Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

DE202017007239U1 - Digitale Biomarker für progrediente MS - Google Patents

Digitale Biomarker für progrediente MS Download PDF

Info

Publication number
DE202017007239U1
DE202017007239U1 DE202017007239.4U DE202017007239U DE202017007239U1 DE 202017007239 U1 DE202017007239 U1 DE 202017007239U1 DE 202017007239 U DE202017007239 U DE 202017007239U DE 202017007239 U1 DE202017007239 U1 DE 202017007239U1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
test
der
subject
progressive
shape
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE202017007239.4U
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE202017007239U1 publication Critical patent/DE202017007239U1/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/20—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for electronic clinical trials or questionnaires

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Mobiles Endgerät, umfassend einen Prozessor, mindestens einen Sensor und eine Datenbank sowie Software, die in dem Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät das Verfahren des Identifizierens progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt ausführt, umfassend die Schritte:a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde; undb) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Diagnostik. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Identifizierung progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt, umfassend die Schritte des Bestimmens mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der von dem Subjekt unter Verwendung eines mobilen Endgeräts erhalten wurde, und des Vergleichens des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Empfehlung einer Anti-CD20-Antikörpertherapie gegen MS, das die Schritte des Verfahrens der vorliegenden Erfindung und den weiteren Schritt umfasst, die Anti-CD20-Antikörpertherapie zu empfehlen, wenn der Patient an progredienter MS leidet. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein mobiles Endgerät, umfassend einen Prozessor, mindestens einen Sensor und eine Datenbank sowie Software, die im Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät, das Verfahren der Erfindung durchführt, sowie das Anwenden eines solchen Endgeräts zur Identifizierung eines Subjekts mit progredienter MS.
  • Die Multiple Sklerose (MS) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung, die derzeit nicht geheilt werden kann. Von dieser Erkrankung sind weltweit etwa 2 bis 3 Millionen Personen betroffen. Es handelt sich um die häufigste Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die bei jungen Erwachsenen zu einer langwierigen und schweren Behinderung führt. Es gibt Hinweise zur Stützung des Konzepts, dass ein durch B- und T-Zellen vermittelter Entzündungsprozess gegen körpereigene Moleküle in der weißen Substanz des Gehirns und des Rückenmarks die Krankheit verursacht. Allerdings bleibt seine Ätiologie noch weitgehend unverstanden. Es wurde festgestellt, dass myelinreaktive T-Zellen sowohl bei MS-Patienten als auch bei gesunden Personen vorhanden sind. Entsprechend kann es sich bei der primären Abnormalität bei MS wahrscheinlicher um gestörte Regulationsmechanismen handeln, die zu einem erhöhten T-Zell-Aktivierungsstatus und weniger stringenten Aktivierungsanforderungen führen. Die Pathogenese von MS umfasst die Aktivierung von enzephalitogenen, d. h. autoimmunen myelinspezifischen T-Zellen außerhalb des ZNS, gefolgt von einer Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, T-Zell- und Makrophageninfiltration, Mikrogliaaktivierung und Demyelinisierung. Letzteres verursacht irreversible neuronale Schäden (siehe z. B. Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron 38:685-688).
  • In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass neben den T-Zellen auch B-Lymphozyten (die das CD20-Molekül exprimieren) bei der MS eine zentrale Rolle spielen und die zugrundeliegende Pathophysiologie durch mindestens vier spezifische Funktionen beeinflussen können:
    1. 1. Antigenpräsentation: B-Zellen können den T-Zellen körpereigene Neuroantigene präsentieren und diese aktivieren (Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498-506; Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61)
    2. 2. Zytokinproduktion: Die B-Zellen produzieren bei MS-Patienten abnormale proinflammatorische Zytokine, die T-Zellen und andere Immunzellen aktivieren können (Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61; Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95)
    3. 3. Autoantikörperproduktion: Die B-Zellen produzieren Autoantikörper, die Gewebeschäden verursachen und Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK) aktivieren können (Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239-45)
    4. 4. Follikelähnliche Aggregatbildung: Die B-Zellen sind in ektopischen lymphoiden follikelähnlichen Aggregaten vorhanden, die mit Mikrogliaaktivierung, lokaler Entzündung und Neuronenverlust im nahe gelegenen Kortex zusammenhängen (Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164-74; Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477-93)
  • Obwohl ein fundiertes Wissen über die Mechanismen, die für die Enzephalitogenität verantwortlich sind, vorliegt, ist weit weniger über die Kontrollmechanismen zur Regulierung schädlicher Lymphozytenreaktionen ins und innerhalb des ZNS bei einem Subjekt bekannt.
  • Die MS-Diagnose erfolgt derzeit auf der Grundlage von klinischen Untersuchungen durch einen Arzt. Diese Untersuchungen beinhalten die Prüfung der Fähigkeiten eines Patienten für bestimmte körperliche Aktivitäten. Mehrere Tests wurden entwickelt und werden von Ärzten routinemäßig eingesetzt. Ziel dieser Tests ist die Beurteilung des Gehens, des Gleichgewichts und anderer motorischer Fähigkeiten. Beispiele für derzeit angewandte Tests sind die Expanded Disability Status Scale (EDSS, www.neurostatus.net) oder der Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). Diese Tests erfordern die Anwesenheit eines Arztes zu Evaluierungs- und Beurteilungszwecken und werden derzeit ambulant in Arztpraxen oder Krankenhäusern durchgeführt. In jüngster Zeit gab es einige Bestrebungen, MS-Patienten mittels Smartphone-Geräten zu überwachen, um Daten über MS-Patienten in einer natürlichen Umgebung zu erheben (Bove 2015, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 (6):e162).
  • Darüber hinaus werden diagnostische Werkzeuge zur MS-Diagnose eingesetzt. Diese Werkzeuge umfassen Neuroimaging, die Analyse von Cerebrospinalflüssigkeit und evozierte Potentiale. Mit der Magnetresonanztomographie (MRT) des Hirns und des Rückenmarks lässt sich die Demyelinisierung (Läsionen oder Plaques) visualisieren. Gadolinium-haltige Kontrastmittel können intravenös verabreicht werden, um aktive Plaques zu markieren und um eine akute Entzündung von der Existenz älterer Läsionen zu unterscheiden, die nicht mit Symptomen zum Zeitpunkt der Bewertung verbunden sind. Die Analyse der Cerebrospinalflüssigkeit aus einer Lumbalpunktion kann Hinweise auf eine chronische Entzündung des zentralen Nervensystems liefern. Die Cerebrospinalflüssigkeit kann auf oligoklonale Immunglobulin-Banden analysiert werden, die ein Entzündungsmarker darstellen, der bei 75-85 % der Menschen mit MS vorhanden ist (Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28). Keine der oben erwähnten Techniken ist jedoch spezifisch für MS. Daher kann es zur Diagnosefeststellung erforderlich sein, die klinischen und MRT-Untersuchungen zu wiederholen, um die räumliche und zeitliche Ausbreitung der Krankheit nachzuweisen, die eine Voraussetzung für die MS-Diagnose ist.
  • Für die rezidivierend-remittierende Multiple Sklerose gibt es mehrere von den Zulassungsbehörden zugelassene Behandlungen, die den Verlauf der Krankheit verändern sollen. Diese Behandlungen umfassen Interferon beta-la, Interferon beta-1b, Glatirameracetat, Mitoxantron, Natalizumab, Fingolimod, Teriflunomid, Dimethylfumarat, Alemtuzumab und Daclizumab. Die Interferone und Glatirameracetat sind Erstlinienbehandlungen, die Rezidive um etwa 30 % verringern (siehe z. B. Tsang 2011, australischer Hausarzt 40 (12): 948-55). Natalizumab verringert die Rezidivrate stärker als die Interferone, ist jedoch aufgrund der Nebenwirkungen ein Mittel der zweiten Wahl, das Patienten, die nicht auf andere Behandlungen ansprechen oder jenen mit schweren Erkrankungen vorbehalten ist (siehe z. B. Tsang 2011, a.a.O.). Die Behandlung des klinisch isolierten Syndroms (CIS) mit Interferonen verringert die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens zu einer klinisch gesicherten MS (Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502-17). Die Wirksamkeit von Interferonen und Glatirameracetat bei Kindern wird in etwa mit der von Erwachsenen gleichgesetzt (Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195-211).
  • Jüngst haben neue monoklonale Antikörper wie Ocrelizumab, Alemtuzumab und Daclizumab Potenzial als Therapeutika bei MS gezeigt. Der gegen B-Zellen gerichtete monoklonale Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab hat in einer Phase-2- und 3 Phase-III-Studien (NCT00676715, NCT01247324, NCT01412333, NCT01194570) sowohl bei den rezidivierenden als auch den primären progredienten Formen von MS vorteilhafte Wirkungen gezeigt.
  • MS ist eine klinisch heterogene entzündliche Erkrankung des ZNS. Daher werden Diagnosewerkzeuge benötigt, die eine zuverlässige Diagnose und Identifizierung des aktuellen Krankheitszustands ermöglichen und somit insbesondere jenen Patienten, die an progredienten Formen von MS leiden, zu einer gezielten Behandlung verhelfen.
  • Das technische Problem, das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, kann darin gesehen werden, Mittel und Verfahren bereitzustellen, die den vorgenannten Bedürfnissen entsprechen. Das technische Problem wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten und nachstehend beschriebenen Ausführungsformen gelöst.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Identifizierung progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt, umfassend die Schritte:
    1. a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde; und
    2. b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird.
  • Typischerweise umfasst das Verfahren ferner den Schritt (c) Identifizieren progredienter MS bei einem Subjekt basierend auf dem in Schritt (b) durchgeführten Vergleich.
  • In einigen Ausführungsformen kann das Verfahren vor Schritt (a) auch den Schritt umfassen, von dem Subjekt unter Verwendung eines mobilen Endgeräts einen Datensatz von Aktivitätsmessungen während einer, von dem Subjekt ausgeführten vorbestimmten Aktivität zu erhalten. Typischerweise ist das Verfahren jedoch ein Ex-vivo-Verfahren, das an einem vorhandenen Datensatz von Aktivitätsmessungen eines Subjekts durchgeführt wird, wofür keine physikalische Interaktion mit dem Subjekt erforderlich ist.
  • Das Verfahren, auf das gemäß der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, umfasst ein Verfahren, das im Wesentlichen aus den vorgenannten Schritten besteht oder ein Verfahren, das zusätzliche Schritte umfassen kann.
  • Das Verfahren kann von dem Subjekt auf dem mobilen Endgerät durchgeführt werden, sobald der Datensatz von Aktivitätsmessungen erfasst wurde. Somit können das mobile Endgerät und das Endgerät, das den Datensatz erfasst, physikalisch identisch, d. h. dasselbe Endgerät sein. Ein derartiges mobiles Endgerät muss eine Datenerfassungseinheit aufweisen, die typischerweise Mittel zur Datenerfassung umfasst, d. h. Mittel, die entweder quantitative oder qualitative physikalische und/oder chemische Parameter nachweisen oder messen und diese in elektronische Signale umwandeln, die an die Auswerteeinheit in dem mobilen Endgerät übermittelt werden, das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird. Die Datenerfassungseinheit umfasst Mittel zur Datenerfassung, d. h. Mittel, die entweder quantitative oder qualitative physikalische und/oder chemische Parameter nachweisen oder messen und diese in elektronische Signale umwandeln, die an das vom mobilen Endgerät entfernte Endgerät übermittelt und zur erfindungsgemäßen Durchführung des Verfahrens verwendet werden. Typischerweise umfassen die Mittel zur Datenerfassung mindestens einen Sensor. Es versteht sich, dass mehr als ein Sensor in dem mobilen Endgerät verwendet werden kann, d. h. mindestens zwei, mindestens drei, mindestens vier, mindestens fünf, mindestens sechs, mindestens sieben, mindestens acht, mindestens neun oder mindestens zehn oder noch mehr verschiedene Sensoren. Typische Sensoren, die als Mittel zur Datenerfassung verwendet werden, sind Sensoren wie Gyroskop, Magnetometer, Beschleunigungsmesser, Näherungssensoren, Thermometer, Feuchtigkeitssensoren, Schrittzähler, Herzfrequenzsensoren, Fingerabdruckdetektoren, Berührungssensoren, Sprachaufzeichnungsgeräte, Lichtsensoren, Drucksensoren, Positionsdatendetektoren, Kameras, Schweißanalysesensoren und dergleichen. Die Auswerteeinheit umfasst typischerweise einen Prozessor und eine Datenbank sowie Software, die in das Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät, das Verfahren der Erfindung durchführt. Noch typischerweise kann ein solches mobiles Endgerät auch eine Benutzerschnittstelle, wie z. B. einen Bildschirm, umfassen, die es ermöglicht, das Ergebnis der durchgeführten Analyse, die von der Auswerteeinheit durchgeführt wird, einem Benutzer zur Verfügung zu stellen.
  • Alternativ kann es auf einem Endgerät durchgeführt werden, das sich in Bezug auf das mobile Endgerät, das zum Erfassen des genannten Datensatzes verwendet wurde, entfernt befindet. In diesem Fall umfasst das mobile Endgerät lediglich Mittel zur Datenerfassung, d. h. Mittel, die entweder quantitativ oder qualitativ physikalische und/oder chemische Parameter nachweisen oder messen und diese in elektronische Signale umwandeln und an das Endgerät übermitteln, das sich vom mobilen Endgerät entfernt befindet und zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird. Typischerweise umfassen diese Mittel zur Datenerfassung mindestens einen Sensor. Es versteht sich, dass mehr als ein Sensor im mobilen Endgerät verwendet werden kann, d. h. mindestens zwei, mindestens drei, mindestens vier, mindestens fünf, mindestens sechs, mindestens sieben, mindestens acht, mindestens neun oder mindestens zehn oder noch mehr verschiedene Sensoren. Typische Sensoren, die als Mittel zur Datenerfassung verwendet werden, sind Sensoren wie Gyroskop, Magnetometer, Beschleunigungsmesser, Näherungssensoren, Thermometer, Feuchtigkeitssensoren, Schrittzähler, Herzfrequenzsensoren, Fingerabdruckdetektoren, Berührungssensoren, Sprachaufzeichnungsgeräte, Lichtsensoren, Drucksensoren, Positionsdatendetektoren, Kameras, Schweißanalysesensoren und ähnliches. Somit können das mobile Endgerät und das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Endgerät physikalisch unterschiedliche Endgeräte sein. In diesem Fall kann das mobile Endgerät mit dem Endgerät, das zum Ausführen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung durch ein beliebiges Mittel zur Datenübermittlung verwendet wird, korrespondieren. Eine derartige Datenübermittlung kann durch eine permanente oder temporäre physikalische Verbindung, wie z. B. Koaxial-, Glasfaser-, Lichtwellenleiter- oder Twisted-Pair-, 10 BASE-T-Kabel, erfolgen. Alternativ kann dies durch eine temporäre oder permanente drahtlose Verbindung z. B. über Funkwellen, wie Wi-Fi, LTE, LTE-advanced oder Bluetooth, erreicht werden. Folglich ist für die Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung das Vorhandensein eines Datensatzes von Aktivitätsmessungen, der von einem Subjekt unter Verwendung eines mobilen Endgeräts erhalten wurde, die einzige Voraussetzung. Der Datensatz kann auch von dem erfassenden mobilen Endgerät auf einem permanenten oder temporären Speicherendgerät übermittelt oder gespeichert werden, das anschließend verwendet werden kann, um die Daten an das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Endgerät zu übertragen. Das entfernte Endgerät, das das Verfahren der Erfindung in diesem Aufbau ausführt, umfasst typischerweise einen Prozessor und eine Datenbank sowie Software, die in das Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät, das Verfahren der Erfindung durchführt. Noch typischerweise kann das Endgerät auch eine Benutzerschnittstelle umfassen, beispielsweise einen Bildschirm, die es ermöglicht, einem Benutzer das Ergebnis der von der Auswerteeinheit durchgeführten Analyse zur Verfügung zu stellen.
  • Der Begriff „identifizieren“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Beurteilung, ob ein Subjekt an progredienter MS leidet oder nicht. Wie es Fachleute verstehen werden, kann eine solche Beurteilung, obwohl sie bevorzugt wird, normalerweise nicht für 100 % der untersuchten Subjekte korrekt sein. Der Begriff erfordert jedoch, dass ein statistisch signifikanter Teil der Subjekte korrekt beurteilt und somit als an progredienter MS leidend identifiziert werden kann. Ob es sich um einen statistisch signifikanten Anteil handelt, kann der Fachmann ohne weiteres mit verschiedenen bekannten statistischen Analysewerkzeugen bestimmen, z. B. durch Konfidenzintervallbestimmung, p-Wert-Bestimmung, den Student-t-Test, den Mann-Whitney-Test usw. Einzelheiten sind in Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983 zu finden. Typischerweise vorgesehene Konfidenzintervalle betragen mindestens 50 %, mindestens 60 %, mindestens 70 %, mindestens 80 %, mindestens 90 %, mindestens 95 %. Die p-Werte betragen typischerweise 0,2, 0,1, 0,05. Somit unterstützt das Verfahren der vorliegenden Erfindung typischerweise die Identifizierung von progredienter MS, indem es ein Mittel zur Auswertung eines Datensatzes von Aktivitätsmessungen bereitstellt.
  • Der Begriff „Multiple Sklerose (MS)“, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die typischerweise eine langwierige und schwere Behinderung bei einem Subjekt verursacht, das darunter leidet. Es gibt standardisierte Definitionen für die vier Subtypen der MS, die auch von dem Begriff, wie er gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst werden: rezidivierend-remittierend, sekundär-progredient, primär-progredient und progredient-rezidivierend. Der Begriff schubförmige Formen der MS wird ebenfalls verwendet und umfasst die rezidivierend-remittierende und sekundär-progrediente MS mit überlagerten Rezidiven. Der rezidivierend-remittierende Subtyp ist gekennzeichnet durch unvorhersehbare Rezidive, gefolgt von Zeiträumen von Monaten bis Jahren der Remission ohne neue Anzeichen klinischer Krankheitsaktivität. Während einer Attacke erlittene Defizite (aktiver Status) können entweder verschwinden oder Folgeerscheinungen hinterlassen. Dies beschreibt den Anfangsverlauf bei 85 bis 90 % der an MS leidenden Subjekte. Die sekundär-progrediente MS beschreibt jene mit anfänglich rezidivierend-remittierender MS, die dann zwischen den akuten Attacken eine progressive neurologische Verschlechterung ohne bestimmte Remissionsphasen aufweisen. Gelegentliche Rezidive und kleinere Remissionen können auftreten. Die mediane Zeit zwischen Krankheitsbeginn und der Wandlung von rezidivierend-remittierender zu sekundär-progredienter MS beträgt etwa 19 Jahre. Der primär-progrediente Subtyp beschreibt etwa 10 bis 15 % der Subjekte, die nach ihren anfänglichen MS-Symptomen nie eine Remission aufweisen. Er ist gekennzeichnet durch ein Fortschreiten der Behinderung von Beginn an, mit keinen oder nur gelegentlichen und geringfügigen Remissionen und Besserungen. Das Erkrankungsalter des primär-progredienten Subtyps ist später als bei anderen Subtypen. Die progredient-rezidivierende MS beschreibt jene Subjekte, die von Beginn an eine stetige neurologische Verschlechterung aufweisen, aber auch deutliche überlagerte Attacken erleiden. Es wird nun anerkannt, dass dieser letztere progredient-rezidivierende Phänotyp eine Variante der primär-progredienten MS (PPMS) ist, und die Diagnose der PPMS nach den Kriterien von McDonald 2010 die progredient-rezidivierende Variante umfasst.
  • Symptome im Zusammenhang mit MS sind unter anderem Empfindungsänderungen (Hypo- und Parästhesien), Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Bewegungsschwierigkeiten, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (Ataxie), Probleme beim Sprechen (Dysarthrie) oder Schlucken (Dysphagie), Sehstörungen (Nystagmus, Sehnervenentzündung und verminderte Sehschärfe oder Diplopie), Fatigue, akute oder chronische Schmerzen, Blasen-, Sexual- und Darmbeschwerden. Auch kognitive Beeinträchtigungen unterschiedlicher Grade sowie emotionale Symptome von Depressionen oder instabiler Stimmung sind häufige Symptome. Das wichtigste klinische Maß für das Fortschreiten der Behinderung und den Schweregrad der Symptome ist die Expanded Disability Status Scale (EDSS). Weitere Symptome der MS sind dem Fachmann bekannt und werden in den Standardlehrbüchern der Medizin und Neurologie beschrieben, wie z. B. Bradley WG, et al. Neurology in Clinical Practice (5. Aufl. 2008).
  • Der Begriff „progrediente MS“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Zustand, wobei sich die Krankheit und/oder eines oder mehrere ihrer Symptome mit der Zeit verschlimmern. Typischerweise wird die Progredienz von dem Auftreten aktiver Zustände begleitet. Die Progredienz kann bei allen Subtypen der Erkrankung auftreten. Typischerweise soll jedoch die „progrediente MS“ in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung bei Subjekten mit rezidivierend-remittierender MS bestimmt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann jedoch insbesondere angewendet werden im Zusammenhang mit:
    • - Identifizierung der klinischen Krankheitsaktivität (d. h. Auftreten eines Rezidivs),
    • - Fortschreiten der Behinderung,
    • - primär-progredientem Krankheitsverlauf der MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman 2011, Ann Neurol 69:292-302), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin 2014, Neurologie 83: 278-286),
    • - sekundär-progredientem Krankheitsverlauf der MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman a.a.O.), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin a.a.O.),
    • - primär-progredienter MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman a.a.O.), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin a.a.O.), und/oder
    • - sekundär-progredienter MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman a.a.O.), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin a.a.O.).
  • Darüber hinaus eignet es sich für Risikobewertungen bei MS-Patienten und insbesondere für:
    • - Risikoprognosemodelle zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsaktivität (d. h. Rezidiv und/oder neue oder sich vergrößernde Läsionen bei T2- oder FLAIR-gewichteten (Fluid Attenuating Inversion Recovery) Hirn- oder Rückenmarks-MRT und/oder gadoliniumverstärkende Läsionen bei Hirn- oder Rückenmarks-MRT),
    • - Risikoprognosemodelle zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens einer Behinderung bei Patienten mit einer Diagnose der Multiplen Sklerose (MS), gemessen unter anderem anhand des Neurostatus der Expanded Disability Status Scale (EDSS), des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) und seiner Komponenten, den Timed-25-Foot-Walk-Test oder den 9-Hole-Peg-Test, und/oder
    • - Risikoprognosemodelle zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines sekundär-progredienten MS-Krankheitsverlaufs bei rezidivierender MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman a.a.O.), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin a.a.O.),
    • - Risikoprognosemodelle zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens spezifischer MRT-Anzeichen eines primär- oder sekundär-progredienten MS-Krankheitsverlaufs, definiert unter anderem durch das Vorhandensein langsam expandierender Läsionen (SELs) im T2- oder FLAIR-gewichteten Gehirn- oder Rückenmark-MRT oder durch Anzeichen einer meningealen Entzündung, die im FLAIR-gewichteten Gehirn- oder Rückenmark-MRT nach Injektion von Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis festgestellt wurden.
  • Darüber hinaus kann das Verfahren angewendet werden im Zusammenhang mit:
    • - Entwicklung algorithmischer Lösungen, zum Beispiel unter Verwendung von maschinellen Lern- und Mustererkennungstechniken, um die Wahrscheinlichkeiten für das Ansprechen oder Versagen einer krankheitsmodifizierenden Behandlung (DMT) zu schätzen, bewertet anhand des Risikos einer anhaltenden Krankheitsaktivität (d. h. Rezidiv und/oder neue oder vergrößerte Läsionen auf T2- oder FLAIR-gewichtetem Gehirn- oder Rückenmark-MRT und/oder gadoliniumverstärkende Läsionen auf Gehirn- oder Rückenmark-MRT) bei Patienten mit der Diagnose von Multipler Sklerose (MS), die mit spezifischen DMTs behandelt wurden,
    • - Entwicklung algorithmischer Lösungen, zum Beispiel unter Verwendung von maschinellen Lern- und Mustererkennungstechniken, um die Wahrscheinlichkeiten eines DMT-Ansprechens oder -Versagens zu schätzen, bewertet anhand des Risikos eines anhaltenden Fortschreitens der Behinderung bei Patienten mit einer Diagnose von Multipler Sklerose (MS), die mit spezifischen DMTs behandelt werden, gemessen unter anderem anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS), dem Timed-25-Fuß-Gehtest oder dem 9-Hole-Peg-Test, und/oder
    • - Entwicklung algorithmischer Lösungen, zum Beispiel unter Verwendung von maschinellen Lern- und Mustererkennungstechniken, um die Wahrscheinlichkeiten eines DMT-Ansprechens oder -Versagens zu schätzen, bewertet anhand des Risikos einer Verschlechterung der MRT-Messungen des Nervengewebeschadens und der Neurodegeneration des Gehirns wie unter anderem das gesamte Hirnvolumen, die Hirnparenchymfraktion, das gesamte Volumen der grauen Substanz, Volumen der kortikalen grauen Substanz, Volumen spezifischer kortikaler Bereiche, Volumen der tiefen grauen Substanz, Thalamus-Volumen, Corpus callosum-Oberfläche, Volumen der weißen Substanz, Volumen des dritten Ventrikels, Gesamtvolumen der T2-Läsionen des Gehirns, Gesamtvolumen der T1-Läsionen des Gehirns, Gesamtvolumen der FLAIR-Läsionen des Gehirns bei Patienten mit der Diagnose Multipler Sklerose (MS), die mit spezifischen DMTs behandelt wurden, und/oder
    • - Algorithmische Lösungen, zum Beispiel unter Verwendung von maschinellen Lern- und Mustererkennungstechniken, zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeiten des Auftretens eines sekundär-progredienten MS-Krankheitsverlaufs bei rezidivierender MS, definiert gemäß etablierten Konsenskriterien wie unter anderem den McDonald-Kriterien 2010 (Polman a.a.O.), und/oder den Kriterien nach Lublin et al. 2013 (Lublin a.a.O.).
  • Der Begriff „Subjekt“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Tiere und typischerweise auf Säugetiere. Insbesondere ist das Subjekt ein Primat und am typischsten ein Mensch. Das Subjekt gemäß der vorliegenden Erfindung leidet an MS oder steht im Verdacht, an MS zu leiden, d. h. es kann bereits einige oder alle Symptome, die mit der Krankheit verbunden sind, aufweisen.
  • Der Begriff „mindestens eins“ bedeutet, dass ein oder mehrere Leistungsparameter gemäß der Erfindung bestimmt werden können, d. h. mindestens zwei, mindestens drei, mindestens vier, mindestens fünf, mindestens sechs, mindestens sieben, mindestens acht, mindestens neun oder mindestens zehn oder noch mehr verschiedene Leistungsparameter. Somit gibt es keine Obergrenze für die Anzahl verschiedener Leistungsparameter, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bestimmt werden können. Typischerweise werden jedoch zwischen einem und drei verschiedenen Leistungsparametern pro Datensatz der Aktivitätsmessung bestimmt.
  • Der hier verwendete Begriff „Leistungsparameter“ bezieht sich auf einen Parameter, der indikativ für die Fähigkeit eines Subjekts ist, eine bestimmte körperliche oder kognitive Aktivität auszuführen, insbesondere ist er ein Parameter, der indikativ für die motorische und/oder feinmotorische Fähigkeit und Funktion, das Gehen, Farbsehen, die Aufmerksamkeit, Geschicklichkeit und/oder die kognitiven Fähigkeiten, Lebensqualität, Fatigue, den mentalen Zustand, die Stimmung, Visus und/oder Kognition des Subjekts ist. Abhängig von der Art der gemessenen Aktivität kann der Leistungsparameter aus dem Datensatz abgeleitet werden, der durch die Aktivitätsmessung am Subjekt erfasst wurde. Derartige Leistungsparameter können auf der Zeit basieren, die erforderlich ist, um eine bestimmte Aktivität auszuführen, z. B. kann es die Geschwindigkeit oder die Häufigkeit sein, mit der eine bestimmte Tätigkeit ausgeführt wird, oder es kann die Dauer des Abstands zwischen den Tätigkeiten sein. Ferner kann es auf der Genauigkeit basieren, mit der eine Aufgabe ausgeführt wird, oder es kann auf dem Umfang der Aufgabe basieren, die ausgeführt werden kann. Besondere Leistungsparameter, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, hängen von der gemessenen Aktivität ab und sind an anderer Stelle hierin detaillierter aufgeführt.
  • Der Begriff „Datensatz von Aktivitätsmessungen“ bezieht sich auf die Gesamtheit der Daten, die das mobile Endgerät bei Aktivitätsmessungen von einem Subjekt erfasst hat, oder auf eine beliebige Teilmenge der Daten, die für die Ableitung des Leistungsparameters nützlich sind. Zu den Aktivitäten, die vom mobilen Endgerät während der Ausführung durchgeführt und gemessen werden sollen, zählen die Durchführung eines Symbol Digit Modalities Tests (SDMT), die Durchführung aktiver Gehtests, insbesondere des 2-Minuten-Gehtests (2MWT) und des Five U-Turn-Tests (5UTT), die passive kontinuierliche Ganganalyse (CAG), die Durchführung orthostatischer Haltungs- und Gleichgewichtstests, insbesondere des Static Balance Tests (SBT), die Durchführung feinmotorischer Aktivitäten, insbesondere die an anderer Stelle in diesem Dokument ausführlich beschriebenen Tests Draw-a-Shape und/oder Squeeze-a-Shape, die Beantwortung von Fragen aus einer Stimmungsskala, die Beantwortung von Fragen zur Lebensqualität und zu MS-Symptomen, insbesondere durch die Durchführung des 29-Punkte-Fragebogens der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS29) (Version 2 oder nachfolgende Iterationen) und/oder des Multiple Sclerosis Symptom Tracker (MSST). Darüber hinaus kann der Datensatz von Aktivitätsmessungen aus einer passiven Überwachung aller oder einer vorgegebenen Teilmenge von Aktivitäten eines Subjekts gewonnen werden, die während eines bestimmten Zeitfensters, z. B. während täglicher Abläufe, durchgeführt werden. Diese Messungen ermöglichen es, die Lebensqualität, die Fatigue, den mentalen Zustand und/oder die Stimmung eines Subjekts zu beurteilen. In diesem Zusammenhang kann die passive Überwachung kontinuierliche Messungen des Gangs, des Ausmaßes der Bewegung bei täglichen Abläufen im Allgemeinen, z. B. die Häufigkeit und/oder Geschwindigkeit des Gehens, die Arten der Bewegung bei täglichen Abläufen, z. B. das Ausmaß, die Fähigkeit und/oder die Geschwindigkeit des Aufstehens/Hinsetzens, des Stillstehens und des Gleichgewichthaltens, der allgemeinen Mobilität im täglichen Leben, angegeben z. B. durch den Besuch von mehr oder weniger Orten, Veränderungen im Bewegungsverhalten, angegeben z. B. durch die Änderung der Art der besuchten Orte umfassen.
  • Im Folgenden werden insbesondere vorgesehene Aktivitätstests und die Mittel zur Messung mit einem mobilen Endgerät gemäß dem Verfahren dieser Erfindung aufgeführt:
    1. (1) Ein computerimplementierter (elektronischer) Symbol Digit Modalities Test (eSDMT).
  • In einer Ausführungsform ist das mobile Endgerät somit zum Durchführen oder Erfassen von Daten aus einem elektronischen Symbol Digit Modalities Test (eSDMT) adaptiert. Die herkömmliche Papierversion des SDMT-Tests besteht aus einer Sequenz von 120 Symbolen, die in maximal 90 Sekunden angezeigt werden sollen, und einer Referenzschlüssel-Legende (3 Versionen sind verfügbar) mit 9 Symbolen in einer vorgegebenen Reihenfolge und den entsprechenden übereinstimmenden Ziffern von 1 bis 9. Der smartphonebasierte eSDMT soll von Patienten selbst verwaltet werden und verwendet eine Folge von Symbolen, typischerweise dieselbe Folge von 110 Symbolen, sowie eine zufällige Abwechslung (von Test zu Test) zwischen Referenzschlüssel-Legenden, typischerweise der 3 Referenzschlüssel-Legenden der schriftlichen/mündlichen Version des SDMT. Das eSDMT misst ähnlich wie die Papier-/mündliche Version die Geschwindigkeit (Anzahl der richtigen gepaarten Antworten), um Paare zwischen abstrakten Symbolen und bestimmten Ziffern in einem vorgegebenen Zeitfenster, z. B. 90 Sekunden Zeit, zu bilden. Der Test wird typischerweise wöchentlich durchgeführt, könnte aber auch mit einer höheren (z. B. täglichen) oder einer niedrigeren (z. B. zweiwöchentlichen) Häufigkeit durchgeführt werden. Der Test könnte alternativ auch mehr als 110 Symbole und mehr und/oder evolutionäre Versionen von Referenzschlüssel-Legenden umfassen. Die Symbolsequenz könnte auch zufällig oder nach einer beliebigen anderen, modifizierten, vorgegebenen Sequenz erfolgen.
  • Typische eSDMT Leistungsparameter von Interesse:
    1. 1. Anzahl der korrekten Antworten
      1. a. Gesamtanzahl der insgesamt korrekten Antworten (CR) in 90 Sekunden (ähnlich wie bei SDMT (mündlich/Papier))
      2. b. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden (CR0-30)
      3. c. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden (CR30-60)
      4. d. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden (CR60-90)
      5. e. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden (CR0-45)
      6. f. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden (CR45-90)
      7. g. Anzahl der korrekten Antworten in der Zeit von i bis j Sekunden (CRi-j), wobei i,j zwischen 1 und 90 Sekunden liegen und i<j.
    2. 2. Anzahl der Fehler
      1. a. Gesamtanzahl der Fehler (E) in 90 Sekunden
      2. b. Anzahl der Fehler in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden (E0-30)
      3. c. Anzahl der Fehler in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden (E30-60)
      4. d. Anzahl der Fehler in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden (E60-90)
      5. e. Anzahl der Fehler in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden (E0-45)
      6. f. Anzahl der Fehler in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden (E45-90)
      7. g. Anzahl der Fehler in der Zeit von i bis j Sekunden (Ei-j), wobei i,j zwischen 1 und 90 Sekunden liegen und i<j.
    3. 3. Anzahl der Antworten
      1. a. Gesamtanzahl der gesamten Antworten (R) in 90 Sekunden
      2. b. Anzahl der Antworten in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden (R0-30)
      3. c. Anzahl der Antworten in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden (R30-60)
      4. d. Anzahl der Antworten in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden (R60-90)
      5. e. Anzahl der Antworten in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden (R0-45)
      6. f. Anzahl der Antworten in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden (R45-90)
    4. 4. Genauigkeitsrate
      1. a. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) über 90 Sekunden: AR = CR/R
      2. b. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden: AR0-30 = CR0-30/R0-30
      3. c. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden: AR30-60 = CR30-60/R30-60
      4. d. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden: AR60-90 = CR60-90/R60-90
      5. e. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden: AR0-45 = CR0-45/R0-45
      6. f. Mittlere Genauigkeitsrate (AR) in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden: AR45-90 = CR45-90/R45-90
    5. 5. End-of-Task-Ermüdungsindizes
      1. a. Speed Fatigability Index (SFI) in den letzten 30 Sekunden: SFI60-90= CR60-90/max (CR0-30, CR30-60)
      2. b. SFI in den letzten 45 Sekunden: SFI45-90= CR45-90/CR0-45
      3. c. Accuracy Fatigability Index (AFI) in den letzten 30 Sekunden: AFI60-90= AR60-90/max (AR0-30, AR30-60)
      4. d. AFI in den letzten 45 Sekunden: AFI45-90= AR45-90/AR0-45
    6. 6. Längste Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten
      • a. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz von insgesamt aufeinanderfolgenden korrekten Antworten (CCR) in 90 Sekunden
      • b. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden (CCR0-30)
      • c. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden (CCR30-60)
      • d. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden (CCR60-90)
      • e. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden (CCR0-45)
      • f. Anzahl der korrekten Antworten innerhalb der längsten Sequenz aufeinanderfolgender korrekter Antworten in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden (CCR45-90)
    7. 7. Zeitspanne zwischen den Antworten
      1. a. Stetige Variablenanalyse der Zeitspanne (G) zwischen zwei sukzessiven Antworten
      2. b. Maximal verstrichene Zeitspanne (GM) zwischen zwei sukzessiven Antworten über 90 Sekunden
      3. c. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven Antworten von 0 bis 30 Sekunden (GM0-30)
      4. d. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven Antworten von 30 bis 60 Sekunden (GM30-60)
      5. e. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven Antworten von 60 bis 90 Sekunden (GM60-90)
      6. f. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven Antworten von 0 bis 45 Sekunden (GM0-45)
      7. g. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven Antworten von 45 bis 90 Sekunden (GM45-90)
    8. 8. Zeitspanne zwischen korrekten Antworten
      1. a. Stetige Variablenanalyse der Zeitspanne (Gc) zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten
      2. b. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten (GcM) über 90 Sekunden
      3. c. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden (GcM0-30)
      4. d. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden (GcM30-60)
      5. e. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden (GcM60-90)
      6. f. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden (GcM0-45)
      7. g. Maximal verstrichene Zeitspanne zwischen zwei sukzessiven korrekten Antworten in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden (GcM45-90)
    9. 9. Funktionsparameter der Fingerfeinmotorik, die während der eSDMT erfasst werden
      1. a. Stetige Variablenanalyse der Dauer von Touchscreen-Kontakten (Tts), der Abweichung zwischen Touchscreen-Kontakten (Dts) und der Mitte der nächstgelegenen Sollzifferntaste und der fehlgetippten Touchscreen-Kontakte (Mts) (d. h. Kontakte, die keinen Tastentreffer auslösen oder einen Tastentreffer auslösen, aber mit sekundärem Gleiten auf dem Bildschirm verbunden sind), während des Tippens von Antworten über 90 Sekunden
      2. b. Entsprechende Variablen nach Epochen in der Zeit von 0 bis 30 Sekunden: Tts0-30, Dts0-30, Mts0-30
      3. c. Entsprechende Variablen nach Epochen in der Zeit von 30 bis 60 Sekunden: Tts30-60, Dts30-60, Mts30-60
      4. d. Entsprechende Variablen nach Epochen in der Zeit von 60 bis 90 Sekunden: Tts60-90, Dts60-90, Mts60-90
      5. e. Entsprechende Variablen nach Epochen in der Zeit von 0 bis 45 Sekunden: Tts0-45, Dts0-45, Mts0-45
      6. f. Entsprechende Variablen nach Epochen in der Zeit von 45 bis 90 Sekunden: Tts45-90, Dts45-90, Mts45-90
    10. 10. Symbolspezifische Analyse der Leistungen nach Einzelsymbolen oder Gruppierung von Symbolen
      1. a. CR für jedes der 9 Symbole einzeln und alle deren möglichen Gruppierungskombinationen
      2. b. AR für jedes der 9 Symbole einzeln und alle deren möglichen Gruppierungskombinationen
      3. c. Zeitlücke (G) von der vorherigen Antwort zu den aufgezeichneten Antworten für jedes der 9 Symbole einzeln und alle deren möglichen gruppierten Kombinationen
      4. d. Musteranalyse zum Erkennen von bevorzugten inkorrekten Antworten, indem die Art der fehlerhaften Substitutionen für die 9 Symbole einzeln und die 9 Zahlenantworten einzeln untersucht werden
    11. 11. Analyse des Lernens und der kognitiven Reserve
      1. a. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei CR (insgesamt und symbol-spezifisch wie unter Nr. 9 beschrieben) zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      2. b. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei AR (insgesamt und symbol-spezifisch wie unter Nr. 9 beschrieben) zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      3. c. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei den Mittelwerten G und GM (insgesamt und symbol-spezifisch wie unter Nr. 9 beschrieben) zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      4. d. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei den Mittelwerten Gc und GcM (insgesamt und symbol-spezifisch wie unter Nr. 9 beschrieben) zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      5. e. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei SFI60-90 und SFI45-90 zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      6. f. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei AFI60-90 und AFI45-90 zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      7. g. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei Tts zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      8. h. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei Dts zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
      9. i. Änderung gegenüber Baseline (Baseline definiert als die mittlere Leistung aus den ersten 2 Testanwendungen) bei Mts zwischen sukzessiven eSDMT-Anwendungen
  • (2) Ein sensorgestützter (z. B. Beschleunigungsmesser, Gyroskop, Magnetometer, Global Positioning System [GPS]) und computerimplementierter Test zur Messung der Fortbewegungsleistungen und der Gang- und Doppelschrittdynamik, insbesondere der 2-Minuten-Gehtest (2MWT) und der Five-U-Turn-Test (5UTT), sowie ein Test zur Messung der Fortbewegungsleistungen, der Schritt-/Doppelschrittdynamik und der Motorik der oberen Gliedmaßen während des Gehens unter Verwendung von Daten aus der passiven kontinuierlichen Ganganalyse (CAG).
  • In einer Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um den 2-Minuten-Gehtest (2MWT) auszuführen oder Daten davon zu erfassen. Das Ziel dieses Tests ist es, Schwierigkeiten, Ermüdung oder ungewöhnliche Muster beim Langstreckengehen durch die Erfassung von Gangmerkmalen in einem 2-Minuten-Gehtest (2MWT) zu beurteilen. Die Daten werden vom mobilen Endgerät erfasst. Eine Abnahme der Doppelschritt- und Schrittlänge, eine Zunahme der Doppelschrittdauer, eine Zunahme der Schrittdauer und Schrittasymmetrie und weniger regelmäßige Doppelschritte und Schritte können im Falle eines Fortschreitens der Behinderung oder eines sich abzeichnenden Rezidivs beobachtet werden. Auch die Armschwungdynamik beim Gehen wird über das mobile Endgerät beurteilt. Das Subjekt wird angewiesen, „so schnell und so lange wie möglich 2 Minuten zu gehen, aber sicher zu gehen“. Der 2MWT ist ein einfacher Test, der im Innenbereich oder im Freien auf ebenem Boden an einer Stelle durchgeführt werden muss, an der die Patienten erkannt haben, dass sie bis zu ≥200 Meter geradeaus ohne eine Kehrtwende gehen könnten. Die Subjekte dürfen normales Schuhwerk und je nach Bedarf ein Hilfsmittel und/oder eine Orthese tragen. Der Test wird normalerweise täglich durchgeführt.
  • Typische 2MWT-Leistungsparameter von besonderem Interesse:
    1. 1. Surrogat von Gehgeschwindigkeit und Spastizität:
      1. a. Gesamtanzahl der nachgewiesenen Schritte in z. B. 2 Minuten (ΣS)
      2. b. Gesamtanzahl der Ruhepausen, sofern in 2 Minuten festgestellt (ΣRs)
      3. c. Stetige Variablenanalyse der Gehschrittzeit (WsT) über den gesamten 2MWT
      4. d. Stetige Variablenanalyse der Gehschrittgeschwindigkeit (WsV) über den gesamten 2MWT (Schritt/Sekunde)
      5. e. Schrittasymmetrierate über den gesamten 2MWT (mittlere Differenz der Schrittdauer von einem Schritt zum nächsten geteilt durch die mittlere Schrittdauer): SAR= MittelwertΔ(WsTx- WsTx+1)/(120/ΣS)
      6. f. Gesamtanzahl der nachgewiesenen Schritte für jede Epoche von 20 Sekunden (ΣSt, t+20)
      7. g. Mittlere Gehschrittzeitdauer in jeder Epoche von 20 Sekunden: WsTt, t+20=20/ΣSt, t+20
      8. h. Mittlere Gehschrittgeschwindigkeit in jeder Epoche von 20 Sekunden: WsVt, t+20= ΣSt, t+20/20
      9. i. Schrittasymmetrierate in jeder Epoche von 20 Sekunden: SARt,t+20= MittelwertΔt, t+20(WsTx- WsTx+1)/(20/ΣSt, t+20)
      10. j. Schrittlänge und Gesamtwegstrecke mittels biomechanischer Modellierung
    2. 2. Gehermüdungs-Indices:
      1. a. Verlangsamungs-Index: DI=WsV100-120/max (WsV0-20, WsV20-40, WsV40-60)
      2. b. Asymmetrie-Index: AI= SAR100-120/min (SAR0-20, SAR20-40, SAR40-60)
  • In einer anderen Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um den Five-U-Turn-Test (5UTT) auszuführen oder Daten davon zu erfassen. Das Ziel dieses Tests ist es, Schwierigkeiten oder ungewöhnliche Muster bei der Ausführung von Kehrtwendungen beim Gehen auf einer kurzen Strecke bei einem angenehmen Tempo zu beurteilen. Der 5UTT muss im Innenbereich oder im Freien auf einem ebenen Untergrund durchgeführt werden, wobei die Patienten angewiesen werden, „sicher zu gehen und fünf sukzessive Kehrtwendungen beim Hin- und Hergehen zwischen zwei Punkten im Abstand von einigen Metern durchzuführen“. Die Gangmerkmaldaten (Änderung der Schrittzahl, Schrittdauer und Asymmetrie bei Kehrtwendungen, Dauer der Kehrtwendungen, Wendegeschwindigkeit und Änderung des Armschwungs bei den Kehrtwendungen) werden während dieser Aufgabe von dem mobilen Endgerät erfasst. Die Patienten dürfen normales Schuhwerk und je nach Bedarf ein Hilfsmittel und/oder eine Orthese tragen. Der Test wird normalerweise täglich durchgeführt.
  • Typische 5UTT-Leistungsparameter von Interesse:
    1. 1. Mittlere Anzahl der benötigten Schritte vom Anfang bis zum Ende der vollständigen Kehrtwende (ΣSu)
    2. 2. Mittlere benötigte Zeit vom Anfang bis zum Ende der vollständigen Kehrtwende (Tu)
    3. 3. Mittlere Gehschrittdauer: Tsu=Tu /ΣSu
    4. 4. Wenderichtung (links/rechts)
    5. 5. Wendegeschwindigkeit (Grad/Sek.)
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um die kontinuierliche Ganganalyse (CAG) auszuführen oder Daten davon zu erfassen. Die kontinuierliche Aufzeichnung der von den Sensoren erfassten Daten zu den Gangmerkmalen (Schrittzahl, Dauer und Asymmetrie sowie die Armschwingungsdynamik beim Gehen) ermöglicht die passive Überwachung des täglichen Umfangs und der Qualität der Gehdynamik. Die Aktivitätserkennung ist ein Schritt vor der Gangerkennung und -analyse und der Aktivitätsanalyse. Sie kann auf verschiedenen mehr oder weniger komplexen Ansätzen beruhen (Rai 2012, Zee: zero-effort crowdsourcing for indoor localization. Proceedings of the 18th annual international conference on Mobile computing and networking. ACM; Alsheikh, M. A., Selim, A., Niyato, D., Doyle, L., Lin, S., & Tan, H.-P. (2015). Deep Activity Recognition Models with Triaxial Accelerometers. arXiv preprint arXiv:1511.04664; oder Ordóñez, F. J., & Roggen, D. (2016). Deep Convolutional and LSTM Recurrent Neural Networks for Multimodal Wearable Activity Recognition. Sensors, 16(1), 115), wobei die Zeitfenster von einer Sekunde als aktiv betrachtet werden, wenn die Standardabweichung des Beschleunigungssensorsignals über 0,01 g liegt. Der Test wird normalerweise täglich durchgeführt.
  • Typische CAG-Leistungsparameter von Interesse:
    • Surrogat der täglichen Gehstrecke und -geschwindigkeit:
      1. a. Gesamtanzahl der nachgewiesenen Schritte für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung (ΣSd)
      2. b. Gesamte kumulierte Zeit des nachgewiesenen Gehens für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung (ΣT)
      3. c. Gesamtanzahl der Intervalle des kontinuierlichen Gehens für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung (ΣId)
      4. d. Häufigkeitsverteilung der Anzahl der Schritte, die in jedem Intervall des kontinuierlichen Gehens für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung (ΔSi) festgestellt wurden
      5. e. Maximale Anzahl der Schritte in einem einzelnen Intervall des kontinuierlichen Gehens für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung (Scmax)
      6. f. Mittlere Zeitdauer der Gehschritte für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung: WsT=ΣT/ΣSd
      7. g. Mittlere Gehschrittgeschwindigkeit für jeden Tag der aktiven Aufzeichnung: WsV= ΣSd/ΣT (Schritt/Min.)
      8. h. Schrittlänge und Gesamtwegstrecke pro Tag durch biomechanische Modellierung abgeleitet
      9. i. Variablen #a-h nach Tageszeit
  • (3) Ein sensorgestützter (z. B. Beschleunigungsmesser, Gyroskop, Magnetometer) und computerimplementierter Test für Messungen der orthostatischen Haltung und des Gleichgewichts, insbesondere der Static Balance Test (SBT).
  • In einer Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um den Static Balance Test (SBT) auszuführen oder Daten davon zu erfassen. Das Ziel dieses Tests ist es, die statische Gleichgewichtsfunktion eines Subjekts wie in einem der Items (d. h. ungestütztes Stehen) der weit verbreiteten Berg-Balance-Skala (BBS) zu beurteilen, die ein objektives Messinstrument mit 14 Items ist, das zur Beurteilung des statischen Gleichgewichts und des Sturzrisikos in der erwachsenen Bevölkerung entwickelt wurde. Die Daten werden von Smartphone- und Smartwatch-Sensoren erfasst. Die Subjekte werden aufgefordert, 30 Sekunden lang ohne Unterstützung mit entspannten Armen möglichst direkt neben dem Körper und mit dem Smartphone in der Tasche stillzustehen. Personen mit erhöhtem Sturzrisiko und/oder eingeschränkter statischer Gleichgewichtsfunktion können eine veränderte Haltungskontrolle [Schwanken] und abnormale Armbewegungen aufweisen. Der Test wird normalerweise täglich durchgeführt.
  • Typische SBT-Leistungsparameter von Interesse:
    1. 1. Ruckartiges Schwanken: Zeitableitung der Beschleunigung (Mancini M et al. J Neuroeng Rehabil. 2012; 22: 9:59)
    2. 2. Schwankweg: Gesamtlänge der Bahn
    3. 3. Schwankbereich
  • (4) Ein computerimplementierter Test zur Beurteilung der feinmotorischen Fähigkeiten (feinmotorische Beurteilungen), insbesondere der handmotorischen Funktionen und insbesondere der touchscreenbasierten Tests „Draw-a-Shape“ und „Squeeze-a-Shape“.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um feinmotorische Beurteilungen auszuführen und Daten davon zu erfassen, insbesondere von handmotorischen Funktionstests. Die manuelle Fingerfertigkeit (Handmotorik) charakterisiert die Fähigkeit eines Menschen, die Bewegung der Hand und der Finger zu koordinieren und Gegenstände zeitgerecht zu manipulieren. Die manuelle Fingerfertigkeit hat einen großen Einfluss auf die Leistung eines Subjekts bei täglichen Aktivitäten, bei der Erledigung von arbeitsbezogenen Aufgaben und bei der Ausübung von Freizeitaktivitäten.
    Die manuelle Fingerfertigkeit wurde 2007 als ein Kernkonstrukt für die Aufnahme in die Toolbox der Nationalen Gesundheitsinstitute (NIH) Toolbox für die Beurteilung der neurologischen und verhaltensbezogenen Funktion, als Teil der NIH-Blaupause für die neurowissenschaftliche Forschungsinitiative, die kurze, aber dennoch umfassende Instrumente zur Messung der motorischen, kognitiven, sensorischen und emotionalen Funktionen entwickelt hat, identifiziert. Nach Überprüfung der bestehenden Messinstrumente haben Experten zwei Kandidaten als Maße der manuellen Fingerfertigkeit empfohlen: 1) Der 9-Hole-Peg-Test (9HPT) und 2) der Grooved Pegboard-Test (GPT) für eine mögliche Aufnahme in die NIH-Toolbox aufgrund ihrer Anwendbarkeit über die gesamte Lebensdauer, ihrer psychometrischen Solidität, ihrer Kürze (die Zeit zum Abschluss eines Versuchs ist relativ kurz) und ihrer Anwendbarkeit in verschiedenen Situationen.
  • In erster Linie wurde der 9HPT ausgewählt, weil er die meisten Einschlusskriterien erfüllt und der Test in allen Altersgruppen, insbesondere bei jüngeren Kindern, leicht anzuwenden ist. Die Zeit für die Durchführung des 9-Hole-Peg-Tests war kurz (<5 min für die Messung an beiden Händen), wie es für die Aufnahme in die NIH-Toolbox erforderlich ist. Die vorhandene Literatur unterstützt 9HPT als zuverlässiges und valides Maß für die Fingerfertigkeit und als geeignetes Mittel zur Beurteilung der Handfertigkeit in verschiedenen Diagnosegruppen (z. B. Multiple Sklerose, Schlaganfall, Zerebralparese, Kleinhirnstörung und Parkinson-Krankheit). Normative Daten für den 9HPT wurden über die gesamte Altersspanne veröffentlicht, einschließlich Kinder und älterer Erwachsener, und seit Ende der 90er Jahre stellt der 9HPT die Schlüsselkomponente der funktionellen Beurteilung der oberen Extremität aus dem Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) dar.
  • Darüber hinaus wurden in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zwei touchscreenbasierte Anwendungstests „Draw-a-Shape“ und „Squeeze-a-Shape“ entwickelt, die darauf abzielten, auf einer benutzerfreundlichen Schnittstelle für mobile Endgeräte die Eigenschaften von 9HPT und GPT zu replizieren, um die remote Eigenbewertung der Handmotorik bei neurologischen Störungen aus der Ferne zu ermöglichen. Die Tests „Draw-a-Shape“ und „Squeeze-a-Shape“ bewerten die Motorik der oberen Extremität und die manuelle Geschicklichkeit (Kneifen, Zeichnen) und sind sensitiv für Veränderungen und Anomalien der pyramidalen, extrapyramidalen, sensorischen und zerebellaren Komponenten des Nervensystems der oberen Extremität, aber auch für neuromuskuläre und myogene Veränderungen der Funktion der oberen Extremität. Der Test wird typischerweise täglich durchgeführt, könnte aber auch mit geringerer Häufigkeit (z. B. wöchentlich oder zweiwöchentlich) durchgeführt werden.
  • Das Ziel des Tests „Draw-a-Shape“ ist es, die Feinsteuerung der Finger und die Strichfolge zu beurteilen. Es wird davon ausgegangen, dass der Test die folgenden Aspekte einer beeinträchtigten Handmotorik abdeckt: Zittern und Spastik sowie eine beeinträchtigte Hand-Auge-Koordination. Die Patienten werden angewiesen, das mobile Endgerät in der nicht getesteten Hand zu halten und mit dem zweiten Finger der getesteten Hand innerhalb einer maximalen Zeit von z. B. 30 Sekunden auf einem Touchscreen des mobilen Endgerätes 6 vorgeschriebene, abwechselnde Formen von zunehmender Komplexität (linear, rechteckig, kreisförmig, sinusförmig und spiralförmig; siehe unten) „so schnell und so genau wie möglich“ zu zeichnen. Um eine Form erfolgreich zu zeichnen, muss der Finger des Patienten kontinuierlich über den Touchscreen gleiten und die angezeigten Start- und Endpunkte verbinden, indem er alle angezeigten Kontrollpunkte passiert und innerhalb der Grenzen des Schreibpfades so weit wie möglich bleibt. Der Patient hat maximal zwei Versuche, um jede der 6 Formen erfolgreich zu vollenden. Der Test wird abwechselnd mit der rechten und linken Hand durchgeführt. Die Benutzer werden über den täglichen Wechsel informiert. Die beiden linearen Formen haben jeweils eine bestimmte Anzahl „a“ von zu verbindenden Kontrollpunkten, d. h. „a-1“ Segmente. Die quadratische Form hat eine bestimmte Anzahl „b“ von zu verbindenden Kontrollpunkten, d. h. „b-1“ Segmente. Die Kreisform hat eine bestimmte Anzahl „c“ von zu verbindenden Kontrollpunkten, d. h. „c-1“ Segmente. Die Achterform hat eine bestimmte Anzahl „d“ von zu verbindenden Kontrollpunkten, d. h. „d-1“ Segmente. Die Spiralform hat eine bestimmte Anzahl „e“ von zu verbindenden Kontrollpunkten, d. h. „e-1“ Segmente. Das Vervollständigen der 6 Formen impliziert dann das erfolgreiche Zeichnen von insgesamt „(2a+b+c+d+e-6)“ Segmenten.
  • Typische Leistungsparameter von Interesse für den Draw-a-Shape-Test:
  • Aufgrund der Formkomplexität können die linearen und quadratischen Formen mit einem Gewichtungsfaktor (Wf) von 1, die kreisförmigen und sinusförmigen Formen mit einem Gewichtungsfaktor von 2 und die Spiralform mit einem Gewichtungsfaktor von 3 versehen werden. Eine Form, die beim zweiten Versuch erfolgreich vollendet wird, kann mit einem Gewichtungsfaktor von 0,5 versehen werden. Diese Gewichtungsfaktoren sind Zahlenbeispiele, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geändert werden können.
    1. 1. Formvollendungs-Leistungspunkte:
      1. a. Anzahl der erfolgreich vollendeten Formen (0 bis 6) (ΣSh) pro Prüfung
      2. b. Anzahl der beim ersten Versuch erfolgreich vollendeten Formen (0 bis 6) (ΣSh1)
      3. c. Anzahl der beim zweiten Versuch erfolgreich vollendeten Formen (0 bis 6) (ΣSh2)
      4. d. Anzahl der fehlgeschlagenen/unvollendeten Formen bei allen Versuchen (0 bis 12) (ΣF)
      5. e. Formvollendungsscore, der die Anzahl der erfolgreich vollendeten Formen widerspiegelt, bereinigt um Gewichtungsfaktoren für verschiedene Komplexitätsstufen der jeweiligen Formen (0 bis 10) (Σ[Sh*Wf])
      6. f. Formvollendungsscore, der die Anzahl erfolgreich vollendeter Formen widerspiegelt, bereinigt um Gewichtungsfaktoren für verschiedene Komplexitätsstufen der jeweiligen Formen und Berücksichtigung des Erfolgs bei den ersten vs. zweiten Versuchen (0 bis 10) (Σ[Sh1*Wf] + Σ[Sh2*Wf*0,5])
      7. g. Die Formvollendungsscores, wie unter Nr.1e und Nr.1f definiert, können die Geschwindigkeit bei Testabschluss berücksichtigen, wenn sie mit 30/t multipliziert werden, wobei t die Zeit in Sekunden für den Abschluss des Tests darstellen würde.
      8. h. Gesamt- und Erstversuchsvollendungsrate für je 6 Einzelformen basierend auf mehrfachen Tests innerhalb eines bestimmten Zeitraums: (ΣSh1)/ (ΣSh1+ΣSh2+ΣF) und (ΣSh1+ΣSh2)/ (ΣSh1+ΣSh2+ΣF).
    2. 2. Leistungsscores/-maße für Segmentvervollständigung und Schnelligkeit:
      • (Analyse basierend auf dem besten von zwei Versuchen [höchste Anzahl vervollständigter Segmente] für jede Form, falls zutreffend)
        1. a. Anzahl der erfolgreich vervollständigten Segmente (0 bis [2a+b+c+d+e-6]) (ΣSe) pro Test
        2. b. Mittlere Schnelligkeit ([C], Segmente/Sekunde) der erfolgreich vervollständigten Segmente: C = ΣSe/t, wobei t die Zeit in Sekunden für den Abschluss des Tests (max. 30 Sekunden) darstellen würde
        3. c. Segmentvervollständigungsscore, der die Anzahl der erfolgreich vervollständigten Segmente widerspiegelt, bereinigt um Gewichtungsfaktoren für unterschiedliche Komplexitätsgrade der jeweiligen Formen (Σ[Se*Wf])
        4. d. Schnelligkeitsbereinigter und gewichteter Segmentvervollständigungsscore (Σ[Se*Wf]*30/t), wobei t die Zeit in Sekunden für den Abschluss des Tests darstellen würde.
        5. e. Formspezifische Anzahl erfolgreich vervollständigter Segmente für lineare und quadratische Formen (ΣSeLS)
        6. f. Formspezifische Anzahl erfolgreich vervollständigter Segmente für Kreis- und Sinusformen (ΣSeCS)
        7. g. Formspezifische Anzahl erfolgreich vervollständigter Segmente für die Spiralform (ΣSeS)
        8. h. Formspezifische mittlere lineare Schnelligkeit für erfolgreich vervollständigte Segmente, die in linearen und quadratischen Formtests durchgeführt wurden: CL = ΣSeLS/t, wobei t die kumulierte Epochenzeit in Sekunden darstellt, die von den Start- bis zu den Endpunkten der entsprechenden erfolgreich vervollständigten Segmente innerhalb dieser spezifischen Formen verstrichen ist.
        9. i. Formspezifische mittlere Kreisschnelligkeit für erfolgreich vervollständigte Segmente, die beim Test der Kreis- und Sinusform durchgeführt wurden: Cc = ΣSeCS/t, wobei t die kumulierte Epochenzeit in Sekunden darstellt, die von den Start- bis zu den Endpunkten der entsprechenden erfolgreich vervollständigten Segmente innerhalb dieser spezifischen Formen verstrichen ist.
        10. j. Formspezifische mittlere Spiralschnelligkeit für erfolgreich abgeschlossene Segmente, die beim Test der Spiralform durchgeführt wurden: CS = ΣSeS/t, wobei t die kumulierte Epochenzeit in Sekunden darstellt, die von den Start- bis zu den Endpunkten der entsprechenden erfolgreich vervollständigten Segmente innerhalb dieser spezifischen Formen verstrichen ist.
    3. 3. Leistungsscores/-maße für Zeichnungspräzision:
      • (Analyse basierend auf dem besten von zwei Versuchen [höchste Anzahl der vervollständigten Segmente] für jede Form, falls zutreffend)
        1. a. Abweichung (Dev), berechnet als die Summe der Gesamtfläche unter der Kurve (AUC), ist ein Maß der integrierten Oberflächenabweichungen zwischen der gezeichneten Bahn und dem Sollzeichnungspfad von den Start- bis zu den Endkontrollpunkten, die für jede spezifische Form erreicht wurden, geteilt durch die gesamte kumulative Länge des entsprechenden Sollpfades innerhalb dieser Formen (von den Start- bis zu den Endkontrollpunkten, die erreicht wurden).
        2. b. Lineare Abweichung (DevL), berechnet als Dev in Nr. 3a, aber speziell aus den Testergebnissen der linearen und quadratischen Form.
        3. c. Kreisabweichung (Devc), berechnet als Dev in Nr. 3a, aber speziell aus den Testergebnissen der Kreis- und Sinusform.
        4. d. Spiralabweichung (Devs), berechnet als Dev in Nr. 3a, aber speziell aus den Testergebnissen der Spiralform.
        5. e. Formspezifische Abweichung (Dev1-6), berechnet als Dev in Nr. 3a, aber getrennt aus den Testergebnissen für jede der 6 Formen, nur anwendbar für jene Formen, bei denen mindestens 3 Segmente innerhalb des besten Versuchs erfolgreich vervollständigt wurden.
        6. f. Stetige Variablenanalysen anderer Verfahren zur Berechnung der formspezifischen oder formagnostischen Gesamtabweichung von der Sollbahn.
  • Das Ziel des Squeeze-a-Shape-Tests ist es, die feine distale motorische Manipulation (Greifen und Fassen) und Kontrolle durch die Bewertung der Genauigkeit der zukneifenden Fingerbewegung zu beurteilen. Bei dem Test wird angenommen, dass er folgende Aspekte der beeinträchtigten Handmotorik abdeckt: Beeinträchtigung der Greifen-/Fassenfunktion, Muskelschwäche und beeinträchtigte Hand-Augen-Koordination. Die Patienten werden angewiesen, das mobile Endgerät in der nicht getesteten Hand zu halten und durch Berühren des Bildschirms mit zwei Fingern derselben Hand (vorzugsweise Daumen + zweiter oder Daumen + dritter Finger) während 30 Sekunden so viele runde Formen (z. B. Tomaten) wie möglich zu quetschen/zu kneifen. Eine Beeinträchtigung der Feinmotorik wirkt sich auf die Leistung aus. Der Test wird abwechselnd mit der rechten und linken Hand durchgeführt. Die Benutzer werden über den täglichen Wechsel instruiert.
  • Typische Leistungsparameter von Interesse des Squeeze-a-Shape-Tests:
    1. 1. Anzahl der gequetschten Formen
      1. a. Gesamtanzahl der Tomatenformen, die in 30 Sekunden gequetscht werden (ΣSh)
      2. b. Gesamtanzahl der Tomaten, die beim ersten Versuch (ΣSh1) in 30 Sekunden gequetscht werden (ein erster Versuch wird als erster Doppelkontakt auf dem Bildschirm nach erfolgreichem Quetschen erkannt, sofern nicht der allererste Versuch des Tests)
    2. 2. Kneifgenauigkeitsmessungen:
      1. a. Kneiferfolgsrate (PSR) definiert als ΣSh geteilt durch die Gesamtanzahl der Kneifversuche (ΣP) (gemessen als Gesamtanzahl der separat erkannten Doppelfingerkontakte auf dem Bildschirm) innerhalb der Gesamtdauer des Tests.
      2. b. Doppelberührungsasynchronität (DTA), gemessen als die Verzögerungszeit zwischen der ersten und zweiten Fingerberührung auf dem Bildschirm bei allen nachgewiesenen Doppelkontakten.
      3. c. Kneifsollgenauigkeit (PTP), gemessen als Abstand zwischen dem äquidistanten Punkt zwischen den Anfangsberührungspunkten der beiden Finger bei Doppelkontakt und der Mitte der Tomatenform, bei allen nachgewiesenen Doppelkontakten.
      4. d. Die Kneiffingerbewegungsasymmetrie (PFMA), gemessen als das Verhältnis zwischen den jeweiligen Entfernungen, über die beide Finger (kürzeste/längste) von den Anfangspunkten der Doppelkontakte bis zum Erreichen des Kneifspalts geglitten sind, bei allen erfolgreich gekniffenen Doppelkontakten.
      5. e. Kneiffingergeschwindigkeit (PFV), gemessen als die Geschwindigkeit (mm/sec) des Gleitens jedes der Finger und/oder beider Finger auf dem Bildschirm vom Zeitpunkt des Doppelkontakts bis zum Erreichen des Kneifspalts, für alle erfolgreich gequetschten Doppelkontakte.
      6. f. Kneiffingerasynchronität (PFA) gemessen als Verhältnis der Geschwindigkeiten der jeweiligen Einzelfinger, die über dem Bildschirm gleiten (langsamste/schnellste), vom Zeitpunkt des Doppelkontakts bis zum Erreichen des Kneifspalts, für alle erfolgreich gekniffenen Doppelkontakte.
      7. g. Stetige Variablenanalysen von 2a bis 2f über die Zeit sowie deren Analyse nach Epochen von variabler Dauer (5-15 Sekunden)
      8. h. Stetige Variablenanalysen der integrierten Abweichungsmaße von der Sollzeichnungsbahn für alle getesteten Formen (insbesondere die Spirale und das Quadrat)
  • (5) Ein computerimplementierter Test zur Bewertung des emotionalen Status und des Wohlbefindens, insbesondere der Mood Scale Question (MSQ).
  • In einer Ausführungsform wird das mobile Endgerät für die Durchführung oder Erfassung von Daten aus einem Mood Scale Question (MSQ)-Fragebogen adaptiert. Depressionen in ihren verschiedenen Formen sind ein häufiges Symptom bei MS-Patienten, und wenn sie unbehandelt bleiben, verringern sie die Lebensqualität, verschlimmern andere Symptome - einschließlich Fatigue, Schmerzen, kognitive Veränderungen - und können lebensbedrohlich sein (National MS Society). Um den wahrgenommenen Allgemeinzustand der Patienten zu beurteilen, werden sie daher mittels einer 5-Item-Frage auf dem mobilen Endgerät dazu befragt, wie sie sich fühlen. Der Fragebogen wird typischerweise täglich durchgeführt.
  • Typische MSQ-Leistungsparameter von Interesse:
    1. 1. Anteil der Tage mit ausgezeichneter Stimmung in der letzten Woche, im letzten Monat und im letzten Jahr.
    2. 2. Anteil der Tage mit ≥guter Stimmung in der letzten Woche, im letzten Monat und im letzten Jahr.
    3. 3. Anteil der Tage mit ≥annehmbarer Stimmung in der letzten Woche, im letzten Monat und im letzten Jahr.
    4. 4. Anteil der Tage mit schrecklicher Stimmung in der letzten Woche, im letzten Monat und im letzten Jahr.
    5. 5. Häufigkeitsverteilung des Antworttyps nach Tageszeit zwischen 6-8 Uhr, 8-10 Uhr, 10-12 Uhr, 12-14 Uhr, 14-16 Uhr, 16-18 Uhr, 18-20 Uhr, 20-24 Uhr, 0-6 Uhr während des letzten Monats und während des letzten Jahres.
  • (6) Ein computerimplementierter Test zur Bewertung der Lebensqualität, insbesondere die 29-Punkte der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS29).
  • In einer Ausführungsform ist das mobile Endgerät für die Durchführung oder Erfassung von Testdaten des Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS)-29-Tests geeignet. Um die Auswirkungen von MS auf das tägliche Leben der Subjekte zu bewerten, werden sie gebeten, MSIS-29 (Hobart 2001, Gehirn 124: 962-73) zweiwöchentlich auf dem mobilen Endgerät auszufüllen, bei dem es sich um einen 29 Punkte umfassenden Fragebogen handelt, der dazu dient, die physischen (Punkte 1-20) und psychologischen (Punkte 21-29) Auswirkungen von MS aus der Sicht des Patienten zu messen (Hobart 2001, a.a.O.). Wir werden die zweite Version von MSIS-29 (MSIS-29v2) verwenden, die Vierpunkt-Antwortkategorien für jedes Element hat: „gar nicht“, „ein wenig“, „mäßig“ und „extrem“. Die MSIS-29-Scores reichen von 29 bis 116. Die Scores der physischen Auswirkungsskala können von 20 bis 80 und auf der psychologischen Auswirkungsskala von 9 bis 36 reichen, wobei niedrigere Scores eine geringe Auswirkung der MS und höhere Scores eine größere Auswirkung anzeigen. Die Fragen Nr. 4 und Nr. 5 sowie die Fragen Nr. 2, Nr. 6 und Nr. 15 von MSIS-29v2, die sich auf die physischen Funktionen der Fortbewegung/der unteren Gliedmaßen bzw. der Hand/des Armes/der oberen Gliedmaßen beziehen, werden ebenfalls Gegenstand einer separaten Clusteranalyse sein. Der Test wird typischerweise zweiwöchentlich durchgeführt.
    Typische MSIS-29-(v2)-Leistungsparameter von Interesse sind:
    1. 1. MSIS-29-Score (29-116)
    2. 2. MSIS-29-Physische-Auswirkung-Score (20-80)
    3. 3. MSIS-29-Physiologische-Auswirkung-Score (9-36)
    4. 4. MSIS-29-Fortbewegung/untere Gliedmaßen-score (2-10)
    5. 5. MSIS-29-Hand/Arm/obere Gliedmaßen-score (3-15)
    6. 6. Zeitkorrigierte/gefilterte MSIS-29-Scores von 1.-5. basierend auf der Mindestzeit, die benötigt wird, um eine gestellte Frage zu verstehen und eine Antwort zu geben
    7. 7. Gewissheitsgewichtete MSIS-29-Scores von 1.-6. basierend auf der Anzahl der Änderungen einer gegebenen Antwort und der Differenz/Variation zwischen den gegebenen Antworten
    8. 8. Parameter der Feinmotorik der Finger, die während der MSIS-29 erfasst wurden
      1. a. Stetige Variablenanalyse der Dauer der Touchscreen-Kontakte (Tts)
      2. b. Stetige Variablenanalyse der Abweichung zwischen Touchscreen-Kontakten (Dts) und der Mitte der nächstgelegenen Sollzifferntaste
      3. c. Anzahl der falsch eingegebenen Touchscreen-Kontakte (Mts) (Summe der Kontakte, die keinen Tastendruck auslösen bzw. einen Tastendruck auslösen, aber mit sekundärem Gleiten auf dem Bildschirm verbunden sind), während des Tippens von Antworten.
    9. 9. Verhältnis der Variablen 6a, 6b und 6c während zu den entsprechenden Variablen der eSDMT (Transformation/Normalisierung von 6c zur Darstellung der projizierten Anzahl von Mts bei MSIS-29 pro 90 Sekunden)
  • (7) Ein computerimplementierter Test, der neu auftretende oder sich verschlimmernde Krankheitssymptome verfolgt, insbesondere der Multiple Sclerosis Symptom Tracker (MSST).
  • In noch einer Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um den Multiple Sclerosis Symptom Tracker (MSST) auszuführen oder Daten davon zu erfassen. Da sich die Wahrnehmung des Patienten bezüglich des Auftretens von Rezidiven und der Symptomvariationen von der klinisch relevanten Symptomverschlechterung, die als Rezidiv betrachtet wird, unterscheiden kann, werden einfache Fragen, die auf die Erkennung neuer/verschlechterter Symptome ausgerichtet sind, den Patienten zweiwöchentlich direkt auf dem Smartphone gestellt und mit dem MSIS-29-Fragebogen synchronisiert. Der Patient hat zusätzlich die Möglichkeit, jederzeit Symptome und das jeweilige Kalenderdatum des Auftretens zu melden. Der MSST kann typischerweise zweiwöchentlich oder bei Bedarf durchgeführt werden.
  • Typische MSST-Leistungsparameter von Interesse:
    1. 1. Anzahl der gemeldeten Episoden von „neuen oder sich signifikant verschlechternden Symptomen während der letzten zwei Wochen“ innerhalb des letzten Monats und des Jahres (gemäß dem Datum des Symptombeginns).
    2. 2. Anteil der insgesamt gemeldeten Episoden mit „neuen oder sich signifikant verschlechternden Symptomen während der letzten zwei Wochen“, die als „Rezidiv(e)“ vs. „kein Rezidiv“ vs. „unsicher“ innerhalb des letzten Jahres angesehen wurden.
  • (8) Eine computerimplementierte passive Überwachung aller oder einer vorgegebenen Teilmenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist das mobile Endgerät adaptiert, um die passive Überwachung auszuführen oder Daten aller oder einer Teilmenge von Aktivitäten zu erfassen. Insbesondere soll die passive Überwachung die Überwachung einer oder mehrerer Aktivitäten umfassen, die während eines vordefinierten Fensters, beispielsweise eines oder mehrerer Tage oder einer oder mehrerer Wochen durchgeführt werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Gangmessungen, der Bewegungsumfang im Alltag im Allgemeinen, die Arten der Bewegung im Alltag, die allgemeine Mobilität im täglichen Leben und Veränderungen im Bewegungsverhalten
  • Typische Leistungsparameter der passiven Überwachung von Interesse:
    1. a. Häufigkeit und/oder Geschwindigkeit des Gehens;
    2. b. Umfang, Fähigkeit und/oder Geschwindigkeit des Aufstehens/Setzens, Stillstehens und Gleichgewichthaltens
    3. c. Anzahl der besuchten Orte als Indikator für die allgemeine Mobilität;
    4. d. Arten von besuchten Orten als Indikator für das Bewegungsverhalten.
  • Es wird davon ausgegangen, dass das nach dieser Erfindung anzuwendende mobile Endgerät adaptiert werden kann, um einen oder mehrere der oben genannten Aktivitätstests durchzuführen. Insbesondere kann es adaptiert werden, um einen, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder alle sieben dieser Tests durchzuführen. Typischerweise können Kombinationen von Tests auf dem mobilen Endgerät implementiert werden. Diese Kombinationen umfassen typischerweise eine beliebige oder alle Testnummern (5) bis (7) und eine beliebige oder alle Testnummern (1) bis (4) oder (8). Insbesondere soll mindestens ein Test zur feinmotorischen Beurteilung, als Testnummer (4) angegeben, auf dem mobilen Endgerät implementiert werden und, besonders typisch, der Draw-a-Shape-Test und/oder der Squeeze-a-Shape-Test.
  • Darüber hinaus kann das mobile Endgerät adaptiert werden, um weitere MS-Tests durchzuführen, wie z. B. computerimplementierte Versionen anderer kognitiver Tests und/oder die Tests der visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarmer Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test; siehe z. B. Bove 2015, a.a.O.).
  • Es können auch weitere Daten nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verarbeitet werden. Diese weiteren Daten sind typischerweise geeignet, das Identifizieren einer progredienten MS bei einem Subjekt zusätzlich zu stärken. Typischerweise können solche Daten Parameter aus biochemischen Biomarkern für MS oder Daten aus bildgebenden Verfahren wie Querschnitts- und/oder Längsschnitt-Magnetresonanztomographie (MRT) sein, die das gesamte Hirnvolumen, den Hirnparenchymanteil, das gesamte Volumen der grauen Substanz, das Volumen der kortikalen grauen Substanz, das Volumen bestimmter kortikaler Bereiche, das Volumen der tiefen grauen Substanz, das Thalamusvolumen, die Oberfläche oder die Dicke des Corpus callosum, Volumen der weißen Substanz, Volumen des dritten Ventrikels, Gesamtvolumen der T2-gewichteten hyperintensiven Läsionen im Gehirn, Gesamtvolumen der kortikalen Läsionen, Gesamtvolumen der Tl-gewichteten hypointensiven Läsionen im Gehirn, Gesamtvolumen der FLAIR-Läsionen (Fluid Attenuation Inversion Recovery) im Gehirn, Gesamtanzahl und Volumen der neuen und/oder vergrößerten T2- und FLAIR-Läsionen, bewertet mit Hilfe automatisierter algorithmischer Lösungssoftware, wie zum Beispiel unter anderem MSmetrix™ oder NeuroQuant™.
  • Der Begriff „mobiles Endgerät“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jedes tragbare Endgerät, das einen Sensor und eine Datenaufzeichnungseinrichtung umfasst, die zur Gewinnung des Datensatzes von Aktivitätsmessungen geeignet sind. Typischerweise umfasst das mobile Endgerät einen Sensor zur Messung der Aktivität. Dies kann auch einen Datenprozessor und eine Speichereinheit sowie eine Anzeige zum elektronischen Simulieren eines Aktivitätstests auf dem mobilen Endgerät erfordern. Darüber hinaus sollen aus der Aktivität des Subjekts Daten erfasst und zu einem Datensatz zusammengestellt werden, der nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung entweder auf dem mobilen Endgerät selbst oder auf einem zweiten Gerät auszuwerten ist. Abhängig von dem spezifischen Aufbau kann es notwendig sein, dass das mobile Endgerät eine Datenübertragungseinrichtung umfasst, um den erfassten Datensatz vom mobilen Endgerät auf ein weiteres Gerät zu übertragen. Als mobile Endgeräte eignen sich nach der vorliegenden Erfindung insbesondere Smartphones, tragbare Multimediageräte oder Tablet-Computer. Alternativ können tragbare Sensoren mit Datenaufzeichnungs- und -verarbeitungsvorrichtungen verwendet werden. Ferner soll das mobile Endgerät, je nach Art des durchzuführenden Aktivitätstests, adaptiert werden, um dem Subjekt Anweisungen zu der Aktivität anzuzeigen, die für den Test auszuführen sind. Insbesondere geplante Aktivitäten, die von dem Subjekt durchzuführen sind, sind hierin an anderer Stelle beschrieben und umfassen die folgenden Tests: eSDMT, 2-Minuten-Gehtest (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), kontinuierliche Ganganalyse (CAG), Draw-a-Shape, Squeeze-a-Shape, Tests zur visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarme Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test) sowie andere in dieser Spezifikation beschriebenen Tests.
  • Die Bestimmung mindestens eines Leistungsparameters kann entweder durch direkte Ableitung eines gewünschten Messwertes aus dem Datensatz als Leistungsparameter erreicht werden. Oder der Leistungsparameter kann einen oder mehrere Messwerte aus dem Datensatz integrieren und so durch mathematische Operationen wie z. B. Berechnungen aus dem Datensatz abgeleitet werden. Typischerweise wird der Leistungsparameter aus dem Datensatz durch einen automatisierten Algorithmus abgeleitet, z. B. durch ein Computerprogramm, das den Leistungsparameter automatisch aus dem Datensatz von Aktivitätsmessungen ableitet, wenn es auf einer Datenverarbeitungsvorrichtung greifbar eingebettet und mit dem Datensatz beliefert wird.
  • Der Begriff „Referenz“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Diskriminator, der die Identifizierung eines Subjekts mit progredienter MS ermöglicht. Ein solcher Diskriminator kann ein Wert für den Leistungsparameter sein, der für die Subjekte mit progredienter MS indikativ ist.
  • Ein solcher Wert kann von einem oder mehreren Leistungsparametern von Subjekten abgeleitet werden, von denen bekannt ist, dass sie an progredienter MS leiden. Typischerweise kann in einem solchen Fall der Durchschnitt oder der Median als Diskriminator verwendet werden. Wenn der aus dem Subjekt ermittelte Leistungsparameter mit der Referenz identisch ist oder über einem aus der Referenz abgeleiteten Schwellenwert liegt, kann das Subjekt in einem solchen Fall als an progredienter MS leidend identifiziert werden. Weicht der ermittelte Leistungsparameter vom Referenzwert ab und liegt er insbesondere unter dem genannten Schwellenwert, so wird das Subjekt als nicht an progredienter MS leidend identifiziert.
  • Ebenso kann ein Wert aus einem oder mehreren Leistungsparametern von Subjekten abgeleitet werden, von denen bekannt ist, dass sie nicht an progredienter MS leiden. Typischerweise kann in einem solchen Fall der Durchschnitt oder der Median als Diskriminator verwendet werden. Wenn der aus dem Subjekt ermittelte Leistungsparameter mit der Referenz identisch ist oder unter einem aus der Referenz abgeleiteten Schwellenwert liegt, kann das Subjekt in einem solchen Fall als nicht an progredienter MS leidend identifiziert werden. Weicht der ermittelte Leistungsparameter vom Referenzwert ab und liegt er insbesondere über dem genannten Schwellenwert, so wird das Subjekt als an progredienter MS leidend identifiziert.
  • Als Alternative kann die Referenz ein zuvor aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen ermittelter Leistungsparameter sein, der von demselben Subjekt vor dem Ist-Datensatz erfasst wurde. In einem solchen Fall ist ein ermittelter Leistungsparameter, der aus dem Ist-Datensatz ermittelt wurde und sich in Bezug auf den zuvor ermittelten Leistungsparameter unterscheidet, ein Indikator für eine Verbesserung oder Verschlechterung, je nach dem früheren Krankheitszustand und der Art der durch den Leistungsparameter repräsentierten Aktivität. Der Fachmann weiß, basierend auf der Art der Aktivität und des vorherigen Leistungsparameters, wie dieser Parameter als Referenz verwendet werden kann.
  • Der Vergleich des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz kann durch einen automatisierten Vergleichsalgorithmus erreicht werden, der auf einer Datenverarbeitungseinrichtung wie einem Computer implementiert ist. Miteinander verglichen werden die Werte eines bestimmten Leistungsparameters und einer Referenz für den bestimmten Leistungsparameter, wie hierin an anderer Stelle im Detail beschrieben. Als Ergebnis des Vergleichs kann beurteilt werden, ob der bestimmte Leistungsparameter mit der Referenz identisch ist oder davon abweicht oder in einer bestimmten Beziehung zur Referenz steht (z. B. größer oder kleiner als die Referenz ist). Basierend auf der Beurteilung kann das Subjekt als an fortschreitender MS leidend („rule-in“) oder nicht („rule-out“) identifiziert werden. Bei der Beurteilung wird die Art der Referenz berücksichtigt, wie an anderer Stelle in Verbindung mit geeigneten erfindungsgemäßen Referenzen beschrieben.
  • Darüber hinaus ist durch die Bestimmung des Grades der Differenz zwischen einem bestimmten Leistungsparameter und einer Referenz eine quantitative Beurteilung des Fortschritts der MS in einem Subjekt möglich. Es versteht sich, dass eine Verbesserung, Verschlechterung oder Unverändertheit des allgemeinen Krankheitszustandes oder von Symptomen davon durch den Vergleich eines tatsächlich ermittelten Leistungsparameters mit einem früher bestimmten, als Referenz verwendeten Parameter ermittelt werden kann. Auf der Grundlage von quantitativen Unterschieden in dem Wert des Leistungsparameters kann die Verbesserung, Verschlechterung oder der unveränderte Zustand ermittelt und optional auch quantifiziert werden. Wenn andere Referenzen, wie Referenzen von Subjekten mit progredienter MS verwendet werden, werde verstanden, dass die quantitativen Unterschiede sinnvoll sind, wenn dem Referenzkollektiv ein bestimmtes Krankheitsstadium zugeordnet werden kann. In Bezug auf dieses Krankheitsstadium kann in einem solchen Fall eine Verschlechterung, Besserung oder ein unveränderter Krankheitszustand festgestellt und gegebenenfalls auch quantifiziert werden.
  • Die Diagnose, d. h. die Identifizierung des Subjekts als ein Subjekt, das an fortschreitender MS leidet oder nicht, wird dem Subjekt oder einer anderen Person, wie beispielsweise einem Arzt, angezeigt. Typischerweise wird dies durch die Anzeige der Diagnose auf einem Display des mobilen Endgerätes oder der Auswertevorrichtung erreicht. Alternativ wird dem Subjekt oder einer anderen Person automatisch eine Empfehlung für eine Therapie, wie z. B. eine medikamentöse Behandlung, oder für eine bestimmte Lebensweise, z. B. eine bestimmte Ernährung oder Rehabilitationsmaßnahmen, gegeben. Zu diesem Zweck wird die gestellte Diagnose mit Empfehlungen verglichen, die anderen Diagnosen in einer Datenbank zugeordnet sind. Stimmt die gestellte Diagnose mit einer der gespeicherten und zugeordneten Diagnosen überein, kann eine geeignete Empfehlung aufgrund der Zuordnung der Empfehlung zu der gespeicherten Diagnose, die mit der gestellten Diagnose übereinstimmt, identifiziert werden. Dementsprechend ist typischerweise vorgesehen, dass die Empfehlungen und Diagnosen in Form einer relationalen Datenbank vorliegen. Es sind jedoch auch andere Anordnungen möglich und dem Fachmann bekannt, die es ermöglichen, geeignete Empfehlungen zu identifizieren.
  • Darüber hinaus kann der eine oder die mehreren Leistungsparameter auch auf dem mobilen Endgerät gespeichert oder dem Subjekt typischerweise in Echtzeit angezeigt werden. Die gespeicherten Leistungsparameter können zu einem Zeitverlauf oder ähnlichen Auswertungsmaßnahmen zusammengestellt werden. Die derart ausgewerteten Leistungsparameter können dem Subjekt als Rückmeldung über Aktivitätsfähigkeiten, die gemäß dem Verfahren der Erfindung untersucht wurden, zur Verfügung gestellt werden. Typischerweise kann eine solche Rückmeldung in elektronischer Form auf einem geeigneten Display des mobilen Endgerätes erfolgen und mit einer Empfehlung für eine Therapie, wie oben genannt, oder für Rehabilitationsmaßnahmen verknüpft werden.
    Ferner können die ausgewerteten Leistungsparameter auch den Ärzten in Arztpraxen oder Krankenhäusern sowie anderen Leistungserbringern im Gesundheitswesen, wie z. B. Entwicklern von Diagnosetests oder Arzneimittelentwicklern im Rahmen klinischer Studien, Krankenversicherern oder anderen Akteuren des öffentlichen oder privaten Gesundheitssystems zur Verfügung gestellt werden.
  • Typischerweise kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Identifizierung eines an progredienter MS leidenden Subjekts wie folgt durchgeführt werden:
    • Erstens wird mindestens ein Leistungsparameter aus einem bestehenden Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde, bestimmt. Der Datensatz kann vom mobilen Endgerät an ein Auswertegerät, z. B. einen Computer, übermittelt werden oder kann im mobilen Endgerät verarbeitet werden, um aus dem Datensatz den mindestens einen Leistungsparameter abzuleiten.
  • Zweitens wird der bestimmte mindestens eine Leistungsparameter mit einer Referenz verglichen, z. B. unter Verwendung eines computerimplementierten Vergleichsalgorithmus, der von dem Datenprozessor des mobilen Endgerätes oder vom Auswertegerät, z. B. dem Computer, ausgeführt wird. Das Ergebnis des Vergleichs wird in Bezug auf die für den Vergleich verwendete Referenz beurteilt, und auf der Grundlage dieser Beurteilung wird das Subjekt als ein Subjekt identifiziert, das an progredienter MS leidet oder nicht.
  • Drittens wird die Diagnose, d. h. die Identifizierung des Subjekts als ein Subjekt, das an progredienter MS leidet oder nicht, dem Subjekt oder einer anderen Person, z. B. einem Arzt, angezeigt.
  • Alternativ wird dem Subjekt oder der anderen Person automatisch eine Empfehlung für eine Therapie, wie eine medikamentöse Behandlung, oder für eine bestimmte Lebensweise, z. B. eine bestimmte Ernährungsweise, gegeben. Zu diesem Zweck wird die gestellte Diagnose mit Empfehlungen verglichen, die anderen Diagnosen in einer Datenbank zugeordnet sind. Stimmt die gestellte Diagnose mit einer der gespeicherten und zugeordneten Diagnosen überein, kann eine geeignete Empfehlung aufgrund der Zuordnung der Empfehlung zu der gespeicherten Diagnose, die mit der gestellten Diagnose übereinstimmt, identifiziert werden. Typische Empfehlungen beinhalten die Therapie mit einem Anti-CD20-Antikörper, wie an anderer Stelle hier beschrieben.
  • Doch als eine Alternative oder zusätzlich wird der mindestens eine Leistungsparameter, der der Diagnose zugrunde liegt, auf dem mobilen Endgerät gespeichert. Typischerweise wird er zusammen mit anderen gespeicherten Leistungsparametern durch geeignete, auf dem mobilen Endgerät implementierte Auswertungswerkzeuge, wie z. B. Zeitverlauf-Assembleralgorithmen, ausgewertet, mit dem die elektronische Rehabilitations- oder Therapieempfehlung, wie hierin an anderer Stelle beschrieben, elektronisch unterstützt werden kann.
  • Ausgehend von dem Vorstehenden sieht die Erfindung spezifischer ein Verfahren zur Identifizierung progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt, das die folgenden Schritte umfasst, vor:
    1. a) Erhalten eines Datensatzes von Aktivitätsmessungen von dem Subjekt mit einem mobilen Endgerät während einer vorher bestimmten, von dem Subjekt ausgeführten Aktivität;
    2. b) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde;
    3. c) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz; und
    4. d) Identifizieren von progredienter MS bei einem Subjekt basierend auf dem in Schritt (b) durchgeführten Vergleich.
  • Im Folgenden werden die Begriffe „haben“, „umfassen“ oder „einschließen“ oder beliebige grammatikalische Variationen davon in nicht ausschließlicher Weise verwendet. Somit können sich diese Begriffe sowohl auf eine Situation beziehen, in der neben dem durch diese Begriffe eingeführten Merkmal keine weiteren Merkmale in der in diesem Zusammenhang beschriebenen Einheit vorhanden sind, als auch auf eine Situation, in der ein oder mehrere weitere Merkmale vorhanden sind. Beispielsweise können sich die Ausdrücke „A hat B“, „A umfasst B“ und „A schließt B ein“ sowohl auf eine Situation beziehen, in der außer B kein weiteres Element in A vorhanden ist (d. h. eine Situation, in der A einzig und ausschließlich aus B besteht), als auch auf eine Situation, in der außer B ein oder mehrere weitere Elemente in der Einheit A vorhanden sind, wie z. B. Element C, Elemente C und D oder sogar weitere Elemente.
  • Ferner ist zu beachten, dass die Begriffe „mindestens ein“, „ein oder mehrere“ oder ähnliche Ausdrücke, die anzeigen, dass ein Merkmal oder Element einmal oder mehr als einmal vorhanden sein kann, typischerweise nur einmal bei der Einführung des jeweiligen Merkmals oder Elements verwendet werden. Im Folgenden werden in den meisten Fällen bei der Bezugnahme auf das jeweilige Merkmal oder Element die Ausdrücke „mindestens ein“, oder „ein oder mehrere“ nicht wiederholt, ungeachtet der Tatsache, dass das jeweilige Merkmal oder Element einmal oder mehrmals vorhanden sein kann.
  • Weiterhin werden, wie im Folgenden verwendet, die Begriffe „insbesondere“, „ganz insbesondere“, „spezifischer“, „noch spezifischer“, „typischerweise“ und „noch typischerweise“ oder ähnliche Begriffe in Verbindung mit zusätzlichen/alternativen Merkmalen verwendet, ohne die alternativen Möglichkeiten einzuschränken. Die durch diese Begriffe eingeführten Merkmale sind daher zusätzliche/alternative Merkmale und sollen den Umfang der Ansprüche in keiner Weise einschränken. Die Erfindung kann, wie der Fachmann erkennen wird, durch die Verwendung alternativer Merkmale ausgeführt werden. Ebenso sind Merkmale, die durch „in einer Ausführungsform der Erfindung“ oder ähnliche Ausdrücke eingeführt werden, als zusätzliche/alternative Merkmale gedacht, ohne Einschränkung hinsichtlich alternativer Ausführungsformen der Erfindung, ohne Einschränkung des Erfindungsumfangs und ohne Einschränkung der Möglichkeit, die auf diese Weise eingeführten Merkmale mit anderen zusätzlichen/alternativen oder nicht zusätzlichen/alternativen Merkmalen der Erfindung zu kombinieren.
  • In den Studien, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegen, hat sich vorteilhaft herausgestellt, dass Leistungsparameter, die aus den Datensätzen, die während bestimmter Aktivitäten von MS-Patienten gemessen wurden, erhalten wurden, als digitale Biomarker zur Identifizierung jener Patienten, die an progredienter MS leiden, verwendet werden können. Die Datensätze können von den MS-Patienten auf bequeme Art und Weise mit Hilfe von mobilen Endgeräten wie den allgegenwärtigen Smartphones, tragbaren Multimediageräten oder Tablet-Computern erfasst werden. Die dabei erhaltenen Datensätze können anschließend nach dem Verfahren der Erfindung auf den als digitaler Biomarker geeigneten Leistungsparameter hin ausgewertet werden. Die Auswertung kann auf demselben mobilen Endgerät oder auf einem separaten Remote-Gerät erfolgen. Darüber hinaus können durch den Einsatz solcher mobiler Endgeräte Empfehlungen zur Lebensführung oder Therapie den Patienten direkt, d. h. ohne die Konsultation eines Arztes in einer Arztpraxis oder einer Krankenhausambulanz, gegeben werden. Dank der vorliegenden Erfindung können die Lebensbedingungen von MS-Patienten, insbesondere von solchen mit progredienter MA, durch die Verwendung tatsächlich ermittelter Leistungsparameter anhand des Verfahrens der Erfindung genauer an den tatsächlichen Krankheitsstatus angepasst werden. Dadurch können effizientere medikamentöse Behandlungen ausgewählt oder Dosierungsschemata an den aktuellen Zustand des Patienten angepasst werden. Es versteht sich, dass das Verfahren der Erfindung typischerweise ein Datenauswerteverfahren ist, das einen vorhandenen Datensatz von Aktivitätsmessungen eines Subjekts erfordert. Innerhalb dieses Datensatzes bestimmt das Verfahren mindestens einen Leistungsparameter, der zur Identifizierung der progredienten MS verwendet werden kann, d. h. der als digitaler Biomarker für progrediente MS verwendet werden kann.
  • Dementsprechend kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden zur:
    • - Beurteilung des Krankheitszustandes;
    • - Patientenüberwachung, insbesondere im realen Leben, in einer Alltagssituation und im großen Maßstab;
    • - Unterstützung der Patienten mit Empfehlungen zur Lebensführung und/oder Therapie;
    • - Untersuchung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, z. B. auch in klinischen Studien;
    • - Erleichterung und/oder Unterstützung der therapeutischen Entscheidungsfindung;
    • - Unterstützung der Krankenhausverwaltung;
    • - Unterstützung der Verwaltung von Rehabilitationsmaßnahmen;
    • - Verbesserung des Krankheitszustandes als Rehabilitationsinstrument, das eine höhere Dichte an kognitiven, motorischen und gehenden Aktivitäten stimuliert
    • - Unterstützung der Bewertung und Verwaltung durch Krankenversicherungen; und/oder
    • - Entscheidungsunterstützung im öffentlichen Gesundheitsmanagement.
  • Die vorstehenden Erläuterungen und Definitionen zu den Begriffen gelten entsprechend für die nachfolgend hier beschriebenen Ausführungsformen.
  • Im Folgenden werden besondere Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung beschrieben:
    • Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei der progredienten Multiplen Sklerose um rezidivierend-remittierende MS mit klinischer Krankheitsaktivität, um rezidivierend-remittierende MS mit Fortschreiten der Behinderung, um sekundär-progrediente MS, um sekundär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung, um primär-progrediente MS oder um primär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung.
  • In noch einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist der mindestens eine Leistungsparameter ein Parameter, der indikativ für die motorische und/oder feinmotorische Fähigkeiten und Funktion, das Gehen, Farbsehen, die Aufmerksamkeit, Geschicklichkeit und/oder kognitiven Fähigkeiten, Lebensqualität, Fatigue, den mentalen Zustand, die Stimmung, Visus und/oder Kognition des Subjekts ist.
  • In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst der Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten aus mindestens einem Test, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: eSDMT, 2-Minuten-Gehtest (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), kontinuierliche Ganganalyse (CAG), Draw-a-Shape und Squeeze-a-Shape, Tests der visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarmer Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test), Stimmungs-Skala-Frage (MSQ), MISI-29, und passive Überwachung aller oder einer vorgegebenen Untermenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung umfasst der genannte Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten aus dem eSDMT, 2-Minuten-Gehtest (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), kontinuierliche Ganganalyse (CAG), Draw-a-Shape und Squeeze-a-Shape.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das mobile Endgerät adaptiert, um an dem Subjekt einen oder mehrere der oben erwähnten Tests und insbesondere mindestens einen Test durchzuführen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: eSDMT, 2-Minuten-Gehtest (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), kontinuierliche Ganganalyse (CAG), Draw-a-Shape und Squeeze-a-Shape, Tests zur visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarme Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test), Mood Scale Question (MSQ), MISI-29, und passive Überwachung aller oder einer vorgegebenen Untermenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das mobile Endgerät von einem Smartphone, einer Smartwatch, einem tragbaren Sensor, einem tragbaren Multimediagerät oder einem Tablet-Computer umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Referenz mindestens ein Leistungsparameter, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von dem Subjekt zu einem Zeitpunkt erhalten wurde, der vor dem Zeitpunkt liegt, an dem der Datensatz von Aktivitätsmessungen, auf den in Schritt a) Bezug genommen wird, von dem Subjekt erhalten wurde. Typischerweise ist in der Ausführungsform eine Verschlechterung zwischen dem bestimmten mindestens einen Leistungsparameter und der Referenz indikativ für ein Subjekt mit progredienter MS.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Referenz mindestens ein Leistungsparameter, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von einem Subjekt oder einer Gruppe von Subjekten, die bekanntermaßen an progredienter MS leiden, erhalten wurde. Typischerweise ist in der Ausführungsform mindestens ein bestimmter Leistungsparameter, der im Wesentlichen mit der Referenz identisch ist, indikativ für ein Subjekt mit progredienter MS.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist die Referenz mindestens ein Leistungsparameter, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von einem Subjekt oder einer Gruppe von Subjekten, von denen bekannt ist, dass sie nicht an progredienter MS leiden, erhalten wurde. Typischerweise ist in dieser Ausführungsform mindestens ein bestimmter Leistungsparameter, der sich im Vergleich zur Referenz verschlechtert hat, indikativ für eine Person mit progredienter MS.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Computerprogramm, ein Computerprogrammprodukt oder ein computerlesbares Speichermedium mit dem Computerprogramm, das greifbar eingebettet ist, vor, wobei das Computerprogramm Befehle umfasst, die bei Ausführung auf einer Datenverarbeitungseinrichtung oder einem Computer das Verfahren der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben ausführen. Spezifischer umfasst die vorliegende Offenlegung ferner:
    • - einen Computer oder ein Computernetzwerk, umfassend mindestens einen Prozessor, wobei der Prozessor adaptiert ist, um das Verfahren gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen auszuführen,
    • - eine vom Computer ladbare Datenstruktur, die adaptiert ist, um das Verfahren gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen auszuführen, während die Datenstruktur auf einem Computer ausgeführt wird,
    • - ein Computerscript, wobei das Computerprogramm adaptiert ist, um das Verfahren gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen auszuführen, während das Programm auf einem Computer ausgeführt wird,
    • - ein Computerprogramm, umfassend Programmmittel zur Durchführung des Verfahrens gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen, während das Computerprogramm auf einem Computer oder in einem Computernetzwerk ausgeführt wird,
    • - ein Computerprogramm, umfassend Programmmittel entsprechend der vorhergehenden Ausführungsform, wobei die Programmmittel auf einem für einen Computer lesbaren Speichermedium gespeichert sind,
    • - einem Speichermedium, wobei auf dem Speichermedium eine Datenstruktur gespeichert ist und wobei die Datenstruktur adaptiert ist, um das Verfahren gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen durchzuführen, nachdem sie in einen Haupt- und/oder Arbeitsspeicher eines Computers oder eines Computernetzwerkes geladen wurde,
    • - ein Computerprogrammprodukt mit Programmcode-Mitteln, wobei die Programmcode-Mittel auf einem Speichermedium gespeichert werden können oder gespeichert sind, um das Verfahren gemäß einer der in dieser Beschreibung beschriebenen Ausführungsformen durchzuführen, wenn die Programmcode-Mittel auf einem Computer oder in einem Computernetzwerk ausgeführt werden,
    • - ein Datenstromsignal, das typischerweise verschlüsselt ist, umfassend einen Datensatz von Aktivitätsmessungen, der von dem Subjekt unter Verwendung eines Mobiltelefons erhalten wurde, und
    • - ein Datenstromsignal, das typischerweise verschlüsselt ist, umfassend den mindestens einen Leistungsparameter, der aus dem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von dem Subjekt unter Verwendung eines Mobiltelefons erhalten wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Bestimmung mindestens eines Leistungsparameters aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der von einem Subjekt unter Verwendung eines mobilen Endgeräts erhalten wurde, das die folgenden Schritte umfasst:
    1. a) Ableiten des mindestens einen Leistungsparameters aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines Mobiltelefons von dem Subjekt erhalten wurde; und
    2. b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wobei, typischerweise, der mindestens eine Leistungsparameter das Identifizieren von progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt unterstützen kann.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Empfehlung einer Anti-CD20-Antikörpertherapie gegen MS, umfassend die Schritte des Verfahrens des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens und den weiteren Schritt des Empfehlens der Anti-CD20-Antikörpertherapie, wenn das Subjekt an progredienter MS leidet.
  • Der Begriff „Anti-CD20-Antikörper“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf monoklonale Antikörper und Derivate davon, wie vollständig humane, humanisierte, chimäre oder einkettige Antikörper sowie polyklonale Antiseren, die das Oberflächenmolekül CD20 auf sogenannten B-Zellen unter physiologischen Bedingungen im Körper spezifisch erkennen. Insbesondere ist das Arzneimittel Ocrelizumab gemäß der vorliegenden Erfindung als Anti-CD20-Antikörper umfasst (siehe z. B. Hutas 2008, Current opinion in investigational drugs 9 (11):1206-15). Ocrelizumab ist zur Behandlung von Subjekten, die an progredienter MS leiden, nützlich. Dementsprechend kann eine Therapie auf der Basis von Anti-CD20-Antikörpern empfohlen werden, wenn progrediente MS bei einem Subjekt diagnostiziert wird. Der Anti-CD20-Antikörper gemäß der vorliegenden Erfindung führt typischerweise zu einer B-Zell-Abreicherung. Geeignete erfindungsgemäße Anti-CD20-Antikörper können mit den molekularbiologischen Techniken zur Erzeugung monoklonaler Antikörper, wie jene von Köhler 1975, Nature 256: 495-497 beschrieben, erzeugt werden. Auch Techniken zur Herstellung von chimären und insbesondere humanisierten Antikörpern sind dem Fachmann bekannt. Typischerweise ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der erfindungsgemäß als Anti-CD20-Antikörper einzusetzen ist, ein chimärer, humanisierter oder vollständig humaner Antikörper. Darüber hinaus können geeignete Anti-CD20-Antikörper auch durch die Weiterentwicklung bereits vorhandener monoklonaler Anti-CD20-Antikörper wie Rituximab gewonnen werden.
  • In einer Ausführungsform des vorgenannten Verfahrens der Erfindung ist der Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Behandlung von progredienter MS bei einem Subjekt vor, bei dem der Verdacht besteht, dass es daran leidet, umfassend die Schritte eines der vorgenannten Verfahren und den weiteren Schritt der Verabreichung des Anti-CD20-Antikörpers als Anti-CD20-Antikörper-Therapie an ein Subjekt, bei dem festgestellt wurde, dass es an progredienter MS leidet und/oder für das die Therapie in einer therapeutisch wirksamen Menge empfohlen wurde.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie gegen progrediente MS, umfassend die Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere die Schritte a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde, und b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wobei ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird, oder Ausführungsformen davon, die an anderer Stelle in diesem Dokument angegeben sind, und den weiteren Schritt des Bestimmens eines Therapieansprechens, wenn bei dem Subjekt nach der Therapie eine Verbesserung der progredienten MS auftritt, oder des Bestimmens eines Ansprechversagens, wenn bei dem Subjekt nach der Therapie eine Verschlechterung der progredienten MS auftritt oder wenn die progrediente MS unverändert bleibt.
  • Der Begriff „Verbesserung“, wie er hier gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezieht sich auf jede Verbesserung des allgemeinen Krankheitszustandes der progredienten MS oder einzelner Symptome davon. Ebenso bedeutet eine „Verschlechterung“ jede Verschlechterung des allgemeinen Krankheitszustandes oder einzelner Symptome davon. Da progrediente MS typischerweise mit einer Verschlechterung des allgemeinen Krankheitszustandes und der Symptome davon einhergeht, ist die Verschlechterung, auf die im Zusammenhang mit dem vorgenannten Verfahren verwiesen wird, eine unerwartete oder untypische Verschlechterung, die über den normalen Verlauf der progredienten MS hinausgeht.
  • Unverändert bleibende progrediente MS bedeutet, dass der allgemeine Krankheitszustand und die damit verbundenen Symptome innerhalb des normalen Verlaufs der progredienten MS liegen.
  • Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Überwachung der progredienten MS bei einem Subjekt, umfassend die Bestimmung, ob sich die progrediente MS bei einem Subjekt verbessert, verschlechtert oder unverändert bleibt, indem die Schritte des Verfahrens der Erfindung ausgeführt werden, insbesondere die Schritte a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der von dem Subjekt unter Verwendung eines mobilen Endgeräts erhalten wurde, und b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird, oder Ausführungsformen davon, die an anderer Stelle hierin spezifiziert sind, mindestens zweimal während eines vordefinierten Überwachungszeitraums.
  • Der Begriff „vordefinierter Überwachungszeitraum“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen vordefinierten Zeitraum, in dem mindestens zweimal Aktivitätsmessungen durchgeführt werden. Typischerweise kann ein derartiger Zeitraum von Tagen über Wochen bis hin zu Monaten und Jahren reichen, abhängig vom Krankheitsverlauf, der für das einzelne Subjekt zu erwarten ist. Innerhalb des Überwachungszeitraums werden die Aktivitätsmessungen und Leistungsparameter zu einem ersten Zeitpunkt, der üblicherweise der Beginn des Überwachungszeitraums ist, und mindestens einem weiteren Zeitpunkt bestimmt. Es ist jedoch auch möglich, dass es mehr als einen weiteren Zeitpunkt für Aktivitätsmessungen und die Bestimmung von Leistungsparametern gibt. In jedem Fall wird der mindestens eine Leistungsparameter, der aus den Aktivitätsmessungen des ersten Zeitpunkts ermittelt wird, mit den Leistungsparametern nachfolgender Zeitpunkte verglichen. Auf Basis eines derartigen Vergleichs können quantitative Unterschiede festgestellt werden, die zur Feststellung einer Verschlechterung, Verbesserung oder eines unveränderten Krankheitszustands während des vordefinierten Überwachungszeitraums herangezogen werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein mobiles Endgerät, umfassend einen Prozessor, mindestens einen Sensor und eine Datenbank sowie Software, die im Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät das Verfahren der vorliegenden Erfindung ausführt.
  • Das mobile Endgerät ist somit konfiguriert, um in der Lage zu sein, den Datensatz zu erfassen und daraus den Leistungsparameter zu bestimmen. Darüber hinaus ist es konfiguriert, um den Vergleich mit einer Referenz durchzuführen und die Diagnose zu stellen, d. h. das Identifizieren des Subjekts als eines, das an progredienter MS leidet. Weitere Details, wie das mobile Endgerät für den Zweck gestaltet werden kann, wurden an anderer Stelle hierin bereits ausführlich beschrieben.
  • Ein System, umfassend ein mobiles Endgerät, das mindestens einen Sensor umfasst, und ein entferntes Endgerät, das einen Prozessor und eine Datenbank sowie Software umfasst, die in das Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät eines der Verfahren der Erfindung ausführt, wobei das mobile Endgerät und das entfernte Endgerät operativ miteinander verbunden sind.
  • Unter „operativ miteinander verbunden“ ist zu verstehen, dass die Endgeräte so miteinander verbunden sind, dass eine Datenübertragung von einem Endgerät zum anderen Endgerät möglich ist. Typischerweise ist vorgesehen, dass zumindest das mobile Endgerät, das Daten vom Subjekt erfasst, mit dem entfernten Endgerät verbunden ist, das die Schritte des Verfahrens der Erfindung durchführt, derart dass die erfassten Daten zur Verarbeitung an das entfernte Endgerät übermittelt werden können. Das entfernte Endgerät kann jedoch auch Daten an das mobile Endgerät übermitteln, wie z. B. Signale zur Steuerung oder Überwachung dessen ordnungsgemäßen Funktion. Die Verbindung zwischen dem mobilen Endgerät und dem entfernten Endgerät kann über eine permanente oder temporäre physikalische Verbindung, wie z. B. Koaxial-, Glasfaser-, Lichtwellenleiter- oder Twisted-Pair-, 10BASE-T-Kabel, erreicht werden. Alternativ kann dies durch eine temporäre oder permanente drahtlose Verbindung z. B. über Funkwellen, wie Wi-Fi, LTE, LTE-advanced oder Bluetooth, erreicht werden. Weitere Einzelheiten sind an anderer Stelle in dieser Spezifikation zu finden. Für die Datenerfassung kann das mobile Endgerät eine Benutzerschnittstelle, wie z. B. einen Bildschirm oder andere Vorrichtungen zur Datenerfassung umfassen. Typischerweise können die Aktivitätsmessungen auf einem Bildschirm durchgeführt werden, der von einem mobilen Endgerät umfasst ist, wobei es sich versteht, dass der Bildschirm verschiedene Größen aufweisen kann, darunter z. B. ein 5,1-Zoll-Bildschirm.
  • Darüber hinaus versteht es sich, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung des mobilen Endgeräts oder des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Identifizierung eines an progredienter Multipler Sklerose (MS) leidenden Subjekts vorsieht.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch den Einsatz des mobilen Endgeräts oder Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Überwachung von Patienten insbesondere im realen Leben, in einer Alltagssituation und im großen Maßstab vor.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung des mobilen Endgerätes oder des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Unterstützung von Patienten mit Empfehlungen zur Lebensführung und/oder Therapie.
  • Doch es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung des mobilen Endgeräts oder Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Untersuchung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, z. B. auch bei klinischen Prüfungen, vorsieht.
  • Ferner sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung des mobilen Endgeräts oder des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Erleichterung und/oder Unterstützung der therapeutischen Entscheidungsfindung vor.
  • Weiterhin sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung des mobilen Endgerätes oder des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung des Krankheitszustandes als Rehabilitationsinstrument und zur Unterstützung der Krankenhausverwaltung, der Verwaltung von Rehabilitationsmaßnahmen, der Bewertung und Verwaltung durch Krankenversicherungen und/oder zur Unterstützung von Entscheidungen im öffentlichen Gesundheitsmanagement vor.
  • Weitere besondere Ausführungsformen sind im Folgenden ebenfalls aufgeführt:
    • Ausführungsform 1: Ein Verfahren zur Identifizierung progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt, das die folgenden Schritte umfasst:
      1. a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde; und
      2. b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird.
    • Ausführungsform 2: Das Verfahren nach Ausführungsform 1, wobei es sich bei der progredienten Multiplen Sklerose um rezidivierend-remittierende MS mit klinischer Krankheitsaktivität, um rezidivierend-remittierende MS mit Fortschreiten der Behinderung, um sekundär-progrediente MS, um sekundär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung, um primär-progrediente MS oder um primär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung handelt.
    • Ausführungsform 3: Das Verfahren nach Ausführungsform 1 oder 2, wobei der mindestens eine Leistungsparameter ein Parameter ist, der indikativ für die motorische und/oder feinmotorische Fähigkeit und Funktion, das Gehen, Farbsehen, die Aufmerksamkeit, Geschicklichkeit und/oder kognitiven Fähigkeiten, Lebensqualität, Fatigue, den mentalen Zustand, die Stimmung, Visus und/oder Kognition des Subjekts ist.
    • Ausführungsform 4: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 3, wobei der Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten von mindestens einem Test umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-Minuten-Geh-Test (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), eSDMT, CAG-Test, MSST-Test, Draw-a-Shape-Test, Squeeze-a-Shape-Test, Mood-Scale-Question-Test, MSIS-29, Tests der visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarme Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test) und passive Überwachung aller oder einer vorgegebenen Teilmenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
    • Ausführungsform 5: Das Verfahren nach Ausführungsform 4, wobei der Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten aus dem 2-Minuten-Gehtest (2MWT), dem 5-U-Turn-Test (5UTT), dem Static Balance Test (SBT), dem eSDMT, dem CAG-Test, dem Draw-a-Shape-Test und dem Squeeze-a-Shape-Test umfasst.
    • Ausführungsform 6: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 5, wobei das mobile Endgerät zur Durchführung eines oder mehrerer der in Anspruch 4 genannten Tests an dem Subjekt angepasst wurde.
    • Ausführungsform 7: Das Verfahren nach Ausführungsform 6, wobei das mobile Endgerät in einem Smartphone, einer Smartwatch, einem tragbaren Sensor, einem tragbaren Multimediagerät oder einem Tablet-Computer umfasst ist.
    • Ausführungsform 8: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 7, wobei die Referenz mindestens ein Leistungsparameter ist, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von der Person zu einem Zeitpunkt vor dem Zeitpunkt erhalten wurde, zu dem der in Schritt a) genannte Datensatz von Aktivitätsmessungen von dem Subjekt erhalten wurde.
    • Ausführungsform 9: Das Verfahren nach Ausführungsform 8, wobei eine Verschlechterung zwischen dem bestimmten mindestens einen Leistungsparameter und der Referenz indikativ für ein Subjekt mit progredienter MS ist.
    • Ausführungsform 10: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 7, wobei die Referenz mindestens ein Leistungsparameter ist, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von einem Subjekt oder einer Gruppe von Subjekten erhalten wurde, von denen bekannt ist, dass sie an progredienter MS leiden.
    • Ausführungsform 11: Das Verfahren nach Ausführungsform 10, wobei mindestens ein bestimmter Leistungsparameter, der im Wesentlichen identisch mit der Referenz ist, indikativ für ein Subjekt mit progredienter MS ist.
    • Ausführungsform 12: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 7, wobei die Referenz mindestens ein Leistungsparameter ist, der aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen abgeleitet ist, der von einem Subjekt oder einer Gruppe von Subjekten erhalten wurde, von denen bekannt ist, dass sie nicht an progredienter MS leiden.
    • Ausführungsform 13: Das Verfahren nach Ausführungsform 12, wobei mindestens ein bestimmter Leistungsparameter, der gegenüber der Referenz verschlechtert ist, indikativ für ein Subjekt mit progredienter MS ist.
    • Ausführungsform 14: Ein Verfahren zur Empfehlung einer Anti-CD20-Antikörpertherapie gegen MS, das die Schritte des Verfahrens nach einer der Ausführungsformen 1 bis 13 und den weiteren Schritt des Empfehlens der Anti-CD20-Antikörpertherapie umfasst, wenn das Subjekt an progredienter MS leidet.
    • Ausführungsform 15: Das Verfahren nach Ausführungsform 14, wobei der Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab ist.
    • Ausführungsform 16: Ein Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie gegen progrediente MS, umfassend die Schritte des Verfahrens nach einer der Ausführungsformen 1 bis 13 und den weiteren Schritt des Bestimmens eines Therapieansprechens, wenn eine Verbesserung der progredienten MS bei dem Subjekt nach der Therapie auftritt, oder des Bestimmens eines Ansprechversagens, wenn eine Verschlechterung der progredienten MS bei dem Subjekt nach der Therapie auftritt oder wenn die progrediente MS unverändert bleibt.
    • Ausführungsform 17: Ein Verfahren zur Überwachung der progredienten MS bei einem Subjekt, umfassend die Bestimmung, ob sich die progrediente MS bei einem Subjekt verbessert, verschlechtert oder unverändert bleibt, indem die Schritte des Verfahrens nach einer der Ausführungsformen 1 bis 13 mindestens zweimal während eines vordefinierten Überwachungszeitraums durchgeführt werden.
    • Ausführungsform 18: Ein mobiles Endgerät, umfassend einen Prozessor, mindestens einen Sensor und eine Datenbank sowie Software, die im Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 17 durchführt.
    • Ausführungsform 19: Ein System, umfassend ein mobiles Endgerät, das mindestens einen Sensor umfasst, und ein entferntes Endgerät, das einen Prozessor und eine Datenbank sowie Software umfasst, die in das Gerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1 bis 17 durchführt, wobei das mobile Endgerät und das entfernte Endgerät operativ miteinander verbunden sind.
    • Ausführungsform 20: Ein mobiles Endgerät nach Ausführungsform 18 oder das System nach Ausführungsform 19 zum Verwenden bei der Identifizierung eines Subjekts, das an progredienter Multipler Sklerose (MS) leidet.
  • Alle in dieser Beschreibung zitierten Referenzen werden hiermit durch Bezugnahme in Bezug auf ihren gesamten Offenbarungsgehalt und in Bezug auf die in der Beschreibung erwähnten spezifischen Offenbarungsinhalte aufgenommen.
  • Figurenliste
    • 1 zeigt ein Smartphone, das für die Durchführung eines computerimplementierten eSDMT adaptiert wurde. A) Anweisungen werden dem Patienten auf dem Bildschirm des Smartphones erteilt; B) Benutzerschnittstelle zum Testen übereinstimmender Ziffern; C) Benutzerschnittstelle zum Testen übereinstimmender Symbole.
    • 2 zeigt ein Smartphone, das für die Durchführung eines computerimplementierten SBT adaptiert wurde. A) Anweisungen werden dem Patienten auf dem Bildschirm des Smartphones erteilt; B) Benutzerschnittstelle zur Anzeige der Zeit bis zur Vollendung der Aktivität.
    • 3 zeigt ein Smartphone, das für die Durchführung eines computerimplementierten Draw-a-Shape-Tests adaptiert wurde. A) Mögliche Formen, die vom Patienten gezeichnet werden sollen; B) Anweisungen werden dem Patienten auf dem Bildschirm des Smartphones erteilt; C) bis E) Benutzerschnittstelle zum Testen des Zeichnens verschiedener Formen; E).
    • 4 zeigt ein Smartphone, das für die Durchführung eines computerimplementierten Squeeze-a-Shape-Tests adaptiert wurde. A) Anweisungen werden dem Patienten auf dem Bildschirm des Smartphones erteilt; B) bis D) Benutzeroberfläche, die die verschiedenen Phasen einer Squeeze-a-Shape-Aktivität zeigt.
    • 5 zeigt eine eSDMT-Testleistung von 30 Probanden. Die Unterfigur (a) zeigt die Verteilung der Anzahl der gesamten Antworten. Die Genauigkeitsrate ist in (b) dargestellt.
    • 6 zeigt die Zeit, die zwischen aufeinanderfolgenden Antworten (R) und aufeinanderfolgenden korrekten Antworten (CR) bei eSDMT-Tests verstrichen ist. Die Unterfiguren (a), (b) und (c) zeigen die Zeit, die zwischen aufeinanderfolgenden Antworten (R) verstrichen ist. Die Unterfiguren (d), (e) und (f) zeigen die Zeit, die zwischen aufeinanderfolgenden korrekten Antworten (CR) verstrichen ist. Die Subjektpopulation ist in drei Gruppen unterteilt: (a) und (d) stammen aus Subjekten, die weniger als 32 (richtige) Antworten (N = 9) geben; (b) und (e) von Subjekten, die zwischen 32 und 39 (richtige) Antworten (N = 10) geben; und (c) und (f), die 40 oder mehr (richtige) Antworten (N = 11) im Laufe von 90 Sekunden geben. Der Median der verstrichenen Zeit wird als Linie und die Standardabweichung als schraffierter Bereich dargestellt.
    • 7 zeigt ein Beispiel für das Profil der Antworten (R) und der korrekten Antworten (CR) zweier Subjekte mit recht unterschiedlichen Leistungen bei den eSDMT-Tests. Die Unterfigur (a) zeigt das kumulierte Antwort(R)-Profil zweier Subjekte über 90 Sekunden. Die Unterfigur (b) zeigt die verstrichene Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Antworten (R) von zwei Patienten. Die Unterfigur (c) zeigt das kumulative Profil der korrekten Antworten (CR) von zwei Patienten über 90 Sekunden. Die Unterfigur (d) zeigt die verstrichene Zeit zwischen aufeinanderfolgenden korrekten Antworten (CR) von zwei Patienten.
    • 8 zeigt eine Abbildung der Squeeze-a-Shape-Testdaten. Die Unterfigur (a) zeigt eine Übersicht eines Subjekts, das den Squeeze-a-Shape-Test über 30 Sekunden durchführt. Die Berührungsereignisse des ersten Fingers sind in grün und die Berührungsereignisse des zweiten Fingers in rot dargestellt (b). Blaue Kreise werden immer dann angezeigt, wenn zwei Kontaktpunkte gleichzeitig auf dem Display gemacht wurden. Die gepunkteten Linien zeigen den Beginn bzw. das Ende eines Kneifversuchs an. Die Unterfigur (c) zeigt den Abstand zwischen den beiden kneifenden Fingern. Die Geschwindigkeit der einzelnen Finger ist in (d) dargestellt. Die Unterfigur (e) zeigt die Position der 9. Tomate, die erfolgreich mit dem 13. Kniff beim ersten Versuch gekniffen wurde. Die Kreise zeigen die Bewegungsbahn der Finger auf dem Touchscreen. Das grüne Feld zeigt an, dass der Kneifversuch erfolgreich war.
    • 9 zeigt Beispiele von Berührungsspuren für die Kreisform von zwei Subjekten. Schwarze Kreise zeigen Wegpunkte an, die die Subjekte durchlaufen müssen. Jede grüne Markierung repräsentiert den nächstgelegenen Nachzeichnungspunkt zu jedem Wegpunkt. Die Unterfigur (a) zeigt das gewählte Ausgangssubjekt auf der Basis einer guten 9HPT-Leistung. Die Unterfigur (b) zeigt ein Subjekt mit schlechtem 9HPT.
    • 10 zeigt die Nachzeichnungsleistung für die in 5 gezeigten Beispiele. Die Fehlerdistanzen für jeden kreisförmigen Wegpunkt sind in der Unterfigur (a) dargestellt. Die Unterfigur (b) zeigt die formabhängige Segmentierung in Sektoren und den daraus resultierenden Fehler pro Sektor. Die Unterfigur (c) zeigt den Bereich der Fehlerdistanzen pro Subjekt, einschließlich Median und IQR.
    • 11 zeigt Beispiele von Berührungsspuren für die Spiralform von zwei Subjekten. Schwarze Kreise zeigen Wegpunkte an, die die Subjekte durchlaufen müssen. Jede grüne Markierung repräsentiert den nächstgelegenen Nachzeichnungspunkt zu jedem Wegpunkt. Die Unterfigur (a) zeigt das gewählte Ausgangssubjekt auf der Basis einer guten 9HPT-Leistung. Die Unterfigur (b) zeigt ein Subjekt mit schlechtem 9HPT.
    • 12 zeigt die Nachzeichnungsleistung für die in 11 gezeigten Beispiele. Die Fehlerdistanzen für jeden Wegpunkt der Spiralform sind in der Unterfigur (a) dargestellt. Die Unterfigur (b) zeigt die formabhängige Segmentierung in Sektoren und den daraus resultierenden Fehler pro Sektor. Die Unterfigur (c) zeigt den Bereich der Fehlerdistanzen pro Subjekt, einschließlich Median und IQR.
    • 13 zeigt die kollektiven räumlichen und zeitlichen Charakteristika der Zeichnungsleistung eines Subjekts durch visuelle, Geschwindigkeits- und Beschleunigungsanalyse. Die Geschwindigkeit wird als die Änderung der euklidischen Distanz zwischen aufeinanderfolgenden Punkten über die Zeit berechnet; die Beschleunigung ist die Änderungsrate der Geschwindigkeit über die Zeit. Durch diese form- und subjektspezifische Ergänzungsanalyse zu einer räumlichen Analyse der gezeichneten Punkte können die feinen zeitlichen Leistungsmerkmale eines Subjekts untersucht werden. (a) Visuelle Nachzeichnung einer bestimmten Form. (b) Geschwindigkeitsnachzeichnung von Draw-a-Shape-Aufgabe über die Zeit bis zur Vollendung [s]; (c) Beschleunigungsnachzeichnung von Draw-a-Shape-Aufgabe über die Zeit bis zur Vollendung [s].
    • 14 vergleicht die Einhaltung der aktiven Tests und der passiven Überwachung durch den Patienten. Die Adhärenzzählung basiert auf den Adhärenztagen pro Studienwoche, definiert als die Woche ab dem ersten Datenpunkt, den das jeweilige Subjekt erhält. Die Menge der gesammelten passiven Überwachung basiert auf der Dauer der Beschleunigungsmesser-Aufzeichnungen mit Korrektur der Inaktivität bei Smartphones und Smartwatches individuell. 2MWT, Two-Minute Walking Test.
    • 15 zeigt einen Zusammenhang zwischen PROs, die auf dem Smartphone und in der Klinik durchgeführt wurden. Die Gesamtscores der papiergestützten MSIS-29 und der Smartphone-gestützten MSIS-29 werden am Baselinetag (Screening-Besuch) verglichen. Die Identitätslinie wird als gestrichelte Linie dargestellt. MSIS-29, Multiple Sclerosis Impact Scale.
    • 16 zeigt eine querschnittliche Baselinekorrelation des mündlichen SDMT gegenüber dem smartphonebasierten SDMT. Bei Baseline korrelierte die Anzahl der korrekten Antworten des smartphonebasierten SDMT mit den korrekten Antworten des mündlichen SDMT (Korrelationskoeffizient nach Spearman=0,72, p<0,001). Die Leistungen auf Patientenebene bei dem mündlichen SDMT waren insgesamt besser als bei dem smartphonebasierten SDMT.
    • 17 zeigt, dass die Wendegeschwindigkeit beim Gehen mit (a) T25FW und (b) EDSS korreliert. (a) Die mit dem 5UTT gemessene Wendegeschwindigkeit korreliert mit dem T25FW (Korrelationskoeffizient nach Spearman =-0,62, p<0,001; sowie den Lauf-Items des MSIS-29 (Items 4 und 5, Korrelationskoeffizient nach Spearman =-0,57, p=0,001) (b) Die mit dem 5UTT gemessene Wendegeschwindigkeit korreliert mit dem EDSS-Score (Korrelationskoeffizient nach Spearman=-0,72, p<0,001; Figur b)
  • BEISPIELE:
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen lediglich die Erfindung. In welcher Art auch immer, sind sie so auszulegen, dass sie den Umfang der Erfindung einschränken.
  • Beispiel 1: Ein computerimplementierter (elektronischer) Symbol Digit Modalities Test (eSDMT)
  • Smartphones mit einem 5,1-Zoll-Bildschirm wurden mit Suiten für die Durchführung des eSDMT-Tests programmiert. Die Testpersonen wurden gebeten, die Tests auf dem Smartphone gemäß den Anweisungen auf dem Display durchzuführen. 30 Subjekte wurden untersucht. Die ermittelten Antworten und Genauigkeiten sind in 5 dargestellt.
  • Die Zeit, die zwischen den aufeinanderfolgenden Antworten (R) und aufeinanderfolgenden korrekten Antworten (CR) verstrichen ist, wurde ebenfalls in den implementierten eSDMT-Tests untersucht. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt.
  • Darüber hinaus wurden die Profile der Antworten (R) und der korrekten Antworten (CR) ermittelt. Beispiele für das Profil der Antworten (R) und der korrekten Antworten (CR) von zwei Subjekten mit recht unterschiedlichen Leistungen in eSDMT-Tests sind in 7 dargestellt.
  • Beispiel 2: Ein computerimplementierter Test zur Beurteilung der feinmotorischen Fähigkeiten (feinmotorische Beurteilungen), insbesondere der handmotorischen Funktionen und insbesondere der touchscreenbasierten Tests „Draw-a-Shape“ und „Squeeze-a-Shape“
  • Smartphones mit 5,1-Zoll-Bildschirm wurden mit Suiten für die Durchführung der Tests „Draw-a-Shape“ und „Squeeze-a-Shape“ programmiert. Die Testpersonen wurden gebeten, die Tests auf dem Smartphone gemäß den Anweisungen auf dem Display durchzuführen.
  • Im Squeeze-a-Shape-Aufbau wurden Berührungsereignisse von ersten und zweiten Fingern ermittelt und die Entfernungen sowie die Geschwindigkeit des Quetschvorgangs berechnet (8). Im Draw-a-Shape-Aufbau wurden die Berührungsspuren für die Kreisformen ermittelt. Die Ergebnisse sind in 9 oder 11 dargestellt.
  • Die berechneten Gesamtnachzeichnungsleistungen sind in 10 bzw. 12 dargestellt, und die detaillierten Daten sind in Tabelle 1 oder 2 unten zusammengefasst. Tabelle 1: Leistungsstatistik der Auslesedaten für Kreisbewertung. In der Tabelle sind die Leistungsmaße der beiden in Fig. 9 dargestellten Spuren aufgeführt.
    Anzahl der Treffer Genauigkeit Zeit bis zur Vollendung der Form [s] Gesamtfehler Mittlerer Fehler Std. Fehler
    Baseline-Subjekt 12 85,71% 3,31 Sek. 195,34 13,95 7,69
    Schlecht performendes Subjekt 9 64,28% 3,52 Sek. 407,25 29,09 30,56
    Tabelle 2: Leistungsstatistik der Auslesedaten für Spiralbewertung. In der Tabelle sind die Leistungsmaße der beiden in Fig. 11 dargestellten Spuren aufgeführt.
    Anzahl der Treffer Genauigkeit Zeit bis zur Vollendung der Form [s] Gesamtfehler Mittlerer Fehler Std. Fehler
    Baseline-Subjekt 22 100% 5,77 Sek. 323,09 14,68 12,36
    Schlecht performendes Subjekt 10 71,4% 7,01 Sek. 558,025 25,37 15,19
  • Schließlich wurden die räumlichen und zeitlichen Eigenschaften eines Subjekts, das ein Quadrat zeichnet, ermittelt und die Ergebnisse sind in 13 dargestellt.
  • Beispiel 3: Ergebnisse aus der prospektiven Pilotstudie (FLOODLIGHT) zur Evaluierung der Machbarkeit der Patientenfernüberwachung mit Hilfe digitaler Technologie bei Patienten mit Multipler Sklerose
  • Eine Studienpopulation wird anhand der folgenden Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt:
    • Haupteinschlusskriterien:
      • Unterzeichnete Einverständniserklärung
      • In der Lage sein, den Studienprüfplan nach Ermessen des Prüfarztes einzuhalten
      • Alter 18 - bis einschließlich 55 Jahre
      • Eine eindeutige Diagnose von MS haben, bestätigt gemäß den überarbeiteten McDonald-Kriterien 2010
      • EDSS-Score von 0,0 bis einschließlich 5,5
      • Gewicht 45 -110 kg
      • Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer anerkannten Verhütungsmethode während der Studiendauer
    • Hauptausschlusskriterien:
      • Schwerkranke und instabile Patienten nach Ermessen des Prüfarztes
      • Änderung im Dosierungsschema oder Wechsel der krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) in den letzten 12 Wochen vor der Aufnahme
      • Schwanger oder stillend oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie
  • Ein primäres Ziel dieser Studie ist es, die Einhaltung der auf Smartphones und Smartwatches basierenden Bewertungen, quantifiziert als Compliance-Level (%), aufzuzeigen und mit Hilfe eines Zufriedenheitsfragebogens Rückmeldung von Patienten und gesunden Kontrollpersonen über den Smartphone- und Smartwatch- Zeitplan der Bewertungen und die Auswirkungen auf ihre täglichen Aktivitäten zu erhalten. Darüber hinaus werden weitere Ziele behandelt, insbesondere wurde der Zusammenhang zwischen den mit dem Floodlight-Test durchgeführten Bewertungen und den herkömmlichen klinischen MS-Ergebnissen bestimmt; es wurde festgestellt, ob Floodlight-Messungen als Marker für die Krankheitsaktivität/-progression verwendet werden können und mit Veränderungen im MRT und in den klinischen Ergebnissen im Laufe der Zeit verbunden sind, und es wurde bestimmt, ob die Floodlight Test Battery zwischen Patienten mit und ohne MS und zwischen den Phänotypen bei Patienten mit MS unterscheiden kann.
  • Zusätzlich zu den aktiven Tests und der passiven Überwachung werden bei jedem geplanten Klinikbesuch die folgenden Untersuchungen durchgeführt:
    • • Mündliche Version des SDMT
    • • Fatigueskala für motorische und kognitive Funktionen (FSMC)
    • • Timed 25-Foot Walk Test (T25-FW)
    • • Berg Balance Scale (BBS)
    • • 9-Hole-Peg-Test (9HPT)
    • • Fragebogen zur Patientengesundheit (PHQ-9)
    • • Nur für Patienten mit MS:
      • • Hirn-MRT (MSmetrix)
      • • Expanded Disability Status Scale (EDSS)
      • • Patientenbestimmte Krankheitsschritte (PDDS)
      • • Stift- und Papierversion von MSIS-29
  • Während der Durchführung der klinischen Tests werden Patienten und gesunde Kontrollpersonen gebeten, ein Smartphone und eine Smartwatch zu tragen, um die Sensordaten zusammen mit den klinischen Messungen zu erfassen.
  • Die Einhaltung der aktiven und passiven Tests durch den Patienten ist in 14 dargestellt. Darüber hinaus ist der Zusammenhang zwischen PROs, die im Krankenhaus und auf einem mobilen Endgerät (Smartphone) durchgeführt werden, in 15 dargestellt. Es wurde eine Baselinekorrelation zwischen mündlichem SDMT und Mobilgerät-implementiertem eSDMT gefunden; siehe 16. Die Wendegeschwindigkeit beim Gehen korreliert mit T25FW und EDSS, siehe 17.
  • Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Patienten bei den smartphone- und smartwatchbasierten Auswertungen sehr engagiert sind. Darüber hinaus gibt es eine Korrelation zwischen den Tests und klinischen Ergebnismessungen in der Klinik, die zu Beginn der Studie aufgezeichnet wurden, was darauf hindeutet, dass die smartphonebasierte Floodlight Test Battery ein leistungsfähiges Werkzeug zur kontinuierlichen Überwachung der MS in der Praxis werden wird. Ferner schien die smartphonebasierte Messung der Wendegeschwindigkeit beim Gehen und bei der Durchführung von U-Turns mit T25FW und EDSS zu korrelieren.
  • Zitierte Literatur
    • Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron 38:685-688
    • Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498-506
    • Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61
    • Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95
    • Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239-45
    • Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164-74
    • Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477-93
    • Bove 2015, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2(6):e162
    • Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28
    • Tsang 2011, Australian family physician 40 (12): 948-55
    • Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502-17
    • Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195-211
    • Polman 2011, Ann Neurol 69:292-302
    • Lublin 2014, Neurology 83: 278-286
    • Rai 2012, Proceedings of the 18th annual international conference on Mobile computing and networking. ACM
    • Alsheikh 2015, arXiv preprint arXiv:1511.04664
    • Ordóñez 2016, Sensors, 16(1), 115
    • Mancini 2012, J Neuroeng Rehabil. 22: 9:59
    • Hobart 2001, Brain 124: 962-73
    • Hutas 2008, Current opinion in investigational drugs 9 (11):1206-15
    • Köhler 1975, Nature 256: 495-497
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron 38:685-688 [0002, 0131]
    • Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498-506 [0003, 0131]
    • Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61 [0003, 0131]
    • Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95 [0003, 0131]
    • Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239-45 [0003, 0131]
    • Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164-74 [0003, 0131]
    • Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477-93 [0003, 0131]
    • Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28 [0006, 0131]
    • Tsang 2011, australischer Hausarzt 40 (12): 948-55 [0007]
    • Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502-17 [0007, 0131]
    • Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195-211 [0007, 0131]
    • Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983 [0017]
    • Bradley WG, et al. Neurology in Clinical Practice (5. Aufl. 2008) [0019]
    • Polman 2011, Ann Neurol 69:292-302 [0021, 0131]
    • Lublin 2014, Neurologie 83: 278-286 [0021]
    • Hobart 2001, Gehirn 124: 962-73 [0054]
    • Hutas 2008, Current opinion in investigational drugs 9 (11):1206-15 [0098, 0131]
    • Köhler 1975, Nature 256: 495-497 [0098, 0131]
    • Bove 2015, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2(6):e162 [0131]
    • Tsang 2011, Australian family physician 40 (12): 948-55 [0131]
    • Lublin 2014, Neurology 83: 278-286 [0131]
    • Rai 2012, Proceedings of the 18th annual international conference on Mobile computing and networking. ACM [0131]
    • Alsheikh 2015, arXiv preprint arXiv:1511.04664 [0131]
    • Ordóñez 2016, Sensors, 16(1), 115 [0131]
    • Mancini 2012, J Neuroeng Rehabil. 22: 9:59 [0131]
    • Hobart 2001, Brain 124: 962-73 [0131]

Claims (13)

  1. Mobiles Endgerät, umfassend einen Prozessor, mindestens einen Sensor und eine Datenbank sowie Software, die in dem Endgerät greifbar eingebettet ist und bei Ausführung auf dem Endgerät das Verfahren des Identifizierens progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt ausführt, umfassend die Schritte: a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde; und b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird.
  2. System, umfassend ein mobiles Endgerät, umfassend mindestens einen Sensor und ein entferntes Gerät, das einen Prozessor und eine Datenbank sowie Software umfasst, die in das Endgerät greifbar eingebettet ist und bei der Ausführung auf dem Endgerät ein Verfahren zur Identifizierung progredienter Multipler Sklerose (MS) bei einem Subjekt ausführt, umfassend die Schritte: a) Bestimmen mindestens eines Leistungsparameters, ermittelt aus einem Datensatz von Aktivitätsmessungen, der unter Verwendung eines mobilen Endgeräts von dem Subjekt erhalten wurde; und b) Vergleichen des bestimmten mindestens einen Leistungsparameters mit einer Referenz, wodurch ein Subjekt mit progredienter MS identifiziert wird; wobei das mobile Endgerät und das entfernte Gerät operativ miteinander verbunden sind.
  3. Mobiles Endgerät nach Anspruch 1 oder System nach Anspruch 2 zur Verwendung bei der Identifizierung eines Subjekts, das an progredienter Multipler Sklerose (MS) leidet.
  4. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die progrediente Multiple Sklerose rezidivierend-remittierende MS mit klinischer Krankheitsaktivität ist, rezidivierend-remittierende MS mit Fortschreiten der Behinderung ist, sekundär-progrediente MS ist, sekundär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung ist, primär-progrediente MS ist oder primär-progrediente MS mit Fortschreiten der Behinderung ist.
  5. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der mindestens eine Leistungsparameter ein Parameter ist, der indikativ für die motorische und/oder feinmotorische Fähigkeit und Funktion, das Gehen, Farbsehen, die Aufmerksamkeit, Geschicklichkeit und/oder die kognitiven Fähigkeiten, Lebensqualität, Fatigue, den mentalen Zustand, die Stimmung, Visus und/oder Kognition des Subjekts ist.
  6. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten aus mindestens einem Test umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 2-Minuten-Geh-Test (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), eSDMT, CAG-Test, MSST-Test, Draw-a-Shape-Test, Squeeze-a-Shape-Test, Mood-Scale-Question-Test, MSIS-29, Tests der visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarme Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test) und passiver Überwachung aller oder einer vorgegebenen Teilmenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
  7. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Datensatz von Aktivitätsmessungen Daten aus dem 2-Minuten-Gehtest (2MWT), dem 5 U-Turn-Test (5UTT), dem Static Balance Test (SBT), dem eSDMT, dem CAG-Test, dem Draw-a-Shape-Test und dem Squeeze-a-Shape-Test umfasst.
  8. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das mobile Endgerät adaptiert ist, um am Subjekt ein oder mehrere Tests durchzuführen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: 2-Minuten-Geh-Test (2MWT), 5-U-Turn-Test (5UTT), Static Balance Test (SBT), eSDMT, CAG-Test, MSST-Test, Draw-a-Shape-Test, Squeeze-a-Shape-Test, Mood-Scale-Question-Test, MSIS-29, Tests der visuellen Kontrastsehschärfe (wie z. B. kontrastarme Buchstabenschärfe oder Ishihara-Test) und passiver Überwachung aller oder einer vorgegebenen Teilmenge von Aktivitäten eines Subjekts, die während eines bestimmten Zeitfensters durchgeführt werden.
  9. Mobiles Endgerät oder System nach Anspruch 8, wobei das mobile Endgerät adaptiert ist, um den Draw-a-Shape-Test und/oder den Squeeze-a-Shape-Test durchzuführen.
  10. Mobiles Endgerät oder System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das mobile Endgerät in einem Smartphone, einer Smartwatch, einem tragbaren Sensor, einem tragbaren Multimediagerät oder einem Tablet-Computer umfasst ist.
  11. Mobiles Endgerät oder System nach Anspruch 9, wobei das mobile Endgerät adaptiert ist, um den Squeeze-a-Shape-Test durchzuführen.
  12. Mobiles Endgerät oder System nach Anspruch 11, wobei der Squeeze-a-Shape-Test das Quetschen einer Tomatenform umfasst.
  13. Mobiles Endgerät oder System nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Leistungsparameter des Squeeze-a-Shape-Tests umfassen: 1. Anzahl der gequetschten Formen a. Gesamtanzahl der Tomatenformen, die in 30 Sekunden gequetscht werden (ΣSh) b. Gesamtanzahl der beim ersten Versuch gequetschten Tomaten (ΣSh1) in 30 Sekunden (ein erster Versuch wird als der erste Doppelkontakt auf dem Bildschirm nach erfolgreichem Quetschen erkannt, wenn es sich nicht um den allerersten Versuch des Tests handelt) und/oder 2. Kneifgenauigkeitsmessungen: a. Kneiferfolgsrate (PSR) definiert als ΣSh geteilt durch die Gesamtanzahl der Kneifversuche (ΣP) (gemessen als die Gesamtanzahl der separat erkannten Doppelfingerkontakte auf dem Bildschirm) innerhalb der Gesamtdauer des Tests b. Doppelberührungsasynchronität (DTA), gemessen als die Verzögerungszeit zwischen dem ersten und zweiten Finger, die den Bildschirm bei allen erkannten Doppelkontakten berühren c. Kneifsollgenauigkeit (PTP), gemessen als der Abstand zwischen dem äquidistanten Punkt zwischen den Startberührungspunkten der beiden Finger bei Doppelkontakt und der Mitte der Tomatenform, für alle erkannten Doppelkontakte d. Kneiffingerbewegungsasymmetrie (PFMA) gemessen als das Verhältnis der jeweiligen von den beiden Fingern geglittenen Abstände (kürzeste/längste) von den Anfangspunkten der Doppelkontakte bis zum Erreichen des Quetschspalts, für alle erfolgreich quetschenden Doppelkontakte e. Kneiffingergeschwindigkeit (PFV), gemessen als die Geschwindigkeit (mm/sec) jedes einzelnen Fingers und/oder beider Finger, die auf dem Bildschirm vom Zeitpunkt des Doppelkontakts bis zum Erreichen des Quetschspalts gleiten, für alle erfolgreich quetschenden Doppelkontakte f. Kneiffingerasynchronität (PFA) gemessen als das Verhältnis zwischen den Geschwindigkeiten der jeweiligen Einzelfinger, die auf dem Bildschirm gleiten (langsamste/schnellste), vom Zeitpunkt des Doppelkontakts bis zum Erreichen des Quetschspalts, für alle erfolgreich gequetschten Doppelkontakte g. Stetige Variablenanalyse von 2a bis 2f über die Zeit sowie deren Analyse nach Epochen variabler Dauer (5-15 Sekunden) und/oder h. Stetige Variablenanalyse der integrierten Maße der Abweichung von der Sollbahn für alle getesteten Formen (insbesondere der Spirale und des Quadrates).
DE202017007239.4U 2016-09-14 2017-09-14 Digitale Biomarker für progrediente MS Active DE202017007239U1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16188849 2016-09-14
EP16188849 2016-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE202017007239U1 true DE202017007239U1 (de) 2020-03-16

Family

ID=57153249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE202017007239.4U Active DE202017007239U1 (de) 2016-09-14 2017-09-14 Digitale Biomarker für progrediente MS

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11424031B2 (de)
EP (1) EP3513340A1 (de)
JP (1) JP6854900B2 (de)
CN (1) CN109690689A (de)
DE (1) DE202017007239U1 (de)
WO (1) WO2018050746A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11304649B2 (en) 2018-02-05 2022-04-19 Tallinn University Of Technology System and method for self-assessment of physical capabilities and condition changes
JP7563984B2 (ja) 2018-05-09 2024-10-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 情報処理速度を判定するためのデジタルクオリメトリックバイオマーカ
JP2022537266A (ja) * 2019-06-19 2022-08-25 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー デジタルバイオマーカー
EP3987544A1 (de) * 2019-06-19 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Digitaler biomarker
CN114007499A (zh) * 2019-06-19 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 数字生物标志物
CN114173640A (zh) * 2019-06-19 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 数字生物标志物
WO2020254343A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Digital biomarker
US20230055370A1 (en) 2020-01-09 2023-02-23 Healios Gmbh Methods for staging of diseases
WO2021252090A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Big data processing for facilitating coordinated treatment of individual multiple sclerosis subjects
WO2022207749A1 (en) * 2021-03-30 2022-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Computer-implemented methods and systems for quantitatively determining a clinical parameter
CN117121118A (zh) * 2021-03-30 2023-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于定量确定临床参数的计算机实现方法和系统
NL2028255B1 (en) * 2021-05-19 2022-12-06 Orikami Group B V Method for monitoring a patient having a neurological and/or progressive disease, such as multiple sclerosis, Parkinson's disease or Alzheimer's disease
US11751799B1 (en) * 2023-02-08 2023-09-12 Lanny Leo Johnson Methods and systems for diagnosing cognitive conditions
CN117352046B (zh) * 2023-10-13 2024-04-26 医数融和(安徽)科技有限公司 一种肿瘤靶向给药治疗定位针系统及其组件

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080183395A1 (en) * 1999-06-28 2008-07-31 Michael Bevilacqua Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of multiple sclerosis
US6434419B1 (en) * 2000-06-26 2002-08-13 Sam Technology, Inc. Neurocognitive ability EEG measurement method and system
GB0810637D0 (en) * 2008-06-11 2008-07-16 Imp Innovations Ltd Motor skills measuring systems
US9610029B2 (en) * 2009-11-19 2017-04-04 The Cleveland Clinic Foundation System and method to facilitate analysis of brain injuries and disorders
RU2603047C2 (ru) * 2011-01-25 2016-11-20 Новартис Аг Система и способы для медицинского использования отображения и захвата движения
US9474970B2 (en) * 2012-01-26 2016-10-25 David H. Kil System and method for processing motion-related sensor data with social mind-body games for health application
WO2013158969A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Biogen Idec Ma Inc. Cognitive composite parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis
US20150220693A1 (en) * 2012-08-13 2015-08-06 Biogen Idec Ma Inc. Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis
JP5911962B2 (ja) * 2012-10-04 2016-04-27 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーションＴｈｅ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＣｌｉｎｉｃＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ 脳損傷および脳障害の分析を容易にするためのシステムおよび方法
US10054588B2 (en) * 2013-04-04 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Markers for determination of patient responsiveness
WO2014210344A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods to assess balance
US20150179079A1 (en) * 2013-12-24 2015-06-25 New Technologies & Associates, Inc. Mobile devices as neural sensors for improved health outcomes and efficacy of care
JP6595490B2 (ja) * 2014-02-04 2019-10-23 ザ メディカル リサーチ， インフラストラクチャー， アンド ヘルス サーヴィシーズ ファンド オブ ザ テル アヴィヴ メディカル センター 身体固定センサを使用してパーキンソン病の診断または予後を提供する方法およびシステム
US10448867B2 (en) * 2014-09-05 2019-10-22 Vision Service Plan Wearable gait monitoring apparatus, systems, and related methods
US20170258390A1 (en) * 2016-02-12 2017-09-14 Newton Howard Early Detection Of Neurodegenerative Disease
US10252145B2 (en) * 2016-05-02 2019-04-09 Bao Tran Smart device

Non-Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron 38:685-688
Alsheikh 2015, arXiv preprint arXiv:1511.04664
Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61
Bove 2015, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2(6):e162
Bradley WG, et al. Neurology in Clinical Practice (5. Aufl. 2008)
Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502-17
Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498-506
Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983
Hobart 2001, Brain 124: 962-73
Hobart 2001, Gehirn 124: 962-73
Hutas 2008, Current opinion in investigational drugs 9 (11):1206-15
Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195-211
Köhler 1975, Nature 256: 495-497
Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28
Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95
Lublin 2014, Neurologie 83: 278-286
Lublin 2014, Neurology 83: 278-286
Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477-93
Mancini 2012, J Neuroeng Rehabil. 22: 9:59
Ordóñez 2016, Sensors, 16(1), 115
Polman 2011, Ann Neurol 69:292-302
Rai 2012, Proceedings of the 18th annual international conference on Mobile computing and networking. ACM
Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164-74
Tsang 2011, Australian family physician 40 (12): 948-55
Tsang 2011, australischer Hausarzt 40 (12): 948-55
Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239-45

Also Published As

Publication number Publication date
US11424031B2 (en) 2022-08-23
JP6854900B2 (ja) 2021-04-14
US20190214140A1 (en) 2019-07-11
WO2018050746A1 (en) 2018-03-22
EP3513340A1 (de) 2019-07-24
JP2019531851A (ja) 2019-11-07
CN109690689A (zh) 2019-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE202017007239U1 (de) Digitale Biomarker für progrediente MS
US20200258631A1 (en) Digital qualimetric biomarkers for cognition and movement diseases or disorders
CN109688926B (zh) 用于认知和运动疾病或障碍的数字生物标记
Jenney et al. Developing a measure of health outcomes in survivors of childhood cancer: a review of the issues
Wolkorte et al. Reduced voluntary activation during brief and sustained contractions of a hand muscle in secondary-progressive multiple sclerosis patients
Hsieh et al. Cognition is associated with gait variability in individuals with multiple sclerosis
Lwi et al. Auditory comprehension deficits in post-stroke aphasia: Neurologic and demographic correlates of outcome and recovery
Alvarenga-Filho et al. Does fatigue occur in MS patients without disability?
Slavkovic et al. Influence of cognitive and motor abilities on the level of current functioning in people with multiple sclerosis
Gray et al. Neuropsychological aspects of primary affective depression
Bista et al. Cortico-muscular coherence in primary lateral sclerosis reveals abnormal cortical engagement during motor function beyond primary motor areas
Praz et al. Working Together and Being Physically Active Are Not Enough to Advise Uniformly and Adequately Low Back Pain Patients: A Cross‐Sectional Study
Balkan et al. Respiratory muscle strength: effects on functional capacity. Quality of life and fatigue in women with multiple sclerosis
EP3454341A1 (de) Automatisiertes verarbeiten von patientendaten zur gesundheitsbetreuung
US20220223289A1 (en) Means and methods for assessing multiple sclerosis (ms)
Adam Effectiveness of multimodal psychotherapy based on the treatment program for children and adolescents with anxiety and obsessive-compulsive disorder (THAZ) in patients with obsessive-compulsive disorder–a within-subject design
Kuttikat Cortical Reorganisation in Complex Regional Pain Syndrome (CRPS)
Lee et al. Abnormal quantitative sudomotor axon reflex test results in patients with tinnitus as a possible indicator of small fiber neuropathy
Schneider et al. Long-Term Outcome of Motor Functional Neurological Disorder After Rehabilitation
Pust Fatigue-Rethinking the invisible Symptom: Towards a new psychological perspective on one of the most common and disabling symptoms in Multiple Sclerosis
Liebenow Impulse Control Disorder as a Human Model to Investigate the Role of Dopamine in Behavioral Addiction
Stuckenschneider Cognitive Function and the Risk of Dementia:: The Influence of Physical Fitness and Exercise in Older Adults
Bunyan Submaximal Isometric Force Steadiness in People with Multiple Sclerosis under Single and Dual Task Conditions
de Snaijer The relationship between personality traits, insight and internalized stigma in psychotic disorders
Ravani Multidimensional Pain Inventory: Revised profile classification based on clinical observations in a pain setting

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification
R150 Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years
R151 Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years