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das Geliermittel Xanthangummi. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist das Geliermittel der vorliegenden Erfindung Pektin. Das Pektin oder die Pektinsubstanzen, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen nicht nur gereinigte oder isolierte Pektate ein, sondern auch unverarbeitete, natürliche Pektinquellen, wie Rückstände von Apfel, Citrus oder Zuckerrübe, die, wenn erforderlich, einer Veresterung oder Deveresterung unterzogen wurden, z.B. durch Alkali oder Enzyme. Vorzugsweise stammen die in dieser Erfindung eingesetzten Pektine aus Zitrusfrüchten wie Limette, Zitrone, Grapefruit und Orange.
  • Mit der Inklusion eines Geliermittels in der Arzneiform vermittelt das Geliermittel, wenn an der Arzneiform herummanipuliert wird, der manipulierten Arzneiform vorzugsweise eine gelartige Beschaffenheit, die das Vergnügen, an dem Erreichen eines schnellen „high"-Zustands aus der manipulierten Arzneiform wegen der gelartigen Konsistenz in Kontakt mit der Schleimhaut vorzugsweise verdirbt oder behindert und in bestimmten Ausführungsformen den Missbrauch der Arzneiform durch Minimieren der Absorption, z.B. im Nasengang, verhindert. Ein Geliermittel kann zu der Formulierung in einem Verhältnis von Geliermittel zu Opioidagonist von ungefähr 1:40 bis ungefähr 40:1, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise von ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1, bezogen auf das Gewicht, und besonders bevorzugt von ungefähr 2:1 bis ungefähr 10:1, bezogen auf das Gewicht des Opioidagonisten zugegeben werden.
  • In bestimmten anderen Ausführungsformen bildet die Arzneiform ein viskoses Gel, nachdem an der Arzneiform herummanipuliert wird, sie in einer wässrigen Flüssigkeit gelöst wird (von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml und vorzugsweise von 1 bis ungefähr 5 ml), was dazu führt, dass das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 10 cP aufweist. Besonders bevorzugt wird das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 60 cP aufweisen.
  • In bestimmten anderen Ausführungsformen bildet die Arzneiform ein viskoses Gel, nachdem an der Arzneiform herummanipuliert wurde, sie in einer wässrigen Flüssigkeit gelöst (von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml und vorzugsweise von 1 bis ungefähr 5 ml) und dann erhitzt wurde (z.B. größer als ungefähr 45°C), was dazu führt, dass das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 10 cP aufweist. Am meisten bevorzugt wird das resultierende Gemisch eine Viskosität von mindestens ungefähr 60 cP aufweisen.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die Arzneiform einen oder mehrere der vorangehend genannten aversiven Stoffe einschließen. Aus Sicherheitsgründen sollte die Menge an Bitterstoff, Reizstoff oder Geliermittel in der Formulierung der vorliegenden Erfindung für Menschen nicht toxisch sein.
  • Opioidantagonisten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen beispielsweise ein und ohne Einschränkung, Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin, Nalorphindinicotinat, Cyclazocin, Levallorphan, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Gemische davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioidantagonist Naloxon oder Naltrexon. In bestimmten Ausführungsformen kann die Menge an in der Arzneiform enthaltenem Opioidantagonisten ungefähr 10 ng bis 275 mg betragen.
  • Naloxon ist ein Opioidantagonist, der fast frei ist von agonistischen Wirkungen. Subkutane Dosen von bis zu 12 mg von Naloxon erzeugen keine wahrnehmbaren subjektiven Effekte, und 24 mg Naloxon verursacht nur leichte Schläfrigkeit bzw. Benommenheit. Geringe Dosen (0,4–0,8 mg) von Naloxon, verabreicht intramuskulär oder intravenös, verhindern oder kehren unverzüglich die Wirkungen von Morphin-artigen Opioidagonisten beim Menschen um. Für ein mg intravenös appliziertes Naloxon wurde berichtet, dass es die Wirkung von 25 mg Heroin vollständig blockiert. Die Wirkungen von Naloxon werden fast sofort nach der intravenösen Verabreichung sichtbar. Es wurde berichtet, dass der Wirkstoff zwar nach oraler Verabreichung absorbiert wird, er aber bei seiner ersten Passage durch die Leber rasch in eine inaktive Form metabolisiert wird, so dass er, wie weiter berichtet, eine signifikant geringere Wirksamkeit aufweist als bei parenteraler Verabreichung. Für orale Dosierungen von mehr als 1 g wurde berichtet, dass sie fast vollständig in weniger als 24 Stunden metabolisiert werden. Es wurde berichtet, dass 25% von sublingual verabreichtem Naloxon absorbiert werden. Weinberg et al., Sublingual Absorption of Selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther.(1988); 44: 335–340.
  • Andere Opioidantagonisten, zum Beispiel Cyclazocin und Naltrexon, die beide Cyclopropylmethyl-Substitutionen an dem Stickstoff aufweisen, behalten viel von ihrer Wirksamkeit über den oralen Weg und ihre Wirkungsdauern sind viel länger, annähernd 24 Stunden nach ihrer oralen Verabreichung.
  • Bei der Behandlung von bereits Opioid-abhängigen Patienten ist Naltrexon in hohen oralen Dosen (über 100 mg) eingesetzt worden, um euphorisierende Wirkungen von Opioid-Agonisten zu verhindern. Für Naltrexon wurde berichtet, dass es eine starke bevorzugte blockierende Wirkung gegen mu- über delta-Stellen ausübt. Naltrexon ist als synthetisches Kongener von Oxymorphon bekannt ohne Opioid-agonistische Eigenschaften und unterscheidet sich in der Struktur von Oxymorphon durch den Austausch der Methylgruppe an dem Stickstoffatom von Oxymorphon durch eine Cyclopropylmethylgruppe. Das Hydrochloridsalz von Naltrexon ist in Wasser löslich bis zu ungefähr 100 mg/cm3. Die pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Naltrexon wurden in zahlreichen Tierversuchen und klinischen Studien untersucht; siehe, z.B. Gonzalez JP, et al., Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192–213, das hier als Referenz umfasst ist. Nach oraler Verabreichung wird Naltrexon rasch absorbiert (innerhalb 1 Stunde) und hat eine orale Bioverfügbarkeit im Bereich von 5–40%. Die Proteinbindung von Naltrexon beträgt ungefähr 21% und das Verteilungsvolumen nach Einzeldosis-Verabreichung beträgt 16,1 l/kg.
  • Naltrexon ist kommerziell erhältlich in Tablettenform (Revia®, DuPont) zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit und zur Blockade von exogen verabreichten Opioiden. Siehe z.B. Revia (Naltrexonhydrochlorid-Tabletten). Physican's Desk Reference, 51. Ausgabe, Montvale, NJ. „Medical Economics" 1997; 51:957–959. Eine Dosierung von 50 mg Revia® blockiert die pharmakologischen Wirkungen von 25 mg IV verabreichtem Heroin für bis zu 24 Stunden.
  • Es ist bekannt, dass Naltrexon bei Co-Verabreichung mit Morphin, Heroin oder anderen Opioiden auf chronischer Basis die Entwicklung einer physischen Abhängigkeit von Opioiden hemmt. Man nimmt an, dass Naltrexon die Wirkungen von Heroin mittels kompetitiver Bindung an die Opioid-Rezeptoren blockiert. Naltrexon ist zur Behandlung von Narkotika-Abhängigkeit durch vollständige Blockade der Opioid-Wirkungen eingesetzt worden. Es wurde gefunden, dass der erfolgreichste Einsatz von Naltrexon für eine Narkotika-Abhängigkeit bei Narkotika-Abhängigen besteht mit guter Prognose, als Teil eines umfassenden Beschäftigungs- oder Rehabilitationsprogramms, einschließlich Verhaltenskontrolle oder anderen die Compliance erhöhenden Methoden. Zur Behandlung von Narkotika-Abhängigkeit mit Naltrexon ist es wünschenswert, dass der Patient für mindestens 7–10 Tage opioidfrei ist. Die Anfangsdosierung von Naltrexon für solche Zwecke war typischerweise ungefähr 25 mg und sofern keine Entzugsanzeichen auftreten, kann die Dosierung auf 50 mg pro Tag erhöht werden. Bei einer täglichen Dosis von 50 mg geht man davon aus, dass eine angemessene klinische Blockade der Wirkungen von parenteral verabreichten Opioiden erzeugt wird. Naltrexon ist auch zur Behandlung von Alkoholismus als Ergänzung zu sozialen und psychotherapeutischen Methoden eingesetzt worden.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann der aversive Stoff und/oder der Opioidantagonist, der in der Arzneiform enthalten ist, in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vor liegen. Wenn der Opioidantagonist in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt, umfasst die im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form des Opioidantagonisten einen Opioidantagonisten, der mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Materialien formuliert ist, so dass der Antagonist während seiner Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht freigesetzt oder im Wesentlichen nicht freigesetzt wird, wenn er bestimmungsgemäß oral verabreicht wird, ohne dass er manipuliert wurde.
  • Darüber hinaus umfasst in bestimmten Ausführungsformen, in denen der aversive Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt, die im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form des aversiven Stoffes einen aversiven Stoff, der mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Materialien formuliert wird, so dass der aversive Stoff während seiner Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht freigesetzt oder im Wesentlichen nicht freigesetzt wird, wenn er bestimmungsgemäß oral verabreicht wird, d.h. Verabreichung ohne Manipulation.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die im Wesentlichen nichtfreisetzbare Form vom Opioidantagonisten für mechanische, thermische und/oder chemische Manipulation anfällig, z.B. Manipulation mittels Zerkleinern, Scherzerkleinern, Zerreiben, Zermahlen, Zerkauen und/oder Auflösen in einem Lösungsmittel in Kombination mit Erhitzen (z.B. größer als 45°C) der oralen Arzneiform. Wenn die Arzneiform manipuliert wurde, wird die Integrität der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form des Opioidantagonisten beeinträchtigt und der Opioidantagonist wird für Freisetzung verfügbar gemacht. In bestimmten Ausführungsformen, wenn die Dosierform zerkaut, zerkleinert oder in einem Lösungsmittel gelöst und erhitzt wird, und oral, intranasal, parenteral oder sublingual verabreicht wird, ist die analgetische oder euphorische Wirkung des Opioids verringert oder aufgehoben. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirkung des Opioidagonisten zumindest teilweise durch den Opioidantagonisten blockiert. In bestimmten anderen Ausführungsformen wird die Wirkung des Opioidagonisten im Wesentlichen durch den Opioidantagonisten blockiert.
  • Darüber hinaus ist die im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form des aversiven Stoffes anfällig für mechanische, thermische und/oder chemische Manipulation, z.B. Manipulieren mittels Zerkleinern, Scherzerkleinern, Zermahlen, Zerkauen und/oder Auflösen in einem Lösungsmittel in Kombination mit Erhitzen (z.B. größer als ungefähr 45°C) der oralen Arzneiform. Wenn die Arzneiform manipuliert wird, wird die Intaktheit der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form des aversiven Stoffes beeinträchtigt werden und der aversive Stoff wird für eine Freisetzung verfügbar gemacht werden. In bestimmten Ausführungsformen, wenn die Arzneiform zerkaut, zerkleinert oder in einem Lösungsmittel gelöst und erhitzt wird, hindert, behindert oder verhindert die Freisetzung des aversiven Stoffes die orale, intranasale, parenterale und/oder sublinguale Verabreichung der manipulierten Arzneiform.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Verhältnis von Opioidagonist zu der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form eines Opioidantagonisten in der oralen Arzneiform derart, dass die Wirkung des Opioidagonisten zumindest teilweise blockiert wird, wenn die Arzneiform zerkaut, zerkleinert oder in einem Lösungsmittel gelöst und erhitzt wird und oral, intranasal, parenteral oder sublingual verabreicht wird. Da die orale Arzneiform bestimmter, hier beschriebener Ausführungsformen bei bestimmungsgemäßer Verabreichung den Opioidantagonisten und/oder das aversive Mittel nicht wesentlich freisetzen würde, kann die Menge eines derartigen Antagonistens und/oder aversiven Stoffes breiter variiert werden als wenn der Opioidantagonist und/oder aversive Stoff für eine Freisetzung in das gastrointestinale System nach oraler Verabreichung verfügbar ist. Aus Sicherheitsgründen sollte die Menge an Antagonist und/oder aversivem Stoff, die in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorhanden ist, für Menschen unschädlich sein, selbst bei vollständiger Freisetzung. Das Verhältnis eines bestimmten Opioidagonisten zu dem Antagonist kann ohne unzumutbares Experimentieren vom Fachmann bestimmt werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis von Opioidagonist und Opioidantagonist, vorhanden in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form, ungefähr 1:1 bis ungefähr 50:1, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise ungefähr 1:1 bis ungefähr 20:1, bezogen auf das Gewicht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt das Verhältnis ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1, bezogen auf das Gewicht. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Opioidagonist Oxycodon oder Hydrocodon und liegt in der Menge von ungefähr 15–45 mg vor und der Opioidantagonist umfasst Naltrexon und liegt in einer Menge von ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 mg, vorzugsweise von ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 mg vor.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann der Opioidantagonist der vorliegenden Erfindung in der Arzneiform derart enthalten sein, dass er bei oraler Verabreichung analgetische Wirkung hat, aber bei parenteraler Verabreichung keine Analgesie, Euphorie oder physische Abhängigkeit erzeugt. In dieser besonderen Ausführungsform ist der Opioidantagonist vorzugsweise Naloxon, das in einer Menge vorliegt, die oral nicht wirksam ist, jedoch parenteral wirksam ist, wie in US-Patent Nr. 3,773,955 beschrieben ist, dessen Offenbarung hiermit als Referenz in seiner Gesamtheit eingefügt ist. In dieser Ausführungsform wird Naloxon aus der Arzneiform freigesetzt, wenn sie oral verabreicht wird, hebt aber nicht die orale Aktivität des Opioidanalgetikums, das in der Arzneiform enthalten ist, auf.
  • Alternativ wird der Opioidantagonist der vorliegenden Erfindung aus der Arzneiform bei oraler Verabreichung freigesetzt und kann in der Arzneiform in einer Menge enthalten sein, wie in WO 99/32119 beschrieben, deren Offenbarung hiermit als Referenz in ihrer Gesamtheit eingefügt wird, (i) die keine Verringerung im Ausmaß der Analgesie, die durch die Arzneiform bei oraler Verabreichung ausgelöst wird, auf einen nicht-therapeutischen Level verursacht, und (ii) die zumindest eine schwach negative „aversive" Erfahrung in physisch abhängigen Testpersonen liefert (z.B. plötzliches Entzugssyndrom), wenn die Testpersonen Versuche unternehmen, mindestens die doppelte der üblich verschriebenen Dosis zu einem Zeitpunkt (und häufig 2–3 mal die Dosis oder mehr) einzunehmen, verglichen mit einer vergleichbaren Dosis des Opioids ohne Anwesenheit des Opioidantagonisten. Vorzugsweise wirkt sich die in der oralen Arzneiform enthaltene Menge an Antagonist weniger positiv verstärkend (z.B. weniger „gemocht") auf einen nicht-physisch abhängigen Opioid-Abhängigen aus als eine vergleichbare orale Arzneiform ohne Antagonist. Vorzugsweise bewirkt die Formulierung eine wirksame Analgesie bei oraler Verabreichung. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die orale Arzneiform eine oral therapeutisch wirksame Dosis eines Opioidagonisten, und einen Opioidantagonisten in einem Verhältnis, das ein Kombinationspräparat liefert, das analgetisch wirksam ist, wenn die Kombination oral verabreicht wird, welches aber in physisch abhängigen menschlichen Testpersonen aversiv ist, wenn es bei der gleichen Dosis oder einer höheren Dosis als die besagte therapeutisch wirksame Dosis verabreicht wird.
  • Bezogen auf ein bevorzugtes Verhältnis von Naltrexon in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 4 mg pro 15 mg Hydrocodon, wie in WO 99/32119 beschrieben, gibt Tabelle A das ungefähre Verhältnis von Naltrexon zu 1 mg bestimmter Opioide wieder:
  • Tabelle A: Gewichtsverhältnis von Naltrexon pro Opioid-Dosis
    Figure 00240001
  • Bezogen auf das bevorzugtere Verhältnis von ungefähr 0,75 mg zu ungefähr 3 mg Naltrexon pro 15 mg Hydrocodon von Naltrexon, wie in WO 99/32119 beschrieben, gibt die unten stehende Tabelle B das ungefähre Verhältnis von Naltrexon zu 1 mg bestimmter Opioide wieder:
  • Tabelle B: Gewichtsverhältnis von Naltrexon pro Opioid-Dosis
    Figure 00240002
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung teilweise auf eine orale Arzneiform gerichtet, umfassend eine oral analgetisch wirksame Menge eines Opioidagonisten und eines Opioidantagonisten in Verhältnissen, wie sie oben beschrieben wurden, zusammen mit einem oder mehreren aversiven Stoffen, wie hier beschrieben ist.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen können der Opioidagonist und -antagonist (z.B. Naloxon), die in den vorliegenden Arzneiformen enthalten sind, wenn der Opioidantagonist Naloxon ist, in bevorzugten Verhältnissen vorliegen, wie in US-Patent Nr. 4,457,933 (Gordon et al.) beschrieben ist, dessen Offenbarung hiermit als Referenz in seiner Gesamtheit eingefügt wird, so dass das Potential sowohl des oralen als auch des parenteralen Missbrauchs des Opioidagonisten vermindert wird, ohne die orale analgetische Aktivität des Opioidagonisten nennenswert zu beeinflussen.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen kann der Opioidantagonist in der Arzneiform in einer Menge enthalten sein, so dass der Opioidantagonist Nebenwirkungen des Opioidagonisten abschwächt, wobei es sich bei den Nebenwirkungen um Anti-Analgesie, Hyperalgesie, Übererregbarkeit, körperliche Abhängigkeit, Toleranz und Kombinationen aus den Vorangehenden handelt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt zum Beispiel die Menge an Opioidantagonist von ungefähr 100- bis 1000fach weniger als die Menge an Opioidagonist. Bestimmte bevorzugte Mengen von Opioidantagonist zu Opioidagonist gemäß dieser Ausführungsform sind zum Beispiel in US-Patent Nrn. 5,472,943; 5,512,578; 5,580,876; 5,767,125; RE36,547; und 6,096,256 (alle von Crain et al.) beschrieben, deren Offenbarungen hiermit durch Referenz in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
  • Alle bekannten Kombinationen von freisetzbaren Opioidantagonisten mit Opioidagonisten, wie die in US-Patent Nr. 3,773,955 (Pachter et al.), US-Patent Nr. 3,493,657 (Lewenstein et al.), US-Patent Nr. 4,457,933 (Gordon et al.), US-Patent Nr. 4,582,835 (Lewis), US-Patent Nrn. 5,512,578; 5,472,943; 5,580,876 und 5,767,125 (Crain) und US-Patent Nr. 4,769,372 und 4,785,000 (Kreek) Beschriebenen, können mit den hier offenbarten aversiven Stoffen kombiniert werden. Sämtliche dieser Referenzen sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Sämtliche kommerziellen Produkte von Opioidagonist und freisetzbaren Antagonisten können mit einem hier offenbarten aversiven Stoff kombiniert werden. Zum Beispiel kann Talwin NX mit einem aversiven Mittel formuliert werden, z.B. mit einem Bitterstoff zur Verringerung des oralen Missbrauchs sowie parenteralen Missbrauchs des darin enthaltenen Opioids.
  • Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Opioidagonisten schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, Gemische von beliebigen der vorangegangenen, Salze von beliebigen der vorangegangenen und ähnliche. In bestimmten Ausführungsformen kann die Menge des Opioidagonisten in der beanspruchten Opioid-Zusammensetzung ungefähr 75 ng bis ungefähr 750 mg betragen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioidagonist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydrocodon, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Oxymorphon, Buprenorphin, Fentanyl und Derivaten davon, Dipipanon, Heroin, Tramadol, Etorphin, Dihydroetorphin, Butorphanol, Levorphanol oder Salzen davon oder Gemischen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioidagonist Oxycodon oder Hydrocodon.
  • In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Hydrocodon umfasst, können die Arzneiformen Analgetika-Dosen von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg Hydrocodonbitartrat enthalten. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Hydromorphon umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2 mg bis ungefähr 64 mg Hydromorphonhydrochlorid einschließen. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Morphin umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 800 mg Morphinsulfat, bezogen auf das Gewicht, einschließen. In Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum Oxycodon umfasst, kann die Arzneiform von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 320 mg Oxycodonhydrochlorid einschließen. Die Arzneiform kann mehr als ein Opioidanalgetikum enthalten, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Alternativ kann die Arzneiform molare äquivalente Mengen anderer Salze der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Opioide enthalten.
  • Obwohl Hydrocodon und Oxycodon in der Schmerzbehandlung wirksam sind, ist ein Anstieg hinsichtlich des Missbrauchs durch Individuen, die psychisch von Opioiden abhängig sind oder die Opioide aus nicht-therapeutischen Gründen missbrauchen, zu verzeichnen. Frühere Erfahrung mit anderen Opioiden hat gezeigt, dass das Potenzial des Abhängigwerdens verringert ist, wenn Opioide in Kombination mit einem narkotischen Antagonisten speziell in vormals abhängigen Patienten verabreicht werden. Die Artikel von Weinhold et al. (Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263–274) und Mendelson J. et al. (Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 60:105- 114) sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen. Diese Kombinationen enthalten jedoch nicht den Opioidantagonisten, der in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form vorliegt. Vielmehr wird der Opioidantagonist bei oraler Verabreichung im Gastrointestinalsystem freigesetzt und für die Absorption verfügbar gemacht, angewiesen auf die Physiologie des Wirts, um den Agonisten und den Antagonisten unterschiedlich zu metabolisieren und die agonistischen Wirkungen zu negieren.
  • Hydrocodon ist ein semisynthetisches narkotisches Analgetikum und Hustenmittel mit multiplen Wirkungen auf das Zentralnervensystem und den Gastrointestinaltrakt. Hydrocodon entspricht chemisch 4,5-Epoxy-3-methoxy-l7-methylmorphinan-6-on und ist auch als Dihydrocodeinon bekannt. Wie andere Opioide kann Hydrocodon in die Abhängigkeit führen und eine Medikamentenabhängigkeit vom Morphin-Typ erzeugen. In Überdosen wird Hydrocodon, wie andere Opium-Derivate, die Atmung hemmen.
  • Orales Hydrocodon ist auch in Europa (Belgien, Deutschland, Griechenland, Italien, Luxemburg, Norwegen und Schweiz) als Hustenmittel erhältlich. Eine parenterale Formulierung ist auch in Deutschland als Hustenmittel erhältlich. Hydrocodonbitartrat ist für die Verwendung als Analgetikum in den Vereinigten Staaten nur als eine feste Kombination mit Nichtopiat-Arzneimitteln (z.B. Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin etc.) zur Linderung von mäßigen oder mäßig starken Schmerzen kommerziell erhältlich.
  • Eine gebräuchliche Arzneiform von Hydrocodon ist in Kombination mit Acetaminophen und ist z.B. als Lortab® in den USA von UCB Pharma, Inc. als 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg und 10/500 mg Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten kommerziell erhältlich. Tabletten sind auch im Verhältnis von 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 650 mg Acetaminophen; und 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 750 mg Acetaminophen erhältlich. Hydrocodon in Kombination mit Aspirin wird Erwachsenen üblicherweise als orale Arzneiform zu 1–2 Tabletten alle 4–6 Stunden nach Bedarf verabreicht, um Schmerzen zu lindern. Die Tablettenform enthält 5 mg Hydrocodonbitartrat und 224 mg Aspirin mit 32 mg Coffein; oder 5 mg Hydrocodonbitartrat und 500 mg Aspirin. Eine relativ neue Formulierung umfasst Hydrocodonbitartrat und Ibuprofen. Vicoprofen®, das in den USA von Knoll Laboratories kommerziell erhältlich ist, stellt eine Tablette mit 7,5 mg Hydrocodonbitartrat und 200 mg Ibuprofen dar. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt sämtliche derartige Formulierungen einzuschließen, mit der Inklusion der Opioidantagonist-Partikel, die mit einem Überzug beschichtet sind, die den Antagonisten im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht.
  • Oxycodon ist chemisch als 4,5-Epoxy-l4-hydroxy-3-methoxy-l7-methylmorphinan-6-on bekannt und ist ein Opioidagonist, dessen therapeutische Hauptwirkung die Analgesie ist. Andere therapeutische Effekte von Oxycodon schließen Anxiolyse, Euphorie und das Empfinden von Entspannung/Erholung ein. Der genaue Mechanismus seiner analgetischen Wirkung ist nicht bekannt, jedoch wurden im Gehirn und im Rückenmark spezifische ZNS-Opioid-Rezeptoren für endogene Verbindungen mit opioidartiger Aktivität identifiziert und spielen in den analgetischen Effekten dieses Wirkstoffes eine Rolle.
  • Oxycodon ist in den Vereinigten Staaten, z.B. als Oxycontin® von Purdue Pharma L.P. als Tabletten mit verzögerter Freisetzung für die orale Verabreichung, die 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid enthalten, und als OxyIRTM, ebenfalls von Purdue Pharma L.P., als Kapsel mit sofortiger Freisetzung, enthaltend 5 mg Oxycodonhydrochlorid, kommerziell erhältlich. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt, sämtliche derartige Formulierungen einzuschließen, mit der Inklusion eines Opioidantagonisten und eines oder mehrerer aversiver Stoffe.
  • HERSTELLUNG EINES AVERSIVEN STOFFES IN EINER IM WESENTLICHEN NICHT-FREISETZBAREN FORM:
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann ein aversiver Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form durch Kombinieren des aversiven Stoffes mit einem oder mehreren eines pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Materials hergestellt werden. Zum Beispiel können Teilchen bzw. Partikel eines aversiven Stoffes beschichtet werden mit einer Überzugsschicht, die im Wesentlichen die Freisetzung des aversiven Stoffes verhindert, wobei die Überzugsschicht das hydrophobe Material bzw. die hydrophoben Materialien umfasst. Ein anderes Beispiel wäre ein aversives Mittel, das in einer Matrix dispergiert ist, die das aversive Mittel im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, wobei die Matrix das hydrophobe Material bzw. die hydrophoben Materialien umfasst. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Material ein Cellulosepolymer, das aus der Gruppe, bestehend aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (geringeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat und Cellulosetriacetat ausgewählt ist. Eine Ethylcellulose hat beispielsweise einen Ethoxygehalt von 44 – 55%. Ethylcellulose kann in Form einer alkoholischen Lösung eingesetzt werden. In bestimmten anderen Ausführungsformen umfasst das hydrophobe Material Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder ein Copolymer der Polymilchsäure und der Polyglykolsäure.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das hydrophobe Material ein Cellulosepolymer umfassen, das aus der Gruppe bestehend aus Celluloseether, Celluloseester, Celluloseesterether und Cellulose ausgewählt ist. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (degree of substitution, D.S.) an der Anhydroglucose-Einheit, von größer als Null und bis zu 3 inklusive. Der Substitutionsgrad bedeutet die durchschnittliche Anzahl an Hydroxylgruppen, die an der Anhydroglucose-Einheit, umfassend das Cellulosepolymer, vorhanden sind, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind. Repräsentative Materialien schließen ein Polymer ein, das aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulosearoylate, und Mono-, Di- und Tricellulosealkenylate ausgewählt ist. Beispielhafte Polymere schließen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) und einem Acetylgehalt von bis zu 21%, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von bis zu 32 bis 39,8%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8% ein.
  • Spezifischere Cellulosepolymere schließen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1,8 und einem Propylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylat mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2,9 bis 3 wie z.B. Cellulosetriacetat, Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von 2,2 bis 2,6 wie z.B. Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat und Coester von Cellulose wie z.B. Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatoctanoatbutyrat und Celluloseacetatpropionat ein.
  • Weitere Cellulosepolymere, die zur Herstellung eines aversiven Mittels in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form nützlich sind, schließen Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat und Celluloseacetatdimethylaminocelluloseacetat ein.
  • Acrylpolymere, die zur Herstellung des aversiven Stoffes in einer im Wesentlichen nichtfreisetzbaren Form nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acrylharze umfassend Copolymere, die aus Acryl- und Methacrylsäureestern (z.B. das Copolymer von Acrylsäure-Niederalkylester und Methacrylsäure-Niederalkylester), enthaltend ungefähr 0,02 – 0,03 Mol einer Tri(Niederalkyl)ammoniumgruppe pro Mol der eingesetzten Acryl- und Methacrylmonomere synthetisiert sind. Ein Beispiel eines geeigneten Acrylharzes ist ein von Rohm Pharma GmbH hergestelltes Polymer, das unter der Handelsmarke Eudragit® RS vertrieben ist. Eudragit RS30D ist bevorzugt. Eudragit® RS ist ein wasserunlösliches Copolymer aus Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MM) und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid (TAM), worin das molare Verhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:40 beträgt. Acrylharze wie Eudragit® RS können als wässrige Suspension eingesetzt werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das Acrylpolymer aus der Gruppe, bestehend aus Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymeren, Methylmethacrylat-Copolymeren, Ethoxyethylmethacrylaten, Cyanoethylmethacrylaten, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(Methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymeren ausgewählt werden.
  • Wenn das aversive Mittel in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form Partikel von aversivem Mittel, beschichtet mit einer Beschichtung, die das aversive Mittel im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, umfasst und wenn ein Cellulosepolymer oder ein Acrylpolymer zur Herstellung der Beschichtungszusammensetzung eingesetzt wird, können geeignete Weichmacher, z.B. Acetyltriethylcitrat und/oder Acetyltributylcitrat auch mit dem Polymer gemischt werden. Die Beschichtung kann auch Zusatzstoffe wie Färbemittel, Talkum und/oder Magnesiumstearat enthalten, die in der Beschichtungstechnik wohl bekannt sind.
  • Die Beschichtungszusammensetzung kann auf die Partikel von aversivem Mittel durch Aufsprühen auf die Partikel unter Einsatz einer geeigneten Sprühausrüstung, wie sie in der Technik bekannt ist, aufgebracht werden. Zum Beispiel kann ein Wuster Fließbett-System verwendet werden, in dem ein von unten injizierter Luftstrahl das beschichtete Material verflüssigt und das Trocknen bewirkt, während die unlösliche Polymerbeschichtung aufgesprüht wird. Die Dicke der Beschichtung wird von den Eigenschaften der jeweiligen Beschichtungszusammensetzung, die eingesetzt wird, abhängig sein. Es liegt jedoch innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns, mittels Routineexperimenten die optimale Dicke einer bestimmten Beschichtung, die für eine bestimmte Arzneiform der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, zu bestimmen.
  • Das pharmazeutisch annehmbare hydrophobe Material, das zur Herstellung eines aversiven Stoffes in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form nützlich ist, schließt biologisch abbaubares Polymer umfassend Poly(Milchsäure/Glykolsäure) ("PLGA", poly(lactic/glycolic acid)), ein Polylactid, ein Polyglykolid, ein Polyanhydrid, ein Polyorthoester, Polycaprolactone, Polyphosphazene, Polysaccharide, proteinöse Polymere, Polyether, Polydioxanon, Polygluconat, Polymilchsäure-Polyethylenoxid-Copolymer, Poly(Hydroxybutyrat), Polyphosphoesther [sic] oder Gemische oder Mischungen von beliebigen dieser Verbindungen ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das biologisch abbaubare Polymer Poly(Milchsäure/Glykolsäure), ein Milch- und Glykolsäure-Copolymer, mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2.000 bis ungefähr 500.000 Dalton. Das Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure beträgt von ungefähr 100 : 0 bis ungefähr 25 : 75, wobei ein Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure von 65 : 35 bevorzugt ist.
  • Poly(Milchsäure/Glykolsäure) kann durch das in US-Patent Nr. 4,293,539 (Ludwig et al.) beschriebene Verfahren hergestellt werden, dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist. Kurz dargestellt, stellt Ludwig das Copolymer durch Kondensation von Milchsäure und Glykolsäure in Anwesenheit eines leicht entfernbaren Polymerisationskatalysators (z.B. eines starken Säureionenaustauscherharzes wie Dowex HCR-W2-H) her. Die Menge an Katalysator ist für die Polymerisation nicht kritisch, beträgt aber typischerweise von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 Gewichtsteile bezogen auf das Gesamtgewicht von kombinierter Milchsäure und Glykolsäure. Die Polymerisationsreaktion kann ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 100°C bis ungefähr 250°C für ungefähr 48 bis ungefähr 96 Stunden durchgeführt werden, vorzugsweise unter reduziertem Druck, um das Entfernen von Wasser und Nebenprodukten zu erleichtern. Poly(Milchsäure/ Glykolsäure) wird dann durch Filtern des geschmolzenen Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Aceton und anschließendes Filtern zum Entfernen des Katalysators gewonnen.
  • Sobald der aversive Stoff in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form hergestellt ist, kann er mit einem Opioidagonisten und dem Opioidantagonisten (der ebenfalls in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form, wie hier beschrieben, vorliegen kann) zusammen mit herkömmlichen in der Technik bekannten Hilfsstoffen kombiniert werden, um die orale Arzneiform der vorliegenden Erfindung herzustellen. Es ist vorgesehen, dass ein Bitterstoff oder Capsaicin am ehesten das aversive Mittel darstellt, das in einer maskierten Formulierung enthalten ist. Die Polymere und andere oben genannte Inhaltsstoffe können auch verwendet werden, um die aversiven Stoffe zu formulieren, um die Freisetzung zu verlangsamen oder zu verzögern, wie oben offenbart.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die orale Arzneiform eine Kapsel oder eine Tablette. Bei Formulierung als Tablette können das aversive Mittel und der Opioidagonist und der Opioidantagonist mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind, kombiniert werden. Derartige Hilfsstoffe schließen zum Beispiel inertes Streckmittel wie Lactose, Granulierstoffe und Zerfallstoffe bzw. den Zerfall bewirkende Substanzen wie Maisstärke, Bindemittel wie Stärke und Schmiermittel wie Magnesiumstearat ein.
  • Die orale Arzneiform der vorliegenden Erfindung kann so formuliert werden, dass eine sofortige Freisetzung des darin enthaltenen Opioidagonisten erfolgt. In anderen Ausführungs formen der vorliegenden Erfindung sorgt die orale Arzneiform jedoch für die verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die oralen Arzneiformen, die eine verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten bereitstellen, durch Vermischen des aversiven Mittels in einer im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form mit dem Opioidagonisten und dem Opioidantagonisten und erwünschten pharmazeutischen Hilfsstoffen hergestellt werden, um eine Tablette bereitzustellen, und durch anschließendes Beschichten der Tablette mit einem Tablettenüberzug für die verzögerte Freisetzung.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung können die Tabletten mit verzögerter Freisetzung des Opioidagonisten durch Vermischen der im Wesentlichen nicht-freisetzbaren Form eines aversiven Stoffes mit einem aversiven Mittel in einer Matrix, die Tabletten mit verzögerten Freisetzungseigenschaften liefert, hergestellt werden.
  • ARZNEIFORMEN
  • Die Opioidanalgetikum/Opioidantagonist-Formulierung in Kombination mit einem oder mehreren aversiven Mitteln kann als Formulierung mit sofortiger Freisetzung oder als orale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung in jeder beliebigen geeigneten Tabletten-, beschichteten Tabletten- oder multipartikulären Formulierung, die dem Fachmann bekannt ist, formuliert werden. Die Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung kann ein kontrolliertes Freisetzungsmaterial einschließen, das in eine Matrix zusammen mit dem Opioidanalgetikum und dem Opioidantagonisten inkorporiert wird. Darüber hinaus kann das aversive Mittel getrennt von der Matrix vorliegen oder in die Matrix inkorporiert werden.
  • Die Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung kann optional Partikel umfassen, enthaltend oder umfassend das Opioidanalgetikum, wobei die Partikel einen Durchmesser von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 2,5 mm, vorzugsweise von ungefähr 0,5 mm bis ungefähr 2 mm aufweisen. Der Opioidantagonist kann in diese Partikel inkorporiert werden oder er kann in eine diese Partikel enthaltende Tablette oder Kapsel inkorporiert werden. Darüber hinaus kann das aversive Mittel in diese Partikel inkorporiert werden oder es kann in eine diese Partikel enthaltende Tablette oder Kapsel inkorporiert werden. Die Partikel sind vorzugsweise mit einem Material filmbeschichtet, das die Freisetzung des Opioidanalgetikums mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in eine Umgebung des Einsatzes erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, dass, in Kombination mit den anderen angegebenen Eigenschaften, eine erwünschte in vitro-Freisetzungsrate erreicht wird. Die Beschichtungsformulierungen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist und in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen und der nicht-toxisch, inert und nicht-klebrig ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfassen die Arzneiformen der vorliegenden Erfindung normale Freisetzungsmatrizes, die das Opioidanalgetikum, den Opioidantagonisten und das aversive Mittel enthalten.
  • BESCHICHTETE BEADS
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein hydrophobes Material verwendet, um inerte pharmazeutische Beads wie Nu Pariel 18/20-Beads, umfassend ein Opioidanalgetikum, zu beschichten, und eine Vielzahl der resultierenden, festen Beads mit kontrollierter Freisetzung können anschließend in eine Gelatinekapsel in einer Menge zugegeben werden, wobei diese Menge ausreicht, um eine wirksame Dosis mit kontrollierter Freisetzung zu liefern, wenn die Kapsel aufgenommen und mit einer Umgebungsflüssigkeit in Kontakt gebracht wird, z.B. Magensaft oder Auflösungsmedien. Die Beads, umfassend das Opioidanalgetikum, können weiter den Opioidantagonisten und/oder ein oder mehrere aversive Mittel umfassen, oder der Opioidantagonist und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel können als separate Beads zubereitet werden und dann in einer Arzneiform, enthaltend die kontrolliert freisetzenden Beads, umfassend ein Opioidanalgetikum vereinigt werden, oder der Opioidantagonist und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in der Arzneiform mit den kontrolliert freisetzenden Beads, die das Opioidanalgetikum umfassen, vermischt werden. In bevorzugten Ausführungsformen, in denen das Opioidanalgetikum und das aversive Mittel in einer Kapsel als unterschiedliche Beads vermischt werden, haben die Beads exakt das selbe oder ein ähnliches Aussehen, um die Person, die einer Missbrauch dieser Kapseln beabsichtigt, davon abzuhalten, die Beads vor dem Missbrauch manuell voneinander zu trennen, um die aversive Substanz zu vermeiden. Bei Arzneien in Tablettenform ist das aversive Mittel vorzugsweise nicht als distinkte Schicht eingebracht, die einfacher von dem aktiven Wirkstoff getrennt werden kann, obwohl die vorliegende Erfindung diese Ausführungsformen umfasst.
  • Die Bead-Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung setzen das Opioidanalgetikum langsam frei, z.B. wenn die Formulierungen aufgenommen und Magensäften und später Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Das verzögerte Freisetzungsprofil der Formulierungen der Erfindung kann verändert werden z.B. durch Variieren der Menge des Überzugs mit dem hydrophoben Material, Verändern der Art und Weise, in der ein Weichmacher dem hydrophoben Material zugesetzt wird, durch Variieren der Menge an Weichmacher im Verhältnis zum hydrophoben Material; durch die Inklusion zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Zusatzstoffe, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc. Das Auflösungsprofil des Endprodukts kann auch modifiziert werden, z.B. durch Erhöhen oder Verringern der Dicke der Retardbeschichtung.
  • Mit einem Opioidanalgetikum beschichtete Sphäroide oder Beads werden z.B. durch Lösen des Opioidanalgetikums in Wasser und anschließendes Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20-Beads unter Verwendung eines Wuster-Einsatzstückes hergestellt. Im Anschluss daran wird der Opioidantagonist und/oder das aversive Mittel optional zu den Beads vor dem Beschichten hinzugegeben. Optional werden zusätzliche Inhaltsstoffe ebenfalls vor dem Beschichten der Beads hinzugegeben. Zum Beispiel kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose, etc. (z.B. Opadry®, kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.) einschließt, zu der Lösung zugegeben und die Lösung vor der Aufbringung der selben auf die Beads (z.B. für ungefähr 1 Stunde) gemischt werden. Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Beads, kann dann optional mit einem Sperrmittel bzw. Barrieremittel überzogen werden, um das Opioidanalgetikum von der hydrophoben, die kontrollierte Freisetzung vermittelnden Beschichtung zu trennen. Ein Beispiel für ein geeignetes Sperrmittel ist eines, das Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Es kann jedoch jeder in der Technik bekannte Filmbildner eingesetzt werden. Es ist bevorzugt, dass das Barrieremittel die Auflösungsgeschwindigkeit des Endprodukts nicht beeinflusst.
  • Die Beads können dann mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials überschichtet werden. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials schließt vorzugsweise weiter eine wirksame Menge an Weichmacher, z.B. Triethylcitrat, ein. Vorformulierte wässrige Dispersionen von Ethylcellulose, wie Aquacoat® oder Surelease®, können verwendet werden. Wenn Surelease® eingesetzt wird, ist es nicht erforderlich, einen Weichmacher separat hinzuzufügen. Alternativ können vorformulierte wässrige Dispersionen von Acrylpolymeren wie Eudragit® eingesetzt werden.
  • Das weich gemachte hydrophobe Material kann auf das Substrat, umfassend das Opioidanalgetikum, durch Sprühen unter Einsatz jeder beliebigen Sprühvorrichtung, die in der Technik bekannt ist, aufgebracht werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wuster-Fließbettsystem bzw. -Wirbelschichtsystem eingesetzt, in dem ein von unten injizierter Luftstrahl das Kernmaterial verwirbelt und das Trocknen bewirkt, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Vorzugsweise wird eine Menge an hydrophobem Material aufgebracht, die ausreicht, um eine vorbestimmte kontrollierte Freisetzung des Opioid analgetikums zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen, z.B. Magensaft, ausgesetzt wird, wobei die physikalischen Eigenschaften des Opioidanalgetikums, die Art der Inkorporation des Weichmachers, etc. berücksichtigt werden. Nach dem Beschichten mit dem hydrophoben Material wird ein weiterer Überzug eines Filmbildners, wie z.B. Opadry®, optional auf die Beads aufgebracht. Dieser Überzug dient, sofern er aufgebracht wird, dazu, die Agglomeration der Beads wesentlich zu verringern.
  • Die Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter beeinflusst werden, d.h. auf eine gewünschte Freisetzungsrate durch die Zugabe von einem oder mehreren die Freisetzung modifizierenden Mitteln oder durch Bereitstellen eines oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung eingestellt werden. Das Verhältnis von hydrophobem Material zu wasserlöslichem Material wird, neben anderen Faktoren, durch die erforderliche Freisetzungsrate und die Löslichkeitseigenschaften der ausgewählten Materialien bestimmt.
  • Die die Freisetzung modifizierenden Mittel, die als Porenbildner wirken, können organisch oder anorganisch sein und schließen Materialien ein, die aus der Beschichtung in der Umgebung des Einsatzes gelöst, extrahiert oder ausgewaschen werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Materialien wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Beschichtungen für die kontrollierte Freisetzung können auch Mittel enthalten, die die Auswaschung fördern, wie z.B. Stärke und Gummen.
  • Die erfindungsgemäßen Beschichtungen für die kontrollierte Freisetzung können auch Materialien beinhalten, die nützlich sind, um mikroporöse Lamina bzw. dünne Schichten in der Umgebung des Einsatzes zu erzeugen, wie z.B. Polycarbonate, umfassend lineare Polyester von Carbonsäure, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren.
  • Das die Freisetzung modifizierende Mittel kann auch ein semi-permeables Polymer umfassen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das die Freisetzung modifizierende Mittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Metallstearaten und Gemischen davon ausgewählt.
  • Die kontrollierte Freisetzung vermittelnden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Austrittsmittel einschließen, das mindestens einen Durchgang, Öffnung oder ähnliches umfasst. Der Durchgang kann durch Verfahren gebildet werden, wie sie in den US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart sind. Der Durchgang kann jede beliebige Form aufweisen, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig, etc.
  • MATRIXFORMULIERUNGEN
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Formulierung mit verzögerter Freisetzung über eine Matrix erreicht, die optional eine kontrollierte Freisetzung vermittelnde Beschichtung, wie hier beschrieben, aufweist. Die vorliegende Erfindung kann auch eine Matrix mit verzögerter Freisetzung verwenden, die in vitro-Auflösungsraten des Opioidanalgetikums und/oder des Antagonisten innerhalb erwünschter Bereiche gestattet und das Opioidanalgetikum und/oder den Antagonisten in einer pH-abhängigen oder pH-unabhängigen Weise freisetzt.
  • Eine nicht-beschränkende Liste von geeigneten Materialien mit verzögerter Freisetzung, die in einer Matrix für verzögerte Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließt hydrophile und/oder hydrophobe Materialien wie z.B. Gummen, Celluloseether, Acrylharze, Protein-abgeleitete Materialien, Wachse, Schellack und Öle wie hydriertes Castoröl und hydriertes Pflanzenöl ein. Es kann jedoch jedes pharmazeutisch annehmbare hydrophobe oder hydrophile Material mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, welches in der Lage ist, eine verzögerte Freisetzung des Opioidanalgetikums zu vermitteln. Bevorzugte Polymere für verzögerte Freisetzung schließen Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -copolymere und Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen (insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose) und Carboxyalkylcellulosen ein. Bevorzugte Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -copolymere schließen Methylmethacrylat, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Ethylacrylat, Trimethylammoniumethylmethacrylat, Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamin-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Poly(Methacrylsäure) (Anhydrid), Polymethacrylat, Polyacrylamid, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere ein. Bestimmte bevorzugte Ausführungsformen verwenden Gemische von beliebigen der vorangehend genannten Materialien für verzögerte Freisetzung in der Matrix der Erfindung.
  • Die Matrix kann auch ein Bindemittel einschließen. In derartigen Ausführungsformen trägt das Bindemittel vorzugsweise zu der verzögerten Freisetzung von Oxycodon oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon aus der Matrix mit verzögerter Freisetzung bei.
  • Sofern ein zusätzliches hydrophobes Bindemittelmaterial enthalten ist, wird es vorzugsweise aus natürlichen und synthetischen Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen und Gemischen davon ausgewählt. Beispiele schließen Bienenwachs, Karnaubawachs, Stearinsäure und Stearylalkohol ein. Diese Liste ist nicht als auschließliche Liste gedacht. In bestimmen bevorzugten Ausführungsformen sind Kombinationen von zwei oder mehr hydrophoben Bindemittelmaterialien in den Matrixformulierungen eingeschlossen.
  • Bevorzugte hydrophobe Bindemittelmaterialien, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineralöle und Pflanzenöle, natürliche und synthetische Wachse und Polyalkylenglykole ein. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 25° und 90°C sind bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffbindemittelmaterialien werden (aliphatische) Fettalkohole in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt. Die orale Arzneiform kann bis zu 80% (bezogen auf das Gewicht) von mindestens einem verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann das hydrophobe Bindemittelmaterial natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole (wie Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder vorzugsweise Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe, normale Wachse, Stearinsäure, Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Materialien mit Kohlenwasserstoffgrundgerüsten umfassen. Geeignete Wachse schließen z.B. Bienenwachs, Glykowachs, Castorwachs und Karnaubawachs ein. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine wachsartige Substanz als ein solches Material definiert, das normalerweise bei Raumtemperatur fest ist und einen Schmelzpunkt von ungefähr 30 bis ungefähr 100°C aufweist. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform eine Matrix mit verzögerter Freisetzung, die ein Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten, einen oder mehrere aversive Mittel und mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose, mindestens einen aliphatischen C12-C36-, vorzugsweise C14-C22-Alkohol und optional mindestens einen Polyalkylenglykol umfasst. Die Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise eine Hydroxy(C1- bis C6)-Alkylcellulose, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxyethylcellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Arzneiform kann bestimmt werden, u.a., durch die genaue Rate der erforderlichen Freisetzung des Opioid analgetikums. Der aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden oralen Arzneiform handelt es sich bei dem mindestens einen aliphatischen Alkohol allerdings um Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Arzneiform kann, wie vorstehend, durch die genaue Rate der erforderlichen Freisetzung des Opioidanalgetikums bestimmt werden. Sie kann auch davon abhängen, ob mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Arzneiform anwesend ist oder nicht. Bei Abwesenheit von mindestens einem Polyalkylenglykol enthält die orale Arzneiform vorzugsweise zwischen ungefähr 20% und ungefähr 50% (Gewichtsprozent) des aliphatischen Alkohols. Wenn ein Polyalkylenglykol in der oralen Arzneiform vorliegt, dann beträgt das kombinierte Gewicht aus aliphatischem Alkohol und dem Polyalkylenglykol vorzugsweise zwischen ungefähr 20% und ungefähr 50% (Gewichtsprozent) der gesamten Arzneiform.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bestimmt das Verhältnis z.B. von der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose oder dem Acrylharz zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol zu einem beträchtlichen Grad die Freisetzungsrate des Opioidanalgetikums aus der Formulierung. In bestimmten Ausführungsformen ist ein Verhältnis von Hydroxyalkylcellulose zu dem aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol von zwischen 1 : 1 und 1 : 4 bevorzugt, wobei ein Verhältnis zwischen 1 : 2 und 1 : 3 besonders bevorzugt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann der Polyalkylenglykol z.B. Polypropylenglykol oder Polyethylenglykol, welcher bevorzugt ist, sein. Das durchschnittliche Molekulargewicht des mindestens einen Polyalkylenglykol beträgt vorzugsweise zwischen 1.000 und 15.000, insbesondere zwischen 1.500 und 12.000.
  • Eine weitere geeignete Matrix für verzögerte Freisetzung umfasst eine Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12-C36-aliphatischen Alkohol und optional einen Polyalkylenglykol.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Inhaltsstoffen kann eine verzögerte Freisetzungsmatrix auch geeignete Mengen von anderen Materialien, z.B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfen und Gleitmittel, die in der pharmazeutischen Technik herkömmlich sind, enthalten.
  • Um die Herstellung einer festen, oralen Arzneiform mit verzögerter Freisetzung gemäß dieser Erfindung zu erleichtern, wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oralen Arzneiform mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend die Inkorporation eines Opioidanalgetikums in eine verzögerte Freisetzungsmatrix, bereitgestellt. Die Inkorporation in die Matrix kann z.B. bewirkt werden durch:
    • (a) Bilden von Körnchen, umfassend mindestens ein hydrophobes und/oder hydrophiles Material, wie vorangehend ausgeführt (z.B. eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose), zusammen mit dem Opioidanalgetikum, dem Opioidantagonisten und mindestens einem aversiven Mittel;
    • (b) Mischen der Körnchen, enthaltend mindestens ein hydrophobes und/oder hydrophiles Material, mit mindestens einem C12-C36-aliphatischen Alkohol, und
    • (c) optional Komprimieren und Formen der Körnchen.
  • Die Körnchen können durch jedes dem Fachmann der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannte Verfahren gebildet werden. Zum Beispiel können in einem bevorzugten Verfahren die Körnchen durch Nassgranulieren der Hydroxyalkylcellulose, des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten und des einen oder der mehreren aversiven Mittel mit Wasser gebildet werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens beträgt die Menge an Wasser, die während des Nassgranulierungsschritts hinzugegeben wird, vorzugsweise das 1,5- bis 5fache, insbesondere das 1,75- bis 3,5fache im Verhältnis zum Trockengewicht des Opioidanalgetikums. Optional werden das Opioidanalgetikum, der Opioidantagonist und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel extragranulär hinzugegeben.
  • Eine Matrix mit verzögerter Freisetzung kann auch durch z.B. Schmelzgranulierungs- oder Schmelzextrusionstechniken hergestellt werden. Im Allgemeinen erfolgen Schmelzgranulierungstechniken unter Schmelzen eines normalerweise festen hydrophoben Bindemittelmaterials, z.B. einem Wachs, und Inkorporieren eines pulverförmigen Wirkstoffs in das Material. Um eine Arzneiform mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, kann es notwendig sein, ein hydrophobes Material für verzögerte Freisetzung, z.B. Ethylcellulose oder ein wasserunlösliches Acrylpolymer in das geschmolzene Bindemittelmaterial als hydrophobes Wachs einzubauen. Beispiele für Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die mittels Schmelzgranulierungstechniken zubereitet werden, sind z.B. in US-Patent Nr. 4,861,598 beschrieben.
  • Das zusätzliche hydrophobe Bindemittelmaterial kann eine oder mehrere wasserunlösliche wachsartige thermoplastische Substanzen, möglicherweise vermischt mit einem oder mehreren wachsähnlichen thermoplastischen Substanzen, die weniger hydrophob sind als die eine oder die mehreren wasserunlöslichen wachsähnlichen Substanzen, umfassen. Um eine verzögerte Freisetzung zu erreichen, sollten die einzelnen wachsähnlichen Substanzen in der Formulierung im Wesentlichen nicht abbaubar und während der anfänglichen Freisetzungsphasen in Gastrointestinal-Flüssigkeiten unlöslich sein. Nützliche wasserunlösliche wachsähnliche Bindemittelsubstanzen können solche sein, die eine Wasserlöslichkeit von weniger als ungefähr 1 : 5.000 (w/w) aufweisen.
  • Die Zubereitung einer geeigneten schmelzextrudierten Matrix gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. die Schritte des Mischens des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten und des mindestens einen aversiven Mittels zusammen mit einem Material für verzögerte Freisetzung und vorzugsweise einem Bindemittelmaterial einschließen, um ein homogenes Gemisch zu erhalten. Das homogene Gemisch wird dann auf eine ausreichend hohe Temperatur erhitzt, um das Gemisch zumindest für das Extrudieren ausreichend zu erweichen. Das resultierende homogene Gemisch wird dann extrudiert, z.B. in einem Zweischneckenextruder, um Stränge zu formen. Das Extrudat wird vorzugsweise abgekühlt und in Multipartikel mittels beliebiger in der Technik bekannter Mittel geschnitten. Die Matrix-Multipartikel werden dann in Einheitsdosen eingeteilt. Das Extrudat hat vorzugsweise einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm und gewährleistet eine verzögerte Freisetzung des Oxycodons oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon für einen Zeitraum von mindestens ungefähr 24 Stunden.
  • Ein optionales Verfahren zur Herstellung der schmelzextrudierten Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließt direktes Dosieren eines hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten und des einen oder der mehreren aversiven Mittel und eines optionalen Bindemittelmaterials in einen Extruder, Erhitzen des homogenen Gemisches, Extrudieren des homogenen Gemisches zur Formung von Strängen, Kühlen der Stränge, die das homogene Gemisch enthalten, Schneiden der Stränge in Matrix-Multipartikuläre mit einer Größe von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 12 mm, und Einteilen der Partikel in Einheitsdosen ein. In diesem Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren realisiert.
  • Optional können der Opioidantagonist und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel als separate aus vielen Partikeln bestehende Stoffe bzw. Multipartikel (multiparticulates) (ohne den Opioidagonisten) hergestellt werden und anschließend können die aus vielen Partikeln bestehenden Stoffe mit aus vielen Partikeln bestehenden Stoffen, die das Opioidanalgetikum umfassen (ohne den Antagonisten und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel) in einer Arzneiform vereinigt werden.
  • Weichmacher wie die oben beschriebenen können in schmelzextrudierte Matrizes eingefügt werden. Der Weichmacher wird vorzugsweise in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 Gew.-%, bezogen auf die Matrix, eingefügt. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe bzw. Trägerstoffe, z.B. Talkum, Mono- oder Polysaccharide, Schmierstoffe und ähnliches, können, sofern erwünscht, in die Matrizes mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden. Die hinzugefügten Mengen werden von den gewünschten Eigenschaften, die erreicht werden sollen, abhängen.
  • Der Durchmesser der Extruderöffnung oder die Austrittsöffnung kann eingestellt werden, um die Dicke der extrudierten Stränge zu variieren. Des Weiteren muss die Austrittsöffnung des Extruders nicht rund sein, sie kann länglich, rechteckig, etc. sein. Die austretenden Stränge können zu Partikeln verkürzt/verjüngt werden, indem ein heißer Drahtschneider, eine Guillotine oder dergleichen eingesetzt wird.
  • Ein schmelzextrudiertes multipartikuläres Matrixsystem kann zum Beispiel in der Form von Körnchen, Sphäroiden oder Pellets, in Abhängigkeit von der Extruderaustrittsöffnung, vorliegen. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung sollen sich die Begriffe "schmelzextrudierter aus vielen Partikeln bestehender Matrixstoff' bzw. „schmelzextrudierte Matrixmultipartikel" (melt-extruded matrix multiparticulate(s)) und "schmelzextrudiertes multipartikuläres Matrixsystem" und "schmelzextrudierte Matrixpartikel" auf eine Vielzahl von Einheiten, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs ähnlicher Größe und/oder Form beziehen, die ein oder mehrere Wirkstoffe und einen oder mehrere Hilfsstoffe, vorzugsweise einschließlich eines hydrophoben Materials für die verzögerte Freisetzung, wie hier beschrieben, enthalten. Die schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel werden vorzugsweise eine Länge im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 12 mm und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm aufweisen. Die schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel können darüber hinaus jede beliebige geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten und zu Einheitsdosen des therapeutischen Wirkstoffs ohne die Notwendigkeit eines „Spheronising"-Schrittes eingeteilt werden.
  • In einer bevorzugten Ausfßührungsform werden orale Arzneiformen hergestellt, die eine wirksame Menge von schmelzextrudierten Matrix-Multipartikeln innerhalb einer Kapsel einschließen. Zum Beispiel kann eine Vielzahl von schmelzextrudierten Matrixpartikeln in einer solchen Menge in eine Gelatinekapsel gegeben werden, dass diese Menge ausreicht, um eine wirksame Dosis mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, wenn die Kapsel aufgenommen wird und mit Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts in Kontakt kommt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird eine geeignete Menge des multipartikulären Extrudats zu einer oralen Tablette komprimiert, unter Einsatz konventioneller Tablettierungsgerätschaften und unter Einsatz von Standardtechniken. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (komprimiert und geformt), von Kapseln (Hart- und Weich-Gelatine) und von Pillen sind auch in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Herausgeber), 1553 – 1593 (1980) beschrieben.
  • In einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Extrudat zu Tabletten geformt werden, wie es in US-Patent Nr. 4,957,681 (Klimesch et al.) ausgeführt ist.
  • Optional können die multipartikulären Matrixsysteme mit verzögerter Freisetzung, Tabletten oder Kapseln mit einem Überzug zur verzögerten Freisetzung, wie die hier beschriebenen verzögerten Freisetzungsbeschichtungen, beschichtet werden. Derartige Überzüge bzw. Befilmungen enthalten vorzugsweise eine ausreichende Menge eines hydrophoben und/oder hydrophilen Materials mit verzögerter Freisetzung, um einen Gewichtszuwachs im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 25% zu erreichen, wenngleich der Überzug größer sein kann, z.B. abhängig von der erwünschten Freisetzungsrate. Die Beschichtung kann optional einen aversiven Stoff oder mehrere aversive Stoffe enthalten. In derartigen Ausführungsformen kann ein optionaler zweiter Überzug aufgebracht werden, damit der aversive Stoff weniger wahrgenommen wird, wenn eine Arzneiform der vorliegenden Erfindung in unversehrter Form verabreicht wird.
  • Die Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können des Weiteren Kombinationen von schmelzextrudierten Matrixpartikeln, enthaltend ein Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten, ein oder mehrere aversive Stoffe oder Gemische davon, enthalten. Des Weiteren können die Arzneiformen auch eine Menge eines Opioidanalgetikums mit sofortiger Freisetzung zur Erreichung eines sofortigen therapeutischen Effektes enthalten. Das Opioidanalgetikum mit sofortiger Freisetzung kann z.B. in Form separater Multipartikel innerhalb einer Gelatinekapsel eingebaut werden, oder es kann auf die Oberfläche der z.B. schmelzextrudierten Matrix-Multipartikel aufgelagert werden.
  • Das verzögerte Freisetzungsprofil der schmelzextrudierten Formulierungen der Erfindung kann zum Beispiel durch Variieren der Menge an verzögertem Freisetzungsmaterial, durch Variieren der Menge an Weichmacher bezüglich anderer Matrixbestandteile, durch Variieren der Menge an hydrophobem Material, durch die Inklusion zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe, durch Verändern der Herstellungsmethode, etc. verändert werden.
  • In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden schmelzextrudierte Formulierungen ohne den Einschluss des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten, des einen oder der mehreren aversiven Mittel oder Gemischen davon, die anschließend zu dem Extrudat zugegeben werden, hergestellt. Solche Formulierungen werden typischerweise das Opioidanalgetikum, den Opioidantagonisten, ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel oder Gemische davon enthalten, die mit dem extrudierten Matrixmaterial vermischt werden. Das Gemisch würde dann zur Lieferung einer Formulierung mit langsamer Freisetzung tablettiert werden. Solche Formulierungen können Vorteile bieten, wenn das Opioidanalgetikum, der Opioidantagonist, das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel oder Gemische davon, die in der Formulierung enthalten sind, gegenüber Temperaturen, die für das Erweichen des hydrophoben Materials und/oder des Retardmaterials erforderlich sind, empfindlich sind.
  • Typische Schmelzextrusionsproduktionssysteme, die zum Einsatz gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten einen geeigneten Extruderantriebsmotor mit variabler Geschwindigkeit und konstanter Drehmomentkontrolle, Start-Stopp-Kontrollen und ein Messgerät. Darüber hinaus wird das Produktionssystem eine Temperaturkontrollkonsole aufweisen, die Temperatursensoren, Kühlmittel und Temperaturanzeiger über die Länge des Extruders enthält. Zusätzlich wird das Produktionssystem einen Extruder, wie z.B. einen Zweischneckenextruder aufweisen, der aus zwei entgegengesetzt drehenden, ineinander greifenden Schnecken besteht, die in einen Zylinder oder eine Trommel mit Öffnung oder Düse am Austritt eingeschlossen sind. Die zugeführten Materialien werden durch einen Einfülltrichter geleitet und über die Schnecken durch den Zylinder weiterbewegt und durch die Düse in Stränge gepresst, die anschließend weiterbefördert werden, z.B. auf ein Förderband, um sie abkühlen zu lassen, und dann zu einer Tablettiermaschine oder einer anderen geeigneten Vorrichtung transportiert, um die extrudierten Stränge in das multipartikuläre Matrixsystem zu überführen. Die Tablettier- bzw. Pelletiermaschine kann aus Walzen, stationärem Messer, Drehschneider und ähnlichem bestehen. Geeignete Instrumente und Systeme sind von Vertreibern wie z.B. C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey, erhältlich. Der Fachmann kennt weitere geeignete Apparaturen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Herstellung von schmelzextrudierten Matrixpartikeln wie voranstehend beschrieben in einer Weise, bei der die Menge an Luft, die in das extrudierte Produkt eingeschlossen wird, kontrolliert wird. Durch Steuern der Menge an in dem Extrudat eingeschlossener Luft kann die Freisetzungsrate des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten, des einen oder der mehreren aversiven Mittel oder der Gemische davon verändert werden.
  • So wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung das schmelzextrudierte Produkt derart hergestellt, dass Luft während der Extrusionsphase des Prozesses im Wesentlichen ausgeschlossen ist. Dies kann erreicht werden z.B. durch Einsatz eines Leistritz-Extruders mit einer Vakuumanlage. Die extrudierten Matrix-Multipartikel, die gemäß der Erfindung unter Einsatz des Leistritz-Extruders unter Vakuum hergestellt wurden, ergeben ein schmelzextrudiertes Produkt mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. Insbesondere ist das Extrudat im Wesentlichen nicht-porös, wenn man es zum Beispiel mittels eines Rasterelektronenmikroskops, das eine REM-Aufnahme (rasterelektronenmikroskopische Aufnahme) liefert, vergrößert darstellt. Derartige im Wesentlichen nicht-poröse Formulierungen können eine schnellere Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs erlauben im Vergleich zu der selben Formulierung, die nicht unter Vakuum hergestellt wurde. REM-Aufnahmen (rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen) der Matrixpartikel, die unter Einsatz eines Extruders unter Vakuum hergestellt wurden, haben ein sehr glattes bzw. ebenes Erscheinungsbild und die Multipartikel neigen dazu, robuster zu sein als die nicht unter Vakuum hergestellten Partikel. Es wurde beobachtet, dass in zumindest bestimmten Formulierungen das Extrudieren unter Vakuum ein multipartikuläres Matrixprodukt ergibt, das stärker pH-abhängig ist, als die entsprechende Formulierung, die nicht unter Vakuum hergestellt wurde.
  • Alternativ wird das schmelzextrudierte Produkt unter Einsatz eines Werner-Pfleiderer-Zweischneckenextruders hergestellt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird ein Sphäronisierungsmittel bzw. "Spheronising"-Mittel zu einem Granulat oder multipartikulärem Matrixmaterial zugegeben und anschließend sphäronisiert, um Sphäroide mit verzögerter Freisetzung herzustellen. Die Sphäroide werden anschließend optional durch Verfahren, wie sie bereits oben beschrieben wurden, mit einem verzögerten Freisetzungsüberzug überschichtet.
  • „Spheronising"-Mittel, die zur Herstellung der multipartikulären Matrixformulierungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen jedes in der Technik bekannte „Spheronising"-Mittel ein. Cellulosederivate sind bevorzugt und mikrokristalline Cellulose ist besonders bevorzugt. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist zum Beispiel das als Avicel PH 101 (Handelsmarke, FMC Corporation) vertriebene Material. Das „Spheronising"-Mittel ist vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 99% des Gewichts der Matrixmultipartikel enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen können die Sphäroide neben dem Opioidanalgetikum, dem Opioidantagonisten, dem einen oder den mehreren aversiven Mitteln und dem „Spheronising"-Mittel auch ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel wie z.B. wasserlösliche Polymere mit geringer Viskosität sind dem in der pharmazeutischen Technik kundigen Fachmann bekannt. Wasserlösliche Hydroxyniederalkylcellulose wie Hydroxypropylcellulose sind jedoch bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die Sphäroide ein wasserunlösliches Polymer enthalten, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer wie z.B. Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer oder Ethylcellulose.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung auf die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung aufgebracht. In solchen Ausführungsformen kann der Überzug mit verzögerter Freisetzung ein wasserunlösliches Material enthalten, wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in einem Gemisch mit einem Fettalkohol, oder (b) Schellack oder Zein. Die Beschichtung wird vorzugsweise von einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung abgeleitet.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist es notwendig, die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung, die das Opioidanalgetikum, den Opioidantagonisten, das eine oder die mehreren aversiven Mittel und den Träger mit verzögerter Freisetzung umfassen, mit einer ausreichenden Menge der wässrigen Dispersion von z.B. Alkylcellulose oder Acrylpolymer zu überziehen, um einen Gewichtszuwachs im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 50%, z.B. ungefähr 2 bis ungefähr 25% zu erhalten, um eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten. Der Überzug kann weniger oder mehr ausmachen, wobei dies von z.B. der erwünschten Freisetzungsrate, der Inklusion von Weichmachern in die wässrige Dispersion und der An der Inkorporation der selben abhängt. Cellulosematerialien und Polymere, einschließlich Alkylcellulose, sind Materialien mit verzögerter Freisetzung, die für das Beschichten der Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gut geeignet sind. Lediglich beispielhaft zu erwähnen ist Ethylcellulose als ein bevorzugtes Alkylcellulosepolymer, obgleich der Fachmann erkennen wird, dass andere Cellulose- und/oder Alkylcellulosepolymere genauso gut eingesetzt werden können, einzeln oder in beliebiger Kombination, als Ganzes oder Teil einer hydrophoben Beschichtung gemäß der Erfindung.
  • Eine kommerziell erhältliche wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat® wird durch Lösen der Ethylcellulose in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel und anschließend durch Emulgieren des selben in Wasser in Anwesenheit eines Tensids und eines Stabilisierungsmittels zubereitet. Nach der Homogenisierung zur Erzeugung von Tröpfchen im Submikrometerbereich wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um einen Pseudolatex zu bilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in den Pseudolatex inkorporiert. Daher ist es notwendig, bevor dieser als Beschichtung verwendet wird, das Aquacoat® mit einem geeigneten Weichmacher vor dem Einsatz intensiv zu mischen.
  • Eine weitere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist als Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) kommerziell erhältlich. Dieses Produkt wird durch Inkorporieren eines Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses zubereitet. Ein Aufschmelzüberzug (Hot Melt) eines Polymers, eines Weichmachers (Dibutylsebacat), eines Stabilisators (Ölsäure) wird als homogenes Gemisch zubereitet, welches anschließend mit einer alkalischen Lösung zur Erzielung einer wässrigen Dispersion verdünnt wird, die direkt auf die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung aufgebracht werden kann.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Material mit verzögerter Freisetzung, umfassend die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, ein pharmazeutisch annehmbares Acrylpolymer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Acrylsäure- und Methacrylsäurepolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Poly(Acrylsäure), Poly(Methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(Methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(Methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(Methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen besteht das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniummethacrylat-Copolymeren. Ammoniummethacrylat-Copolymere sind in der Technik wohl bekannt und sind in dem National Formulary (NF) XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acrylsäure- und Methacrylsäurestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen beschrieben. Um ein erwünschtes Auflösungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein, zwei oder mehr Ammoniummethacrylat-Copolymere mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften, wie z.B. verschiedenen molaren Verhältnissen der quaternären Ammoniumgruppen zu den neutralen (Meth)Acrylestern, zu inkorporieren.
  • Bestimmte Polymere vom Methacrylsäureester-Typ sind zur Herstellung pH-abhängiger Beschichtungen nützlich, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Zum Beispiel gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethylmethacrylat und anderen neutralen Methacrylestern, auch als Methacrylsäure-Copolymer oder Polymermethacrylate bekannt, synthetisiert sind, die kommerziell als Eudragit® von Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind. Es gibt verschiedene Arten von Eudragit®. Zum Beispiel ist Eudragit E ein Beispiel für ein Methacrylsäure-Copolymer, das in saurem Milieu quellt und sich löst. Eudragit L ist ein Methacrylsäure-Copolymer, das bei einem pH-Wert von ungefähr < 5,7 nicht quellt und bei einem pH-Wert von ungefähr > 6 löslich ist. Eudragit S quellt nicht bei einem pH-Wert von ungefähr < 6,5 und ist bei einem pH-Wert von ungefähr > 7 löslich. Eudragit RL und Eudragit RS sind in Wasser quellbar und die Menge an Wasser, das von diesen Polymeren absorbiert wird, ist pH-abhängig; Arzneiformen, die mit Eudragit RL und RS beschichtet sind, sind jedoch pH-unabhängig.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Acrylbeschichtung ein Gemisch aus zwei Acrylharzlacken, die von Röhm unter den Handelsnamen Eudragit® RL30D bzw. Eudragit® RS30D kommerziell erhältlich sind. Eudragit® RL30D und Eudragit® RS30D sind Copolymere von Acryl- und Methacrylestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis von Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen (Meth)Acrylestern 1 : 20 in Eudragit® RL30D und 1 : 40 in Eudragit® RS30D beträgt. Das durchschnittliche Molekulargewicht liegt bei ungefähr 150.000. Die Codebezeichnungen RL (hohe Permeabilität) und RS (niedrige Permeabilität) beziehen sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser Mittel. Eudragit® RL/RS-Gemische sind in Wasser und in Verdauungssäften unlöslich. Beschichtungen, die aus diesen Gemischen gebildet werden, sind jedoch in wässrigen Lösungen und Verdauungssäften quellbar und durchlässig.
  • Die Eudragit® RL/RS-Dispersionen der vorliegenden Erfindung können miteinander in einem beliebigen gewünschten Verhältnis vermischt werden, um schließlich eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit einem wünschenswerten Auflösungsprofil zu erhalten. Wünschenswerte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können z.B. aus einer Retard-Beschichtung erhalten werden, die von 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS und 10% Eudragit® RL : 90% Eudragit® RS abgeleitet ist. Selbstverständlich wird der Fachmann erkennen, dass andere Acrylpolymere ebenfalls eingesetzt werden können, wie z.B. Eudragit® L. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials mit verzögerter Freisetzung umfasst, wird die Inklusion einer wirksamen Menge an Weichmacher in der wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zusätzlich verbessern. Da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur besitzt und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet, wird es zum Beispiel bevorzugt sein, einen Weichmacher in eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, die eine Ethylcellulose-Beschichtung enthält, einzubauen, bevor diese als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im Allgemeinen bezieht sich die Menge an Weichmacher, die in einer Beschichtungslösung enthalten ist, auf die Konzentration des Filmbildners, z.B. sehr häufig von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur nach sorgfältigen Experimenten mit der jeweiligen Beschichtungszusammensetzung und dem Aufbringungsverfahren richtig bestimmt werden.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylcellulose schließen wasserunlösliche Weichmacher wie Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Trieutylcitrat und Triacetin ein, obwohl auch die Möglichkeit besteht, andere wasserunlösliche Weichmacher (wie acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoröl, etc.) einzusetzen. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für geeignete Weichmacher für die Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Citronensäureester wie Triethylcitrat NF XVI, Trieuylcitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol. Andere Weichmacher, die sich als geeignet erwiesen haben zur Erhöhung der Elastizität von aus Acrylfilmen wie Eudragit® RL/RS-Lacklösungen gebildeten Filmen, schließen Polyethylenglykole, Propylenglykol, Diethylphthalat, Castoröl und Triacetin ein. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die unbeschichteten/beschichteten Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung, die das Opioidanalgetikum, den Opioidantagonisten und ein oder mehrere aversive Mittel enthalten, gehärtet, bis ein Endpunkt erreicht ist, an dem die Sphäroide, Körnchen oder Matrixpartikel mit verzögerter Freisetzung eine stabile Auflösung des Opioids liefern. Der Endpunkt des Aushärtens kann durch Vergleich des Auflösungsprofils (Kurve) der Arzneiform unmittelbar nach dem Aushärten mit dem Auflösungsprofil (Kurve) der Arzneiform, nachdem diese belastenderen Lagerungsbedingungen ausgesetzt worden ist, z.B. mindestens einen Monat bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Luftfeuchte von 75% bestimmt werden. Gehärtete Formulierungen sind im Detail in US-Patent Nrn. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585 und 6,024,982 beschrieben. Weitere Beispiele für Formulierungen und Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen die in US-Patent Nrn. 5,324,351; 5,356,467 und 5,472,712 Beschriebenen ein.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Inhaltsstoffen können die Sphäroide, Körnchen oder Matrix-Multipartikel auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z.B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfen und Gleitmittel, die in der pharmazeutischen Technik üblich sind, in Mengen von bis zu ungefähr 50 Gew.-% der Formulierung, falls erwünscht. Die Mengen dieser Zusatzstoffe werden ausreichen, um die erwünschten Wirkungen der erwünschten Formulierung zu vermitteln.
  • Spezifische Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe, die bei der Formulierung oraler Arzneiformen eingesetzt werden können, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Es ist des Weiteren herausgefunden worden, dass die Zugabe einer kleinen Menge Talkum zu der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung die Tendenz der wässrigen Dispersion, während des Verarbeitens zu kleben, verringert. Das Talkum wirkt somit als Poliermittel.
  • OSMOTISCHE ARZNEIFORMEN
  • Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als osmotische Arzneiformulierungen zubereitet werden. Die osmotischen Arzneiformen enthalten vorzugsweise einen aus zwei Schichten aufgebauten Kern, umfassend eine Wirkstoffschicht (enthaltend das Opioidanalgetikum und optional den Opioidantagonisten und/oder ein oder mehrere aversive Mittel) und eine Applikations- (delivery) oder Druckschicht (push layer) (die den Opioidantagonisten und/oder ein oder mehrere aversive Mittel enthalten kann), wobei der zweischichtige Kern von einer semipermeablen Wand umgeben ist und optional mindestens einen darin angelegten Durchgang aufweist.
  • Der Ausdruck „Durchgang", wie für Zwecke der Erfindung verwendet, umfasst eine Öffnung, ein Loch bzw. Austritt, Bohrung, Pore, poröses Element, durch den das Opioidanalgetikum (mit oder ohne den Antagonisten) gepumpt werden kann, durch eine Faser, Kapillare, porösen Überzug, porösen Einsatz, mikroporöses Element oder poröse Zusammensetzung diffundiert oder migriert. Der Durchgang kann auch eine Verbindung einschließen, die sich aus der Wand in die fluide Umgebung des Einsatzortes herauslöst oder aus der Wand ausgewaschen wird, um mindestens einen Durchgang zu erzeugen. Repräsentative Verbindungen zur Bildung eines Durchgangs beinhalten auswaschbare Poly(Glykol)säure oder Poly(Milch)säure in der Wand, ein gelatinöses Filament, einen durch Wasser entfernbaren Poly(Vinylalkohol), auswaschbare Verbindungen wie z.B. durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Säuren, Salze oder Oxide. Ein Durchgang kann durch Auslaugen einer Verbindung aus der Wand gebildet werden, wie z.B. Sorbit, Saccharose, Lactose, Maltose oder Fructose, um einen dimensionalen Porendurchgang mit verzögerter Freisetzung zu bilden. Der Durchgang kann jede beliebige Form aufweisen, so kann er rund, dreieckig, quadratisch oder elliptisch sein, um die verzögerte, dosierte Freisetzung des Opioidanalgetikums aus der Arzneiform zu unterstützen. Die Arzneiform kann mit einem oder mehreren Durchgängen, die einen Abstand zueinander aufweisen, auf einer oder mehreren Oberflächen der Arzneiform hergestellt werden. Ein Durchgang und die Technik zur Bildung eines Durchgangs sind in den US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart. Durchgänge, umfassend Dimensionen mit verzögerter Freisetzung, mit entsprechender Größe, Form und darauf ausgerichtet als Freisetzungs-Pore zu fungieren, geformt durch wässriges Auslaugen, um eine freisetzende Pore einer verzögerten Freisetzungsrate zu liefern, sind in den US-Patent Nrn. 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst der zweischichtige Kern eine Wirkstoffschicht mit Opioidanalgetikum und eine Verdrängungs- oder Druckschicht, die optional den Antagonisten und/oder ein aversives Mittel oder mehrere aversive Mittel enthält. Der Antagonist und/oder das eine oder die mehreren aversiven Mittel können optional in der Wirkstoffschicht enthalten sein, anstatt oder zusätzlich dazu, dass sie in der Druckschicht enthalten sind. In bestimmten Ausführungsformen kann die Druckschicht auch mindestens ein Polymerhydrogel umfassen. Das Polymerhydrogel kann ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen ungefähr 500 und ungefähr 6.000.000 aufweisen. Beispiele für Polymerhydrogele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Maltodextrinpolymer, umfassend die Formel (C6 H12 O5)n * H2O, worin n 3 bis 7.500 ist und wobei das Maltodextrinpolymer ein anzahlgemitteltes Molekulargewicht von 500 bis 1.250.000 umfasst; ein Poly(Alkylenoxid) dargestellt durch z.B. ein Poly(Ethylenoxid) und ein Poly(Propylenoxid) mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 50.000 bis 750.000 und spezifischer dargestellt durch ein Poly(Ethylenoxid) mit gewichtsgemittelten Molekulargewichten von mindestens einem von 100.000, 200.000, 300.000 oder 400.000; eine Alkalicarboxyalkylcellulose, worin das Alkali Natrium oder Kalium ist, das Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 175.000 ist; und ein Copolymer von Ethylen-Acrylsäure, einschließlich Methacryl- und Ethacrylsäure mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Applikations- oder Druckschicht ein Osmopolymer. Beispiele für ein Osmopolymer beinhalten, sind aber nicht auf ein Mitglied beschränkt, das aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenoxid und Carboxyalkylcellulose ausgewählt ist. Das Polyalkylenoxid besitzt ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 1.000.000 bis 10.000.000. Das Polyalkylenoxid kann ein Mitglied sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein durchschnittliches Molekulargewicht von 5.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7.000.000, vernetztes Polymethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000 und Polypropylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.200.000. Typische Osmopolymer-Carboxyalkylcellulose umfasst ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarboxyalkylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Kaliumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Lithiumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxyethylcellulose, Carboxyalkylhydroxyalkylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose, Carboxyethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylhydroxypropylcellulose. Die Osmopolymere, die für die Verdrängungsschicht (displacement layer) eingesetzt werden, zeigen einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand. Die Osmopolymere nehmen Fluid in die Arzneiform auf, wodurch sie quellen und sich als osmotisches Hydrogel (auch als Osmogel bekannt) ausdehnen, wodurch sie die Inhalte der Wirkstoffschicht aus der osmotischen Arzneiform herausdrücken.
  • Die Druckschicht kann auch eine oder mehrere osmotisch wirksame Verbindungen enthalten, die auch als Osmagent und als osmotisch wirksame Lösungsprodukte bezeichnet werden. Sie saugen die Flüssigkeit aus der Umgebung, z.B. aus dem Gastrointestinaltrakt, in die Arzneiform auf und tragen zu den Applikationskinetiken der Verdrängungsschicht bei. Beispiele für osmotisch wirksame Verbindungen umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus osmotischen Salzen und osmotischen Kohlenhydraten. Beispiele für spezifische Osmagenten beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumphosphat, Lithiumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumphosphat, Glucose, Fructose und Maltose.
  • Die Druckschicht kann optional eine Hydroxypropylalkylcellulose mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 9.000 bis 450.000 enthalten. Die Hydroxypropylalkylcellulose wird durch ein Mitglied dargestellt, das aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylisopropylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose ausgewählt ist.
  • Die Druckschicht kann optional auch ein Antioxidans umfassen, um die Oxidation der Inhaltsstoffe zu hemmen. Einige Beispiele für Antioxidanzien schließen ein, sind aber nicht auf ein Mitglied beschränkt, das aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertem Hydroxyanisol, einem Gemisch von 2 und 3 Tertiär-butyl-4-hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluen, Natriumisoascorbat, Dihydroguarsäure, Kaliumsorbat, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfat, Sorbinsäure, Kaliumascorbat, Vitamin E, 3-Chloro-2,6-ditertiär-butylphenol, alpha-Tocopherol, und Propylgallat ausgewählt ist.
  • In bestimmten alternativen Ausführungsformen umfasst die Arzneiform einen im Wesentlichen homogenen Kern, umfassend das Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten, ein oder mehrere aversive Mittel, ein pharmazeutisch annehmbares Polymer (z.B. Polyethylenoxid), optional eine den Zerfall bewirkende Substanz (z.B. Polyvinylpyrrolidon), optional einen Absorptionsverstärker (z.B. eine Fettsäure, ein Tensid, ein Chelatbildner, ein Gallensalz etc.). Der im Wesentlichen homogene Kern ist von einer semipermeablen, einen Durchgang aufweisenden Wand (wie oben definiert) für die Freisetzung des Opioidanalgetikums, des Opioidantagonisten und des einen oder der mehreren aversiven Mittel umgeben.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die semipermeable Wand ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseesterpolymer, einem Celluloseetherpolymer und einem Celluloseesteretherpolymer. Repräsentative Wandpolymere umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetiacetat, Mono-, Di-, und Tricellulosealkenylaten und Mono-, Di- und Tricellulosealkinylaten. Die Poly(Cellulose), die für die vorliegende Erfindung eingesetzt wird, umfasst ein anzahlgemitteltes Molekulargewicht von 20.000 bis 7.500.000.
  • Zusätzliche semipermeable Polymere für den Zweck dieser Erfindung umfassen Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Cellulosediacetat, Propylcarbamat, Celluloseacetatdiethylaminoacetat; semipermeables Polyamid; semipermeables Polyurethan; semipermeables sulfoniertes Polystyren; semipermeables vernetztes Polymer, gebildet durch Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations, wie in den US-Patent Nrn. 3,173,876; 3,276,586, 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,876 offenbart ist; semipermeable Polymere, wie von Loeb and Sourirajan in US-Patent Nr. 3,133,132 offenbart; semipermeable vernetzte Polystyrene; semipermeables vernetztes Poly(natriumstyrensulfonat); semipermeables vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethyl ammoniumchlorid); und semipermeable Polymere mit einer Fluidpermeabilität von 2,5×10–8 bis 2,5×10–2 (cm2/hr · atm), ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Andere für die vorliegende Erfindung nützliche Polymere sind in der Technik bekannt, in US-Patent Nrn. 3,845,770; 3,916,899 und 4,160,020; und in Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. und W.J. Roff 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die semipermeable Wand vorzugsweise nicht-toxisch, inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Lagerungszeit des Arzneimittels bei. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform ein Bindemittel. Ein Beispiel für ein Bindemittel beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf, ein therapeutisch annehmbares Vinylpolymer mit einem viskositätsgemittelten Molekulargewicht von 5.000 bis 350.000, dargestellt durch ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly-n-vinylamid, Poly-n-vinylacetamid, Poly(vinylpyrrolidon), auch bekannt als Poly-n-vinylpyrrolidon, Poly-n-vinylcaprolacton, Poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon und Poly-n-vinyl-pyrrolidon-Copolymere mit einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylacetat, Vinylalkohol, Vinylchlorid, Vinylfluorid, Vinylbutyrat, Vinyllaureat und Vinylstearat. Andere Bindemittel schließen zum Beispiel Gummi arabicum, Stärke, Gelatine und Hydroxypropylalkylcellulose mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 9.200 bis 250.000 ein.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Arzneiform ein Schmiermittel, das während der Herstellung der Arzneiform eingesetzt werden kann, um das Ankleben an die Düsenwand oder Stanzflächen zu verhindern. Beispiele für Schmiermittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumoleat, Ölsäure, Kaliumoleat, Caprylsäure, Natriumstearylfumarat und Magnesiumpalmitat.
  • TRANSDERMALE APPLIKATIONSSYSTEME
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als transdermale Applikationssysteme (transdermal delivery system) formuliert werden, so z.B. als transdermale Pflaster. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst ein transdermales Pflaster einen Opioidagonisten, der in einem Reservoir oder einer Matrix enthalten ist, und einen Klebstoff, der es dem transdermalen Material ermöglicht, an der Haut zu haften, wodurch der Durchgang des Wirkstoffs aus dem transdermalen Material durch die Haut des Patienten ermöglicht wird, mit der Inklusion der aversiven Mittel und Opioidantagonisten, wie hier offenbart, die nicht freisetzbar sind, wenn die Arzneiform intakt verabreicht wird, die aber freisetzbar sind, wenn die Arzneiform aufgebrochen oder an ihr herummanipuliert wird, um das Opioid aus dem transdermalen System freizusetzen.
  • Transdermale Applikationssysteme, die eine kontrollierte Freisetzung eines Opioidagonisten vorsehen, sind bekannt. Zum Beispiel enthält das Duragesic®-Pflaster (kommerziell erhältlich von Janssen Pharmaceutical) einen Opioidagonisten (Fentanyl) und soll eine angemessene Schmerzfreiheit für bis zu 48 bis 72 Stunden (2 bis 3 Tage) vermitteln. Diese Formulierung kann mit einem aversiven Mittel und einem Antagonisten, wie hier beschrieben, neu formuliert werden.
  • Es wurde in der Literatur über verschiedene Arten von transdermalen Formulierungen von Buprenorphin berichtet. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,240,711 (Hille et al.), US-Patent Nr. 5,225,199 (Hidaka et al.), US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.), US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.) und US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.), die hiermit alle durch Bezugnahme aufgenommen sind. Diese transdermalen Systeme können ebenfalls mit den aversiven Mitteln und Antagonisten, wie sie hier offenbart sind, neu formuliert werden.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch gemäß US-Patent Nr. 5,069,909 (Sharma et al.) hergestellt werden, welches hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Das Patent beschreibt einen laminierten Verbundstoff zur transdermalen Verabreichung von Buprenorphin zur Schmerzbehandlung. Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch gemäß US-Patent Nr. 4,806,341 (Chien et al.), hiermit durch Bezugnahme eingefügt, hergestellt werden. Dieses Patent beschreibt eine transdermale pharmazeutische Polymermatrixarzneiform von narkotischen Morphin-Analgetika oder -Antagonisten (einschließlich Buprenorphin) mit einer Stützschicht, die im Wesentlichen impermeabel gegenüber Buprenorphin ist, und einer Polymermatrixscheibenschicht, die auf die Stützschicht aufgelagert ist, und in der wirksame Dosismengen von Buprenorphin mikrodispergiert vorliegen.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in US-Patent Nr. 5,026,556 (Drust et al.) Beschriebene sein, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Darin umfassen Zusammensetzungen für die transdermale Buprenorphin-Applikation Buprenorphin in einem Träger eines polaren Lösungsmittelmaterials, das aus der Gruppe bestehend aus C3-C4-Diolen, C3-C6-Triolen und Gemischen davon ausgewählt ist, und einem polaren Lipidmaterial, das aus der Gruppe bestehend aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Gemischen davon ausgewählt ist, worin das polare Lösungsmittelmaterial und das Lipidmaterial in einem Gewichtsverhältnis von Lösungsmittelmaterial:Lipidmaterial von 60:40 bis ungefähr 99:1 vorliegen. Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in US-Patent Nr. 4,588,580 (Gale et al.) Beschriebene sein, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Dieses System umfasst ein Reservoir für den Wirkstoff mit einer zur Haut gerichteten Materialfreisetzungsoberfläche im Bereich von ungefähr 5–100 cm2 und enthaltend zwischen 0,1 und 50 Gew.-% einer hautdurchlässigen Form von Buprenorphin. Das Reservoir enthält ein wässriges Gel, umfassend bis zu ungefähr 47–95% Ethanol, 1–10% Geliermittel, 0,1–10% Buprenorphin und Mittel zur Steuerung der Freisetzungsrate, angelegt in dem Strömungsweg des Wirkstoffs zu der Haut, welche den Strom des Buprenorphins aus dem System durch die Haut begrenzt.
  • Das transdermale Applikationssystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch das in PCT/US01/04347 (Oshlack et al.) Beschriebene sein.
  • Die vorliegende Erfindung sieht vor, dass alle transdermalen Formulierungen, z.B. die oben beschriebenen Technologien, mit der Inklusion eines aversiven Stoffes und eines Antagonisten umfasst sind, so dass die Arzneiform vom Missbrauch des darin enthaltenen Opioids abhält.
  • Das aversive Mittel und der Antagonist in nicht-freisetzbarer Form können bei intakter Verabreichung gemäß US-Patent Nr. 5,149,538 (Granger), das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist, formuliert werden. Alternativ können das aversive Mittel und der Opioidagonist von dem Opioid durch eine Schicht getrennt sein, die unterbrochen wird, wenn die Arzneiform manipuliert wird, wodurch das aversive Mittel mit dem Opioidagonisten vermischt wird. Alternativ kann eine Kombination beider Systeme verwendet werden.
  • SUPPOSITORIEN
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung mit kontrollierter Freisetzung können als pharmazeutische Zäpfchen für rektale Verabreichung formuliert werden, die ein Opioidanalgetikum, einen Opioidantagonisten und mindestens ein aversives Mittel in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung und einen Suppositoriumträger (Basis) umfassen. Die Zubereitung einer Zäpfchenformulierung mit kontrollierter Freisetzung ist z.B. in US-Patent Nr. 5,215,758 beschrieben.
  • Die Grundlage des Zäpfchens sollte so gewählt werden, dass sie mit dem Mittel bzw. den Mitteln der vorliegenden Erfindung kompatibel ist. Des Weiteren ist die Basis des Suppositoriums vorzugsweise nicht toxisch und reizt die Schleimhäute nicht, schmilzt oder löst sich in Dickdarmfluiden auf und ist lagerstabil.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung für sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Wirkstoffe umfasst die Suppositoriumbasis ein Fettsäurewachs, das aus der Gruppe, bestehend aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten, natürlichen Fettsäuren der Kettenlänge C12 bis C18 ausgewählt ist.
  • Bei der Herstellung der Suppositorien der vorliegenden Erfindung können andere Hilfsstoffe bzw. Träger verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Wachs verwendet werden, um die richtige Form für die Verabreichung über den rektalen Weg zu bilden. Dieses System kann auch ohne Wachs verwendet werden, aber unter Zugabe von Streckmittel, gefüllt in eine Gelatinekapsel für sowohl rektale als auch orale Verabreichung.
  • Beispiele für geeignete, kommerziell erhältliche Mono-, Di- und Triglyceride schließen gesättigte natürliche Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 12 – 18 Kohlenstoffatomen, vertrieben unter dem Handelsnamen Novata TM (Typen AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D und 299), hergestellt von Henkel, und Witepsol TM (Typen H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 und E85), hergestellt von Dynamit Nobel, ein.
  • Andere pharmazeutisch annehmbare Suppositoriumgrundlagen können insgesamt oder zum Teil die oben genannten Mono-, Di- und Triglyceride ersetzen. Die Menge an Grundlage in dem Suppositorium wird durch die Größe (d.h. das tatsächliche Gewicht) der Arzneiform, die Menge an Grundlage (z.B. Alginat) und durch den verwendeten Wirkstoff bestimmt. Im Allgemeinen beträgt die Menge an Suppositoriumgrundlage von ungefähr 20 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts des Suppositoriums. Vorzugsweise beträgt die Menge an Basis in dem Suppositorium von ungefähr 65% bis ungefähr 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Suppositoriums.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können diese auch ein Tensid einschließen. Nützliche Tenside gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten z.B. ionische und nicht-ionische Tenside oder Benetzungsmittel, die üblicherweise in der Formulierung von Pharmazeutika eingesetzt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Castoröl-Derivate, Cholesterin, polyglykolysierte Glyceride, acetylierte Monoglyceride, Sorbitanfettsäureester, Poloxamere, Polysorbate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenverbindungen, Monoglyceride oder ethoxylierte Derivate davon, Diglyceride oder Polyoxyethylen-Derivate davon, Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Cholsäure oder Derivate davon, ethoxylierte Alkohole, ethoxylierte Ester, ethoxylierte Amide, Polyoxypropylenverbindungen, propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/propoxylierte Blockpolymere, propoxylierte Ester, Alkanolamide, Aminoxide, Fettsäureester von Polyolen, Ethylenglykolester, Diethylenglykolester, Propylenglykolester, Glycerinester, Polyglycerinfettsäureester, SPANs (z.B. Sorbitanester), TWEENs (d.h. Saccharoseester), Glucose (Dextrose), Ester, Alkalimetallsulfate, quaternäre Ammoniumverbindungen, Amidoamine und Aminimide, Simethicon, Lecithine, Alkohole, Phospholipide und Gemische davon.
  • Gemischte Tenside/Benetzungsmittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten z.B. Natriumlaurylsulfat/Polyethylenglykol (PEG) 6000 und Natriumlaurylsulfat/PEG 6000/Stearinsäure, etc.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Arzneiform auch einen Emulgator enthalten. Emulgatoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen z.B. Monoglyceride, Saccharose/Fettsäureester, Polyglycerin/Fettsäureester, Sorbitan/Fettsäureester, Lecithine, Kalium- und Natriumsalze von Harzsäuren und höheren Fettsäuren sowie Sulfate und Sulfonate von diesen Säuren, Aminsalze von Hydroxylaminen von langkettigen Fettsäureestern, quaternäre Ammoniumsalze wie Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und Tridecylbenzolhydroxyethylimidazolchlorid, Phosphorester von höheren Alkoholen wie Capryl- und Octylalkohol und Monoester von Ölsäure und Pentaerythrit wie Sorbitanmonooleate und Gemische davon ein.
  • Die orale Arzneiform und Verfahren zur Verwendung der vorliegenden Erfindung können außerdem, neben einem Opioidanalgetikum und einem Opioidantagonisten, einen oder mehrere Wirkstoffe einschließen, die synergistisch mit dem Opioidanalgetikum wirken oder auch keine synergistische Wirkung mit diesem aufweisen können. Daher kann in bestimmten Ausführungsformen in der Arzneiform eine Kombination aus zwei Opioidanalgetika beinhaltet sein. Zum Beispiel kann die Arzneiform zwei Opioidanalgetika mit unterschiedlichen Eigenschaften wie Halbwertszeit, Löslichkeit, Wirksamkeit und eine Kombination der genannten Eigenschaften enthalten.
  • In noch weiteren Ausführungsformen ist ein oder mehrere Opioidanalgetika enthalten und ein weiterer Nichtopioid-Wirkstoff ist ebenfalls enthalten. Solche Nichtopioid-Wirkstoffe würden vorzugsweise zusätzliche Analgesie bewirken und schließen zum Beispiel Aspirin, Acetaminophen, nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe ("NSAIDS", nonsteroidal anti-inflammatory drugs), z.B. Ibuprofen, Ketoprofen, usw.; N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten, z.B. ein Morphinan wie Dextromethorphan oder Dextrorphan oder Ketamin; Cyclooxygenase-II-Inhibitoren ("COX-II-Inhibitoren"); und/oder Glycinrezeptorantagonisten ein.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Erfindung die Verwendung niedrigerer Dosen des Opioidanalgetikums dank der Inklusion eines zusätzlichen Nichtopioid-Analgetikums, wie z.B. einem NSAID oder einem COX-2-Inhibitor. Durch den Einsatz niedrigerer Mengen von einem der Wirkstoffe oder von beiden Wirkstoffen werden die mit der wirksamen Schmerzbehandlung im Mensch assoziierten Nebenwirkungen verringert.
  • Geeignete nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel schließen Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam oder Isoxicam und ähnliche ein. Nützliche Dosierungen dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann bestens bekannt.
  • N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten, sind in der Technik wohl bekannt und umfassen zum Beispiel Morphinane wie Dextromethorphan oder Dextrorphan, Ketamin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung soll der Begrifff "NMDA-Antagonist" auch Wirkstoffe umfassen, die eine wichtige intrazelluläre Folgereaktion der NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, z.B. ein Gangliosid wie GM1 oder GT1b, ein Phenothiazin wie Trifluoperazin oder ein Naphthalensulfonamid wie N-(6-aminohexyl)-5-chloro-l-naphthalensulfonamid. Von diesen Wirkstoffen wird behauptet, dass sie die Entwicklung einer Gewöhnung an und/oder eine Abhängigkeit von abhängig machenden Wirkstoffen, z.B. narkotischen Analgetika wie Morphin, Codein, etc. hemmen (in US-Patent Nrn. 5,321,012 und 5,556,838 (beide Mayer et al.)), und dass sie chronischen Schmerz lindern (in US-Patent Nr. 5,502,058 (Mayer et al.)), die hier allesamt durch Bezugnahme aufgenommen sind. Der NMDA-Antagonist kann alleine enthalten sein oder in Kombination mit einem Lokalanästhetikum wie Lidocain, wie in diesen Patenten von Mayer et al. beschrieben ist.
  • Die Behandlung chronischer Schmerzen über den Einsatz von Glycinrezeptorantagonisten und die Identifizierung solcher Wirkstoffe ist in US-Patent Nr. 5,514,680 (Weber et al.) beschrieben.
  • COX-2-Inhibitoren wurden im Stand der Technik beschrieben und viele chemische Strukturen sind dafür bekannt, dass sie die Hemmung von Cyclooxygenase-2 bewirken. COX-2-Inhibitoren sind zum Beispiel in US-Patent Nrn. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 4,521,213; 5,474,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944;und 5,130,311 beschrieben, die hier sämtlich durch Bezugnahme aufgenommen sind. Bestimmte bevorzugte COX-2-Inhibitoren schließen Celecoxib (SC-58635), DUP-697, Flosulid (CGP-28238), Meloxicam, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure (6-MNA), MK-966 (auch bekannt als Vioxx), Nabumeton (Vorläuferwirkstoff für 6-MNA), Nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 oder Kombinationen davon ein. Dosierungen von COX-2-Inhibitoren im Bereich von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind in Kombination mit einem Opioidanalgetikum therapeutisch wirksam. Alternativ werden ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 7 g pro Patient pro Tag eines COX-2-Inhibitors in Kombination mit einem Opioidanalgetikum verabreicht.
  • In noch weiteren Ausführungsformen kann ein Nichtopioid-Wirkstoff enthalten sein, der eine erwünschte Wirkung liefert, bei der es sich nicht um eine Analgesie handelt, sondern z.B. um ein Antitussivum, Expectorantien, ein abschwellendes Mittel, Antihistaminika, lokale Anästhetika, und ähnliches.
  • Die hier offenbarte Erfindung soll die Verwendung von beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Salzen der offenbarten Opioidanalgetika umfassen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Metallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Seciumsalz und ähnliche; Erdalkalimetalle wie Kalziumsalz, Magnesiumsalz und ähnliche; organische Aminsalze wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und ähnliche; anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnliche; organische Säuresalze wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und ähnliche; Sulfonate wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und ähnliche; Aminosäuresalze wie Arginat, Asparaginat, Glutamat und ähnliche.
  • Einige der hier offenbarten Opioidanalgetika können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können somit Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisomere Formen hervorbringen. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt, auch den Einsatz jeder beliebigen solcher möglichen Formen sowie ihre racemischen und trennbaren Formen und Gemische davon zu umfassen. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten und, soweit nicht anders spezifiziert, es beabsichtigt ist, dass sowohl geometrische E- als auch Z-Isomere eingeschlossen sind. Der Einsatz sämtlicher Tautomere soll ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung umfasst gelten.
  • Die oralen Arzneiformen der vorliegenden Erfindung können in Form von Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, Pulvern oder Körnchen, Han- oder Weichkapseln, Mikropartikeln (z.B. Mikrokapseln, Mikrosphären und ähnliches), Bukkaltabletten etc. vorliegen.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Verhinderung des Missbrauchs einer oralen Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung eines Opioidanalgetikums, welches die Herstellung der wie oben beschriebenen Arzneiformen umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Verhinderung der Zweckentfremdung einer oralen Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung eines Opioidanalgetikums, welches die Herstellung der wie oben beschriebenen Arzneiform umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Schmerzbehandlung durch Verabreichung der oben beschriebenen Arzneiformen an einen menschlichen Patienten bereit.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen in keinster Weise die Ansprüche in ihrer Auslegung beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Eine 20 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend Naloxon als Antagonist und Xanthangummi als aversives Mittel, wird hergestellt
  • In diesem Beispiel wird eine kleine Menge Xanthangummi zu der Oxycodonformulierung während des Granulierverfahrens zugegeben. Andere Geliermittel wie Kurdlan, Carrageenan, Alginate, Pektin, Gelatine, Furcelleran, Agar, Guargummi, Johannesbrotkernmehl, Taragummi, Tragantgummi, Gummi arabicum, Glucomannane, Karaya, Stärke und Stärkederivate, Eiweißpulver, Lactalbumin, Sojaprotein, Jargel, Gellangummi, Welangummi, Rhamsangummi und ähnliche könnten ebenfalls als Geliermittel eingesetzt werden. Andere semisynthetische Materialien wie Chitosan, Pullulan, Polylaevulan, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, sämtliche Etherderivate von Cellulose und ähnliche könnten ebenfalls als alternative Geliermaterialien eingesetzt werden. Die Formulierung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle 1 aufgelistet.
  • TABELLE 1
    Figure 00740001
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Lösen von Naloxon HCl in Wasser, und Zugeben der Lösung zur Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose, Xanthangummi und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 3. Mahlen: Herausnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zur gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung in Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 2
  • Eine 40 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend Naloxon als Antagonist und Xanthangummi als aversives Mittel, wird hergestellt
  • Um den Einfluss variierender Mengen an Xanthangummi auf die Geliereigenschaft und die Auflösungsrate einer Oxycodon-Tablette zu bestimmen, wurden 3 Konzentrationen von Xanthangummi zu einer 40 mg Oxycodon-Granulierung zugesetzt und zu Tabletten komprimiert. Die Oxycodon-Rückgewinnung über eine Wasserextraktion der Tablette und die Wirkstofffreisetzungsrate wurden bestimmt. Die Oxycodon-Granulierungsformulierung von Beispiel 2 ist in der nachstehenden Tabelle 2 aufgelistet.
  • TABELLE 2
    Figure 00760001
  • Beispiele 2A bis 2C wurden unter Zugabe verschiedener Mengen (3 mg, 5 mg und 9 mg) Xanthangummi zu einer 125,9 mg Oxycodon-Granulierung von Beispiel 2 zubereitet.
  • BEISPIEL 2A
    Figure 00760002
  • BEISPIEL 2B
    Figure 00770001
  • BEISPIEL 2C
    Figure 00770002
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Lösen von Naloxon HCl in Wasser, und Zugeben der Lösung zu der Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 3. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zur gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Zugeben von Xanthangummi (3 Konzentrationen) zu der Granulierung und gründliches Mischen.
    • 8 Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 3
  • Die Granulierung von Beispiel 2 wurde zu Tabletten komprimiert unter Einsatz einer Tablettenpresse ohne Zugabe von Xanthangummi, und die Beispiele 2, 2A-C wurden unter den folgenden Auflösungsbedingungen getestet und lieferten die in unten stehender Tabelle 3 aufgelisteten Ergebnisse.
    • 1. Apparatur: USP Typ II (Paddle), 150 UpM.
    • 2. Medium: 700 ml SGF für die erste Stunde, danach 900 ml mit Phosphatpuffer auf pH 7,5 eingestellt
    • 3. Probenahme: 1, 2, 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden.
    • 4. Analytik: Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC).
  • TABELLE 3 Auflösungsergebnisse
    Figure 00790001
  • Die Auflösungsergebnisse zeigen, dass sämtliche hergestellten Tabletten ähnliche Auflösungsprofile zeigen. Die Inklusion von Xanthangummi scheint die Oxycodon-Auflösungsrate im Wesentlichen nicht zu verändern.
  • Wenn 1 ml Wasser zu den Tabletten, enthaltend Xanthangummi, auf einem Teelöffel dazugegeben wurde, war die Lösung nicht viskos. Jedoch wurden die Proben sehr viskos, wenn die Proben erhitzt wurden und man sie danach abkühlen ließ. Es war sehr schwer diese gelartige Lösung in eine Spritze zur Injektion aufzuziehen.
  • BEISPIEL 4
  • Eine 20 mg Oxycodon-Formulierung, enthaltend Naloxon als Antagonist und einen Bitterstoff als aversives Mittel, wird zubereitet
  • In diesem Beispiel wird eine kleine Menge Denatoniumbenzoat zu einer Oxycodon-Formulierung während des Granulierungsverfahrens zugegeben. Der bittere Geschmack würde den Missbrauch von Oxycodon über den oralen oder intranasalen Weg verringern. Die Oxycodon-Formulierung von Beispiel 4 ist in unten stehender Tabelle 4 aufgelistet.
  • TABELLE 4
    Figure 00800001
  • VERFAHREN
    • 1. Dispersion: Lösen von Naloxon HCl und Denatoniumbenzoat in Wasser, und Zugeben der Lösung zu der Eudragit/Triacetin-Dispersion.
    • 2. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCI, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 3. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 4. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 5. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
    • 7. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettenpresse.
  • BEISPIEL 5
  • In Beispiel 5 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) durch Beschichten von Denatoniumbenzoatpartikeln mit einem Überzug, der das Denatoniumbenzoat im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht, zubereitet. Die Formulierung von Beispiel 5 ist in nachstehender Tabelle 5 aufgelistet.
  • TABELLE 5
    Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • VERFAHREN
    • 1. Zubereitung der Lösung: Lösen des Denatoniumbenzoats in gereinigtem Wasser. Sobald das Denatoniumbenzoat gelöst ist, wird Opadry White zugesetzt und das Mischen fortgesetzt, bis eine homogene Dispersion erhalten wird.
    • 2. Beladen: Aufbringen der obigen Dispersion auf die Zuckerkügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 3. Überzug: Zubereiten einer Überzugslösung durch Dispergieren von Opadry White in gereinigtem Wasser. Ausbringen dieser Dispersion auf die mit Denatoniumbenzoat beladenen Zuckerkügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 4. Retardbeschichtung: Zubereiten der Nicht-Freisetzungsbeschichtungslösung durch Mischen von Eudragit RS30D, Triethylcitrat, Talkum und gereinigtem Wasser. Aufbringen dieser Dispersion auf die beladenen und überzogenen Zuckerkügelchen unter Einsatz einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 5. Überzug: Zubereiten einer zweiten Überzugslösung durch Dispergieren von Opadry White in gereinigtem Wasser. Aufbringen dieser Dispersion über die Nicht-Freisetzungs-beschichteten Denatoniumbenzoat-Kügelchen unter Verwendung einer Wirbelschichtbefilmungsmaschine.
    • 6. Aushärten: Aushärten der Kügelchen für ungefähr 48 Stunden bei 45°C.
  • BEISPIEL 6
  • In Beispiel 6 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) als Denatoniumbenzoat-haltige Granulate hergestellt. Die Granulate enthalten Denatoniumbenzoat in dispergierter Form in einer Matrix, die das Denatoniumbenzoat im Wesentlichen nicht-freisetzbar macht. Die Formulierung von Beispiel 6 ist in nachstehender Tabelle 6 aufgelistet.
  • TABELLE 6
    Figure 00840001
  • VERFAHREN
    • 1. Zubereitung der Lösung: Lösen von PLGA in Ethylacetat durch Mischen.
    • 2. Granulierung: Einbringen des Denatoniumbenzoats und des Dicalciumphosphats in eine Wirbelschichtbefilmungsmaschine und Granulieren durch Sprühen der obigen Lösung.
  • BEISPIEL 7
  • In Beispiel 7 wird eine im Wesentlichen nicht-freisetzbare Form eines Bitterstoffes (Denatoniumbenzoat) als Denatoniumbenzoat-extrudierte Pellets zubereitet. Die Formulierung von Beispiel 7 ist in nachstehender Tabelle 7 aufgelistet.
  • TABELLE 7
    Figure 00850001
  • VERFAHREN
    • 1. Mahlen: Hindurchführen der Stearylalkohol-Flocken durch eine Schlagmühle.
    • 2. Mischen: Mischen von Denatoniumbenzoat, Eudragit und gemahlenem Stearylalkohol in einem Doppeltrommelmischer.
    • 3. Extrusion: Kontinuierliches Einspeisen des vermischten Materials in einen Zweischneckenextruder und Sammeln der entstehenden Stränge auf einem Förderband.
    • 4. Kühlen: Abkühlen lassen der Stränge auf dem Förderband.
    • 5. Pelletierung: Schneiden der gekühlten Stränge in Pellets unter Einsatz eines Pelletierers.
    • 6. Sieben: Sieben der Pellets und Vereinigen des gewünschten Siebanteils.
  • BEISPIEL 8
  • Naltrexon HCl-Beads
  • In Beispiel 8 wurden Naltrexon HCl-Beads für die Inkorporation in Kapseln mit der folgenden Formulierung in nachstehender Tabelle 8 zubereitet.
  • TABELLE 8
    Figure 00860001
  • VERFAHREN
    • 1. Lösen von Naltrexon HCl, Ascorbinsäure, Natriumascorbat und Opodry Clear in Wasser. Sprühen der Wirkstofflösung auf non-pareil-Beads in einem Wirbelschicht-Coater mit Wurster-Einsatz.
    • 2. Dispergieren von Eudragit L30D, Triethylcitrat und Cabosil in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Wirkstoff-beladenen Beads in dem Wirbelschicht-Coater.
    • 3. Dispergieren von Eudragit RS30D, Triethylcitrat und Cabosil in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Beads in dem Wirbelschicht-Coater.
    • 4. Lösen von Opadry Clear in Wasser. Sprühen der Lösung auf die Beads in dem Wirbelschicht-Coater.
    • 5. Aushärten der Beads für 24 Stunden bei 60°C.
  • BEISPIEL 9
  • multipartikuläres Naltrexon-Material
  • Eine schmelzextrudierte multipartikuläre Naltrexon-Formulierung wurde zubereitet. Die schmelzextrudierte multipartikuläre Formulierung ist nachstehend in Tabelle 9 aufgelistet:
  • TABELLE 9
    Figure 00870001
  • VERFAHREN
    • 1. Mischen von gemahlener Stearinsäure, Stearylalkohol, Naltrexon HCl, BHT und Eudragit RSPO unter Verwendung eines V-Mischers.
    • 2. Extrudieren des Gemisches unter Einsatz eines Pulverzuteilers, Schmelzextruders (ausgestattet mit dem 6 × 1 mm Düsenkopf), Förderband, Lasermike und Pelletiermaschine. Pulverzuführungsgeschwindigkeit – 4,2 kg/h; Vakuum – ungefähr 980 mbar Förderband, so dass der Durchmesser des Extrudats 1 mm beträgt Pelletierer, so dass die Pellets auf 1 mm Länge geschnitten werden.
    • 3. Sieben der Pellets unter Einsatz von #16-Mesh- und #20-Mesh Sieben. Sammeln des Materials, das durch das #16-Mesh Sieb hindurchtritt und auf dem #20-Mesh-Sieb . zurückgehalten wird.
    • 4. Füllen von klaren Gelatinekapseln, Größe #2, mit den Pellets. Bereich: NLT 114 mg und NMT 126 mg.
  • BEISPIEL 10
  • Naltrexon CR-Beads
  • Eine Bead-Formulierung von Naltrexon mit verzögerter Freisetzung, die in eine Granulierung eines Opioids mit verzögerter Freisetzung inkorporiert werden kann, wurde zubereitet und in Tabletten gepresst. Die Bead-Formulierung von Naltrexon mit verzögerter Freisetzung ist in nachstehender Tabelle 10 angegeben.
  • TABELLE 10
    Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • VERFAHREN
    • 1. Lösen von Naltrexon HCl und Opadry (HPMC) in Wasser. Sprühen der Wirkstofflösung auf non-pareil-Beads in einem Wirbelschichtbeschichter mit Wurster-Einsatz.
    • 2. Dispergieren von Eudragit L, Triethylcitrat und Glycerylmonostearat in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Wirkstoff-bebeladenen Beads in einem Fließbettbeschichter.
    • 3. Dispergieren von Eudragit RS, Triethylcitrat und Cabosil in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Beads im Fließbettbeschichter.
    • 4. Lösen von Opadry in Wasser. Sprühen der Lösung auf die Beads im Fließbettbeschichter.
    • 5. Härten der Beads für 24 Stunden bei 60°C.
  • BEISPIEL 11
  • Kontrolliert freigesetztes Oxycodon
  • In Beispiel 11 wurde eine 20 mg-Oxycodon-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der in nachstehender Tabelle 11 aufgelisteten Formulierung hergestellt.
  • TABELLE 11
    Figure 00900001
  • VERFAHREN
    • 1. Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 2. Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 3. Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Einsatz einer Mischvorrichtung. Abkühlen lassen.
    • 4. Mahlen: Hindurchführen der abgekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 5. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung einer Mischvorrichtung.
    • 6. Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettiermaschine.
    • 7. Filmbeschichtung: Aufgingen eines wässrigen Filmüberzugs auf die Tabletten.
  • BEISPIEL 12
  • In Beispiel 12 werden gemäß Beispiel 16 hergestellte Naltrexon-Beads in die 20 mg – Oxycodontabletten mit verzögerter Freisetzung, die gemäß Beispiel 11 hergestellt wurden und die in unten stehender Tabelle 12 angegebene Zusammensetzung aufweisen, inkorporiert.
  • TABELLE 12
    Figure 00910001
  • VERFAHREN
    • 1. Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Verwendung eines Wirbelschichtgranulators.
    • 2. Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 3. Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Einsatz eines Mischers. Abkühlen lassen.
    • 4. Hindurchführen der gekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 5. Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Einsatz eines Mischers.
    • 6. Mischen der Naltrexon-Beads mit der obigen Granulierung und Komprimieren zu Tabletten.
  • ALTERNATIVES VERFAHREN
    • 1. Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
    • 2. Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
    • 3. Mischen der Naltrexon-Beads (Beispiel 2) mit der obigen Granulierung in einem Hobar-Mischer.
    • 4. Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der obigen Mischung. Abkühlen lassen.
    • 5. Hindurchführen der gekühlten Granulierung durch eine Mühle.
    • 6. Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Einsatz eines Mischers.
    • 7. Komprimieren zu Tabletten.
  • Freisetzbares Naltrexon kann a) auf die Pellets durch z.B. Einschluss dieses in eine Opadry-Lösung überschichtet werden, b) Modifizieren der maskierten Komponente, um das erwünschte Naltrexon freizusetzen, c) Einschließen des Naltrexons mit dem Opioidantagonisten; oder das freisetzbare Naltrexon kann auf andere im Stand der Technik bekannte Weise enthalten sein. Die Menge an Naltrexon sollte in einem Bereich liegen, der einen erwünschten pharmakologischen Effekt hat, wie hier offenbart, und kann sofort oder verzögert freigesetzt werden.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können vom Fachmann in die Oxycodon-Tabletten inkorporiert werden. Das eine aversive Mittel oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder einer Kombination davon vorliegen.
  • BEISPIEL 13
  • Hydrocodon mit kontrollierter Freisetzung
  • Eine Hydrocodon-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wurde gemäß der in nachstehender Tabelle 13 angegebenen Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 13
    Figure 00930001
  • VERFAHREN
    • 1. Vermischen von gemahlenem Stearylalkohol, Eudragit RLPO, Hydrocodonbitartrat und Eudragit RSPO in einem Hobart-Mischer.
    • 2. Extrudieren der Granulierung mittels eines Pulverbeschickers, Schmelzextruders (ausgestattet mit dem 6 × 1 mm Düsenkopf), Förderband, Lasermike und Pelletiermaschine. Pulverzuführungsgeschwindigkeit – 40 g/min; Vakuum – ungefähr 980 mbar Förderband, so dass der Durchmesser des Extrudats 1 mm beträgt Pelletiermaschine, so dass die Pellets auf 1 mm Länge geschnitten werden.
    • 3. Sieben der Pellets unter Einsatz eines #16-Mesh- und #20-Mesh-Siebs. Sammeln des Materials, das durch das #16-Mesh-Sieb hindurchgeht und auf dem #20-Mesh-Sieb zurückgehalten wird.
    • 4. Füllen von klaren Gelatinekapseln, Größe #2, mit den Pellets. Bereich: NLT (nicht weniger als) 114 mg und NMT (nicht mehr als) 126 mg.
  • Die maskierte Naltrexon-Formulierung von Beispiel 9 kann in eine Kapsel mit den Hydrocodon-Pellets inkorporiert werden. Vorzugsweise sind die maskierten Naltrexon-Pellets von den Hydrocodon-Pellets nicht zu unterscheiden.
  • Freisetzbares Naltrexon kann a) auf die Pellets durch z.B. Einschließen in eine Opadry-Lösung überschichtet werden, b) Modifizieren der maskierten Komponente, um das erwünschte Naltrexon freizusetzen, c) Einschließen des Naltrexons mit dem Opioidagonisten; oder das freisetzbare Naltrexon kann auf andere im Stand der Technik bekannte Weise enthalten sein. Die Menge an Naltrexon sollte in einem Bereich liegen, der einen erwünschten pharmakologischen Effekt hat, wie hier offenbart, und kann sofort oder verzögert freigesetzt werden.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Hydrocodon-Pellets, in die Hydrocodon-Pellets oder auf die Hydrocodon-Pellets durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder in einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Pellets, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn sie in die Kapsel eingebaut werden, von den Hydrocodon-Pellets nicht unterscheidbar.
  • BEISPIEL 14
  • Oxycodon HCl-Beads
  • Eine Oxycodon HCl-Bead-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wurde gemäß der in nachstehender Tabelle 14 angegebenen Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 14
    Figure 00950001
  • VERFAHREN
    • 1. Lösen von Oxycodon HCl und Opadry (HPMC) in Wasser. Sprühen der Wirkstofflösung auf non-pareil-Beads in einem Fließbettbeschichter mit Wurster-Einsatz.
    • 2. Dispergieren von Eudragit RS, Eudragit RL, Triethylcitrat und Cabosil in Wasser. Sprühen der Dispersion auf die Beads in dem Fließbettbeschichter.
    • 3. Lösen von Opadry in Wasser. Sprühen der Lösung auf die Beads in dem Fließbettbeschichter.
    • 4. Härten der Beads bei 60°C für 24 Stunden.
  • Die maskierte Naltrexon-Formulierung von Beispiel 8 kann in eine Kapsel mit den Oxycodon-Beads inkorporiert werden. Vorzugsweise sind die maskierten Naltrexon-Beads von den Oxycodon-Beads nicht zu unterscheiden.
  • Freisetzbares Naltrexon kann a) auf die Pellets durch z.B. Einschließen in eine Opadry-Lösung überschichtet werden, b) Modifizieren der maskierten Komponente, um das erwünschte Naltrexon freizusetzen, c) Einschließen des Naltrexons mit dem Opioidagonisten; oder das freisetzbare Naltrexon kann auf andere im Stand der Technik bekannte Weise enthalten sein. Die Menge an Naltrexon sollte in einem Bereich liegen, der einen erwünschten pharmakologischen Effekt hat, wie hier offenbart, und kann sofort oder verzögert freigesetzt werden.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Oxycodon-Beads, in die Oxycodon-Beads oder auf die Oxycodon-Beads durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder in einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Beads, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn die Beads in die Kapsel eingebaut werden, von den Oxycodon-Beads nicht zu unterscheiden.
  • BEISPIEL 15
  • Hydromorphon mit kontrollierter Freisetzung
  • Eine Hydromorphon HCl-Formulierung mit verzögerter Freisetzung wurde gemäß der in nachstehender Tabelle 15 angegebenen Formulierung zubereitet.
  • TABELLE 15
    Figure 00970001
  • VERFAHREN
    • 1. Vermischen von gemahlener Stearinsäure, Ethocel, Hydrocodonbitartrat und Eudragit RSPO in einem V-Mischer.
    • 2. Extrudieren des Gemisches unter Einsatz eines Pulverbeschickers, Schmelzextruders (ausgestattet mit dem 6 × 1 mm Düsenkopf), Förderband, Lasermike und Pelletiermaschine. Pulverzuführungsrate – 4,2 kg/h; Vakuum – ungefähr 980 mbar Förderband, so dass der Durchmesser des Extrudats 1 mm beträgt Pelletiermaschine, so dass die Pellets auf 1 mm Länge geschnitten werden.
    • 3. Sieben der Pellets unter Einsatz eines #16-Mesh- und #20-Mesh-Siebs. Sammeln des Materials, das durch das #16-Mesh-Sieb hindurchgeht und auf dem #20-Mesh-Sieb zurückgehalten wird.
    • 4. Füllen von klaren Gelatinekapseln, Größe #2, mit den Pellets. Bereich: NLT 114 mg und NMT 126 mg.
  • Die maskierte Naltrexon-Formulierung von Beispiel 15 kann in eine Kapsel mit den Hydromorphon-Pellets inkorporiert werden. Vorzugsweise sind die maskierten Naltrexon-Pellets von den Hydrocodon-Pellets nicht zu unterscheiden.
  • Freisetzbares Naltrexon kann a) auf die Pellets durch z.B. Einschließen in eine Opadry-Lösung überschichtet werden, b) Modifizieren der maskierten Komponente, um das erwünschte Naltrexon freizusetzen, c) Einschließen des Naltrexons mit dem Opioidagonisten; oder das freisetzbare Naltrexon kann auf andere im Stand der Technik bekannte Weise enthalten sein. Die Menge an Naltrexon sollte in einem Bereich liegen, die einen erwünschten pharmakologischen Effekt hat, wie hier offenbart, und kann sofort oder verzögert freigesetzt werden.
  • Ein oder mehrere aversive Mittel, wie hier beschrieben, können in eine Kapsel mit den Hydromorphon-Pellets, in die Hydromorphon-Pellets oder auf die Hydromorphon-Pellets durch den Fachmann inkorporiert werden. Das eine oder die mehreren aversiven Mittel können in freisetzbarer, nicht-freisetzbarer oder im Wesentlichen nicht-freisetzbarer Form oder einer Kombination davon vorliegen. Vorzugsweise sind die Pellets, umfassend das bzw. die aversiven Mittel, wenn sie in die Kapsel eingebaut werden, von den Hydromorphon-Pellets nicht unterscheidbar.
  • BEISPIEL 16
  • Eine 20 mg-Oxycodon-Arzneiform, enthaltend Naloxon als Antagonist und mehrere Abschreckungsmittel, wird zubereitet
  • Verschiedene der Abschreckung dienende Mittel, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden, werden in einem einzigen Produkt kombiniert, um eine Tablette zu erzeugen, die zur wirksamen Abschreckung vor mehreren Arten des Missbrauchs durch Süchtige dienen könnte. Eine kleine Menge Naloxonhydrochlorid, Denatoniumbenzoat und Xanthangummi wurden zu einer Oxycodonformulierung während des Granulierprozesses zugegeben. Die Oxycodongranulierungsformulierung von Beispiel 16 ist in nachstehender Tabelle 16 angegeben.
  • TABELLE 16
    Figure 00990001
  • VERFAHREN
  • Dispersion: Lösen von Naloxon HCl und Denatoniumbenzoat in Wasser, und Zugeben der Lösung zu der Eudragit/Triacetin-Dispersion.
  • Granulierung: Sprühen der Eudragit/Triacetin-Dispersion auf das Oxycodon HCl, sprühgetrocknete Lactose, Xanthangummi und Povidon unter Einsatz eines Wirbelschichtgranulators.
  • Mahlen: Entnehmen der Granulierung und Hindurchführen durch eine Mühle.
  • Wachsen: Schmelzen des Stearylalkohols und Zugeben zu der gemahlenen Granulierung unter Verwendung eines Mischers. Kühlen lassen.
  • Mahlen: Hindurchführen der gekühlten Granulierung durch eine Mühle. Schmierung: Schmieren der Granulierung mit Talkum und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Mischers.
  • Tablettierung: Komprimieren der Granulierung zu Tabletten mittels einer Tablettiermaschine.
  • BEISPIELE 17 – 20
  • Die Beispiele 4 – 7 können unter Einsatz einer ausreichenden Menge Capsaicin anstelle von, oder zusätzlich zu, den hier offenbarten aversiven Mitteln wiederholt werden.
  • Während die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben und veranschaulicht wurde, wird der in der Technik kundige Fachmann anerkennen, dass nahe liegende Modifikationen vorgenommen werden können, ohne das Wesen und den Umfang der Erfindung zu verlassen. Solche Variationen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs der beigefügten Patentansprüche liegend angesehen.

Claims (65)

  1. Orale Arzneiform, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums; einen Opioidantagonisten; und einen Bitterstoff in einer wirksamen Menge, die einer Person, die die Arzneiform in missbräuchlicher Absicht verändert, bei Verabreichung der Arzneiform nach deren Verändern einen bitteren Geschmack vermittelt.
  2. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aromaölen, Geschmacksstoffen, Aromastoffen, Ölharzen; aus Pflanzen, Blättern, Blüten, Fruchtaromen abgeleiteten Extrakten; Saccharosederivaten, Chlorsaccharosederivaten, Chininsulfat, Denatoniumbenzoat und Kombinationen davon.
  3. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff ein Aromaöl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krauseminzeöl, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Muskatnussöl, Piment, Muskatblüte, Bittermandelöl, Menthol und Kombinationen davon.
  4. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff ein Fruchtaroma ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zitrone, Orange, Limone, Grapefruit und Gemischen davon.
  5. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff Denatoniumbenzoat ist.
  6. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff in einer maskierten Form vorliegt.
  7. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Antagonist in einer maskierten Form vorliegt.
  8. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin sowohl der Antagonist als auch der Bitterstoff in maskierten Formen vorliegen.
  9. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 50 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  10. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 10 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  11. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff in einer Menge von weniger als ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  12. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 1,0 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  13. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, weiter umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  14. Orale Arzneiform nach Anspruch 13, worin der Hilfsstoff ein Hilfsstoff mit verzögerter Freisetzung ist.
  15. Orale Arzneiform nach Anspruch 13, worin die Arzneiform eine analgetische Wirkung für mindestens ungefähr 12 Stunden nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten vermittelt.
  16. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Bitterstoff zumindest teilweise zusammen mit dem Opioidanalgetikum dispergiert ist.
  17. Arzneiform nach Anspruch 1 mit einem Verhältnis von Opioidantagonist zu Opioidagonist, das analgetisch wirksam ist, wenn die Kombination oral verabreicht wird, das aber aversiv ist in physisch abhängigen Menschen bei Verabreichung in der gleichen Menge oder einer größeren Menge als die therapeutisch wirksame Menge.
  18. Arzneiform nach Anspruch 17, worin das Verhältnis von Opioidantagonist zu Opioidagonist eine analgetische Wirkung aufrechterhält, aber die analgetische Wirksamkeit des Opioidagonisten relativ zu der gleichen therapeutischen Menge an Opioidanalgetikum bei Verabreichung an menschlichen Patienten ohne den Opioidantagonisten nicht erhöht.
  19. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin der Antagonist in einer Menge vorliegt, um eine Nebenwirkung des Opioidagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antianalgesie, Hyperalgesie, Übererregbarkeit, physische Abhängigkeit, Toleranz und einer Kombination der Genannten, abzuschwächen.
  20. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin die Menge an Antagonist, die während des Dosierungsintervals freigesetzt wird, die analgetische Wirksamkeit des Opioidagonisten verstärkt.
  21. Orale Arzneiform nach Anspruch 1, worin die Menge des freisetzbaren Opioidrezeptorantagonisten ungefähr um das 100- bis 1000fache geringer ist als die Menge des Opioidagonisten.
  22. Orale Arzneiform, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums, einen Opioidantagonisten, und einen Reizstoff in einer wirksamen Menge, um einer Person, die die Arzneiform in missbräuchlicher Absicht verändert, bei Verabreichung der Arzneiform nach deren Verändern eine Reizempfindung zu vermitteln.
  23. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, einem Capsaicinanalogon, und Gemischen davon.
  24. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff ein Capsaicinanalogon ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Resiniferatoxin, Tinyatoxin, Heptanoylisobutylamid, Heptanoylguaiacylamid, andere Isobutylamide oder Guaiacylamide, Dihydrocapsaicin, Homovanillyloctylester, Nonanoylvanillylamid und Gemischen davon.
  25. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff Capsaicin ist.
  26. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff Vanillylamid ist.
  27. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff in einer maskierten Form vorliegt.
  28. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Antagonist in einer maskierten Form vorliegt.
  29. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin sowohl der Antagonist als auch der Reizstoff in maskierten Formen vorliegen.
  30. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 0,00125 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  31. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 7,5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  32. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% der Arzneiform vorliegt.
  33. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, weiter umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  34. Orale Arzneiform nach Anspruch 33, worin der Hilfsstoff ein Hilfsstoff mit verzögerter Freisetzung ist.
  35. Orale Arzneiform nach Anspruch 33, worin die Arzneiform eine analgetische Wirkung für mindestens ungefähr 12 Stunden nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten liefert.
  36. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Reizstoff zumindest teilweise zusammen mit dem Opioidanalgetikum dispergiert ist.
  37. Arzneiform nach Anspruch 22, mit einem Verhältnis von Opioidantagonist zu Opioidagonist, das analgetisch wirksam ist, wenn die Kombination oral verabreicht wird, welches aber aversiv ist in physisch abhängigen Menschen bei Verabreichung in der gleichen Menge oder in einer höheren Menge als die therapeutisch wirksame Menge.
  38. Arzneiform nach Anspruch 37, worin das Verhältnis von Opioidantagonist zu Opioidagonist eine analgetische Wirkung aufrechterhält, aber die analgetische Wirksamkeit des Opioidagonisten relativ zu der gleichen therapeutischen Menge des Opioidanalgetikums bei Verabreichung an menschlichen Patienten ohne den Opioidantagonisten nicht erhöht.
  39. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin der Antagonist in einer Menge vorliegt, um eine Nebenwirkung des Opioidagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antianalgesie, Hyperalgesie, Übererregbarkeit, physische Abhängigkeit, Toleranz und einer Kombination der Genannten, abzuschwächen.
  40. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin die Menge des Antagonisten, die während des Dosierungsintervals freigesetzt wird, die analgetische Wirksamkeit des Opioidagonisten verstärkt.
  41. Orale Arzneiform nach Anspruch 22, worin die Menge des freisetzbaren Opioidrezeptorantagonisten ungefähr um das 100- bis ungefähr 1000fache geringer ist als die Menge des Opioidagonisten.
  42. Orale Arzneiform, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums, einen Opioidantagonisten und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe; wobei die Arzneiform weiter ein Geliermittel in einer wirksamen Menge enthält, um einem solubilisierten Gemisch, das sich bildet, wenn die Arzneiform zerkleinert und mit ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml einer wässrigen Flüssigkeit vermischt wird, eine für die Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wobei die Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus parenteraler und nasaler Verabreichung.
  43. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin der Hilfsstoff ein Material mit kontrollierter Freisetzung umfasst und die Arzneiform Schmerzlinderung für mindestens ungefähr 12 Stunden gewährt, wenn sie einem menschlichen Patienten oral verabreicht wird.
  44. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Geliermittel ein Material mit kontrollierter Freisetzung umfasst und die Arzneiform Schmerzlinderung für mindestens ungefähr 12 Stunden gewährt, wenn sie einem menschlichen Patienten oral verabreicht wird.
  45. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Levorphanol, Meperidin, Dihydrocodein, Dihydromorphin, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Gemischen davon.
  46. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Morphin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  47. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Hydromorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  48. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Hydrocodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  49. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Oxycodon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  50. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Codein oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  51. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Opioidanalgetikum Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  52. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Opioidanalgetikum von ungefähr 1:40 bis ungefähr 40:1 beträgt.
  53. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Opioidanalgetikum von ungefähr 1:1 bis ungefähr 30:1 beträgt.
  54. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Verhältnis von Geliermittel zu Opioidanalgetikum von ungefähr 2:1 bis ungefähr 10:1 beträgt.
  55. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Geliermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zuckern, Zucker abgeleiteten Alkoholen, Cellulosederivaten, Gummen, Tensiden, Emulgatoren und Gemischen davon.
  56. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Geliermittel Pektin ist.
  57. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin das Geliermittel Xanthangummi ist.
  58. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin die ungeeignete Viskosität erreicht wird, wenn ungefähr 1 bis ungefähr 3 ml einer wässrigen Flüssigkeit mit der zerkleinerten Arzneiform vermischt werden.
  59. Orale Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums, einen Opioidantagonisten und eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe; wobei die Arzneiform weiter ein Geliermittel in einer wirksamen Menge enthält, um einem solubilisierten Gemisch, das gebildet wird, wenn die Arzneiform zerkleinert und mit ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 ml einer wässrigen Flüssigkeit vermischt und anschließend erhitzt wird, eine für die Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wobei die Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus parenteraler und nasaler Verabreichung, wobei die Arzneiform Schmerzlinderung für mindestens ungefähr 12 Stunden gewährt, wenn sie einem menschlichen Patienten oral verabreicht wird.
  60. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin der Antagonist in einer maskierten Form vorliegt.
  61. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin der Antagonist in einer Menge vorliegt, um eine Nebenwirkung des Opioidagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antianalgesie, Hyperalgesie, Übererregbarkeit, physische Abhängigkeit, Toleranz und einer Kombination der Genannten, abzuschwächen.
  62. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin die Menge an Antagonist, die während des Dosierungsintervals freigesetzt wird, die analgetische Wirksamkeit des Opioidagonisten verstärkt.
  63. Orale Arzneiform nach Anspruch 42, worin die Menge des freisetzbaren Opioidrezeptorantagonisten ungefähr um das 100- bis ungefähr 1000fache geringer ist als die Menge des Opioidagonisten.
  64. Orale Arzneiform umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums, einen Opioidantagonisten und ein Geliermittel in einer wirksamen Menge, um eine zur nasalen Absorption des Wirkstoffs ungeeignete Viskosität zu vermitteln, wenn die Verabreichung über den Nasengang, nachdem die Arzneiform verändert wurde, erfolgt.
  65. Orale Arzneiform umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioidanalgetikums, einen Opioidantagonisten und ein Geliermittel in einer wirksamen Menge, um nach Verändern der Arzneiform eine für die parenterale Verabreichung ungeeignete Viskosität zu vermitteln.
DE20220910U 2001-08-06 2002-08-06 Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden Expired - Lifetime DE20220910U1 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31051501P 2001-08-06 2001-08-06
US31051601P 2001-08-06 2001-08-06
US31053701P 2001-08-06 2001-08-06
US60/310,516 2001-08-06
US60/310,515 2001-08-06
US60/310,537 2001-08-06
PCT/US2002/024934 WO2003013479A1 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Compositions and methods to prevent abuse of opioids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE20220910U1 true DE20220910U1 (de) 2004-08-05

Family

ID=27405462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE20220910U Expired - Lifetime DE20220910U1 (de) 2001-08-06 2002-08-06 Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1414418A1 (de)
JP (1) JP2005501067A (de)
KR (1) KR20040060917A (de)
AU (1) AU2002319774B2 (de)
BR (1) BR0212019A (de)
CA (1) CA2456322A1 (de)
DE (1) DE20220910U1 (de)
HU (1) HUP0401195A3 (de)
MX (1) MXPA04001208A (de)
WO (1) WO2003013479A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
EP2167049B1 (de) 2007-06-04 2016-08-31 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Manipulationssichere orale dosierform von opioid-agonisten auf lipidbasis

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2005515966A (ja) 2001-07-06 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 鎮痛薬としての使用のための６−ヒドロキシ−オキシモルホンの経口投与
ATE419039T1 (de) * 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
JP2005523876A (ja) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤
HUE032656T2 (en) 2002-04-05 2017-10-30 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition containing oxicodone and naloxone
AU2003246792B2 (en) 2002-04-09 2008-08-28 Flamel Ireland Limited Oral suspension of active principle microcapsules
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PT1894562E (pt) * 2002-08-15 2011-01-14 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas que compreendem um antagonista opióide
DE10250088A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MXPA05011557A (es) 2003-04-29 2006-03-09 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones para afectar perdida de peso.
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
PT1729730E (pt) 2004-03-30 2009-04-06 Euro Celtique Sa Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso
EP1604666A1 (de) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioide zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CN101132772B (zh) * 2005-01-28 2012-05-09 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1702558A1 (de) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Darmtätigkeitserfassung
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
WO2006133733A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
ES2749800T3 (es) * 2006-06-05 2020-03-23 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Formulación de liberación sostenida de naltrexona
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
AU2014200910B2 (en) * 2006-10-03 2017-02-09 Arbutus Biopharma Corporation Lipid containing formulations
AU2007319472B2 (en) 2006-11-09 2013-01-17 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods Of Administering Weight Loss Medications
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
MX336789B (es) 2007-08-13 2016-02-02 Inspirion Delivery Technologies Llc Farmacos resistentes al abuso, metodo de uso y metodo de fabricacion.
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (de) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Verfahren für die zubereitung eines pulverförmigen zwischenprodukts und einer endgültigen festen darreichungsform anhand eines sprüherstarrungsschrittes
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
US8420700B1 (en) * 2008-06-04 2013-04-16 James M. Bausch Tamper resistant lipid-based oral dosage form for sympathomimetic amines
FR2938431B1 (fr) 2008-11-14 2013-12-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
NZ595663A (en) 2009-03-10 2013-11-29 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
EP2523557B1 (de) 2010-01-11 2019-09-25 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur bereitstellung einer gewichtsverlusttherapie für patienten mit schweren depressionen
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
PH12012502083A1 (en) 2010-05-10 2017-07-26 Euro Celtique Sa Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
PL2611425T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
WO2012112952A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CN104394851B (zh) 2012-04-18 2017-12-01 格吕伦塔尔有限公司 抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
ES2436344B1 (es) * 2012-05-29 2014-08-07 Onedose Pharma, S.L. Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral
RS60682B1 (sr) 2012-06-06 2020-09-30 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine i gojaznosti kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom
US20140275150A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP3003283A1 (de) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit bimodalem freisetzungsprofil
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
KR20160034352A (ko) 2013-07-23 2016-03-29 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
NZ719087A (en) 2013-11-13 2017-12-22 Euro Celtique Sa Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US20160310429A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3435984A4 (de) * 2016-03-31 2019-11-06 SpecGx LLC Missbrauchssichere darreichungsformen mit verzögerter freisetzung
EP3473246A1 (de) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Missbrauchshemmende formulierungen mit sofortiger freisetzung
MX2020005438A (es) 2017-12-20 2020-12-03 Purdue Pharma Lp Formas de dosificacion de sulfato de morfina disuasivas del abuso.
KR102140493B1 (ko) * 2019-05-30 2020-08-03 충북대학교 산학협력단 데나토늄을 유효성분으로 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물
EP4152939A1 (de) * 2020-07-01 2023-03-29 Capsugel Belgium NV Diätetische zusammensetzung und verfahren

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
EP2167049B1 (de) 2007-06-04 2016-08-31 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Manipulationssichere orale dosierform von opioid-agonisten auf lipidbasis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401195A2 (hu) 2004-10-28
KR20040060917A (ko) 2004-07-06
WO2003013479A1 (en) 2003-02-20
BR0212019A (pt) 2005-08-09
JP2005501067A (ja) 2005-01-13
EP1414418A1 (de) 2004-05-06
AU2002319774B2 (en) 2005-04-21
MXPA04001208A (es) 2004-07-08
HUP0401195A3 (en) 2006-11-28
CA2456322A1 (en) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10537526B2 (en) Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE20220910U1 (de) Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden
US9808453B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US9737529B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant agent
DE20220917U1 (de) Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden
US7144587B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20170173000A1 (en) Pharmaceutical formulation containing irritant
US20150031718A1 (en) Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification

Effective date: 20040909

R150 Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years

Effective date: 20050913

R157 Lapse of ip right after 6 years

Effective date: 20090303