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DE2018600B2 - 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2018600B2
DE2018600B2 DE2018600A DE2018600A DE2018600B2 DE 2018600 B2 DE2018600 B2 DE 2018600B2 DE 2018600 A DE2018600 A DE 2018600A DE 2018600 A DE2018600 A DE 2018600A DE 2018600 B2 DE2018600 B2 DE 2018600B2
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DE
Germany
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mercaptomethyl
acid
group
methyl
cephalosporins
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DE2018600C3 (de
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C W Ryan
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

N-N
i5
C-Z
— C
Ν —Ν
I ζ
mit der Bedeutung Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen-Stoffatomen für Z und X die Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. 7 - D - Mandelamido - 3 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol-5-thiomethyl)-l3-cephem-4-carbonsäure. 4b
3. 7-D-Mandelamido-3-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiomethyl)-l3-cephem-4-carbonsäure.
4. 3-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiomethyl)-7 - D - phenylglycylamido - I3 - cephem - 4 - carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Cephalosporin der allgemeinen Formel
R, — NH
CH1 — O — C — CH,
50
55
COOH
worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Rest der allgemeinen Formel
CH — C — X
einem Thiol der allgemeinen Formel
N-N
HS-C C-Z
oder
Ν—Ν
HS-C N
N 1
worin Z obige Bedeutung hat, umsetzt und, wepn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das wenigstens einen Rest der allgemeinen Formel
X- O
enthält, worin X' eine Gruppe der Formel
- O — C — H
Il ο
oder der allgemeinen Formel — HN — R2 und R2 einen Rest der Formel
O O
Il Il
-C-O-C(CH3I3 -C-O-CH2-CCl3 oder
Il
— C == CH — C — OCH3
CH3
bedeutet, anschließend die Amino- oder Hydroxyschutzgruppe entfernt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
6. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1, als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
bedeutet, in dem X wie oben definiert ist, mit Aus BE-PS 617 687 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-C-Dcrivaten bekannt.
indem sran Verbindungen der allgemeinen Formel
R2
kannter Weise ein Cephalosporin der allgemeinen Formel
R2-NH
R3
N-
I ~\J- CH2- O -R1
J-CH2-O-C-CH3
COOH
I
COOH ίο worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Rest dei allgemeinen Formel
worin R1 für einen Acylrest steht und R2 sowie R3 jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder R2 für ein Wasserstoffatom steht und R3 für eine Acylgruppe 15 ι oder einen durch eine Triarylgruppe substituierten Alkanoylrest steht oder worin R2 und R3 zusammen einen von einer Dicarbonsäure abgeleiteten zweiwertigen Rest bilden, oder Salze solcher Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel mit einem starken nukleophilen Mittel, beispielsweise einem Thiol, unter Verdrängung der in Stellung 3 befindlichen Gruppe — O — R1 umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine der allgemeinen Formel
bedeutet, in dem X wie oben definiert ist, mit einem 20: Thiol der allgemeinen Formel
HS—C
N — N
C — Z
oder
worin R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel
N-N
• \
— C C-Z
30:
35 HS-C
Ν —Ν
worin Z obige Bedeutung hat, umsetzt und, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmitlel umsetzt, das wenigstens einen Rest der allgemeinen Formel
' V-CH-C
I Il c ο
N-N
— C
χ-
enthält, worin X' eine Gruppe der Formel
50
—O—C—H
Il ο
N
Z
55
mit der Bedeutung Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für Z und X die Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung dieser 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomeihylcephalosporine der eingangs genannten allgemeinen Formel und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- oder der allgemeinen Formel —HN — R2 und R2 einen Rest der Formel
O O
— C — O — C(CH3)3 — C — O — CH2 — CCl3
O(jer
Il
— C = CH — C — OCH3
|
CH3
bedeutet, anschließend die Amino- oder Hydroxy-
schutzgruppe entfernt und die erhallen«: Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch anneh tibarcs Salz überfuhrt.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporine sind wertvolle Antibiotica hoher Aktivität aber dennoch ungc- S wohnlich beständig. Sie sind nicht nur verhältnismäßig beständig gegen Leberenzyme, sondern auch beständig gegen die Cephalosporinasen, die von granmegati\en Bakterien erzeugt werden. Deshalb bleibt die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen langer erhalten.
Kationen, die mit Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, sind dem Fachmann bekannt Zu den für diesen Zweck häufig verwendeten Kationen gehören de: Natrium-, Kalium- und Ammoniumion. Auch die Aminogruppe in der Seitenkette kann durch Behandlung mit Säuren wie Chlorwassersioffsäure, Bromwasserstoffsäure und p-Toluolsulfonsäure in ein Salz übergeführt werden.
Der Austausch der Acetoxygruppe in Stellung 3 kann in wäßriger Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 50 bis 100 C in Gegenwart einer milden Base wie Natriumbicarbonat durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß an Thiol. Die Alkylgruppe in Stellung 1 des verwendeten Tetrazols oder in Stellung 2 des Thiadiazole kann eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein.
Die eventuell erforderliche Acylierung der 7-Aminogruppe kann mit Hilfe der entsprechenden jäuichalogenide oder gemischten Anhydride der Phenyl-fi-amino- oder Phenyl-n-hydroxy-essigsäure durchgeführt werden, wobei die «-Amino- und «-Hydroxygruppen der Säuren während der Acylierung geschütz, sind. Hierzu kann man die Hydroxygruppe in den Ameisensäureester überführen oder die Aminogruppe durch die tert-Butyloxycarbonylgruppe oder die 2,2.2-Triciiloräthoxycarbonyigruppc oder durch das mit Methylacetoacetat erzeugte Enamin schützen. Diese Schutzgruppen werden nach beendeter Acylierung wieder entfernt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) Eine Mischung von 27.2 g (0 1 Mol) 7-Aminocephaiosporansäure in 200 ml Wasser und lOOml Aceton wird unter Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7.9 versetzt. Diese Lösung wird in ein Bad von 80 C gestellt und, wenn die Innentemperatur 45 C erreicht hat mit einer Lösung von 19,6 g (1.15 MdI) 2-Methyll,3,4-thiadiazol-5-thiol in 200 ml Aceton versetzt Die Mischung wird in dem Bad von 80 C 3 Stunden lang erwärmt, dann auf 10 C abgekühlt und durch Zugabe von 6n-Salzsäurc auf pH 3.9 eingestellt Die kalte Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 24g (70%) 7-Ammo-
3 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - thiomethyl) - \s - cephem-4-carbonsäurc erhalten. Die erwartete Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolcttspektroskopie bestätigt
b) 15,2 g (0,1 Mol) D-Mandclsäure werden in 250 ml Ameisensäure eingerührt, und die Mischung wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man engt die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Benzol, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein, wodurch 13,2 g »-Mandelsäureformiatester erhalten werden. Eine Lösung von 3,6 g (0,02 MoI) des n-Mandelsäureformiatesters in 25 ml trockenem Benzol mit Raumtemperatur wird mit 5 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt wodurch der Formiatester von o-Mandelylchlorid als öl erhalten wird, das in 40 ml Aceton gelöst wird. Die Säurechloridlösung wird zu einer eiskalten Lösung von 3,44 g (0,01 Mol) des Produkts aus a) und 5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde in der Kälte und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene wäßrige Mischung wird unter Rühren zu einer kalten Mischung aus 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n-SaIzsäure auf 2,0 eingestellt. Nach Filtrieren durch eine Filterhilfe wird die wäßrige Schicht verworfen und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Ol engeengt. Das öl wird mit Äther verrieben, wodurch es fest wird, und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 4g 7-(i>-2-Formyloxy-2-pheaylacetamido)-3-(2-methyl - 1,3,4 - thiadiozol - 5 - thiomethyl) - I3 - cephem-4-carbonsäure erhalten.
2,64 g (0.54MoI) der formiatgeschützten Thiadiazolcephalosporansäure in 30 ml Wasser werden mit 2,5 g Natriumbicarbonat versetzt und die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt, mit 50 ml Athylacetat überschichtet in einem Eisbad gekühlt und durch Zugabe von Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Äther zur Abscheidung des Produkts aufgeschlämmt. Nach Abfiltrieren werden 1,4 g rohe 7-i>-Mandelamido-3-(2-methyl-1.3,
4 - thiadiazol - 5 - thiomethyl) - I3 - cephem - 4 - carbonsäure erhalten. 1,3 g (0,0026 Mol) der rohen Säure in
5 ml absolutem Äthanol werden mit 2,6 ml 1 n-L.ösung von Natriumacetat in Methanol versetzt. Die Mischung wird gekühlt und gerührt, und der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert wodurch 1.1 g des Natriumsalzes der (cphalosporinsäurc erhalten werden. Dieses Natriumsalz wird durch Auflösen in Methanol und Abscheiden durch Zugabe von Isopropanol umkristallisiert. Diese Behandlung liefert Natrium-7 -1) - mandelamido - 3 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol-5-thiomethyl)-l3-cephem-4-carboxylat Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolett-Spektroskopie bestätigt. Die Verbindung hat einen pKa-Wert von 4.9. Die freie Säure wird ferner in das Dicyclohexalaminsalz übergeführt dessen Elementaranalyse folgende Werte liefert:
Analyse Tür C19H18N4O5S3 · C12H23N:
Berechnet ... C 56,42, H 6,26, N 10,61;
gefunden .... C 56,45, H 6,34, N 10,41.
Beispiel 2
a) Die Arbeitsweise von Beispiel 1 a) wird unter Verwendung von 1-Methyl-l,2,3,4-tctrazol-5-thiol an Stelle des Thiadiazols wiederholt Es werden 25 g (76%) 7-Amino-3-(l-methyl-l.Z.M-tetrazol-S-thiomethyl) - I3 - ccphcm - 4 - carbonsäure erhalten. Die
Struktui wird wiederum durch Kernresonanz- und Ultraviolettspcktroskopic bestätigt.
b) Die Arbeitsweise vom Beispiel 1 b) wird unter Verwendung des Produkts vom Beispiel 2a) wiederholt. Es werden 1.1 g Natrium-7-i>-mandelamido - 3 - (1 - methyl -1.2.3.4 - lelrazol - 5 - thiomcthyl)-l-'-cephcm^-carboxylat erhalten. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolettspektroskopie bestätigt. Das Produkt hat einen pKa-Wert von 5,2.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2.46 g (0.01 Mol) D-Phenylglycin, dessen Aminogruppe durch die lert.-Butyloxycarbonylgruppc geschützt ist. in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eis Aceton-Bad auf -10 C gekühlt. Diese kalte Lösung wird mit 1.4 ml Triäthylamin und 1.3 ml Isobulylchlorformial versetzt. Die Lösung des erhaltenen gemischten Anhydrids wird 20 Minuten lang in der Kälte gerührt und dann unter Rühren zu einer kalten Lösung von 3.44 g (0.01 Mol) des Produkts vom Beispiel 1 und 1.4 ml Triäthylamin in 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Reaktionsmischung wird 1 Stunde in der Kälte und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt, und die wäßrige Mischung wird unter Rühren in eine kalte Mischung aus 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacelat gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabc von 6n-Salzsäurc auf 2 eingestellt. Die Mischung wird durch eine Filterhilfe filtriert, u.id die wäßrige Schicht und die Äthylacetatschicht werden getrennt.
Die Äthylacetatschichl wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert, wodurch 4 g festes Produkt erhalten werden. Zur Entfernung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe wird dieser Feststoff 5 Minuten in 20 ml eiskalter Trifiuoressigsäure gerührt.
und dann wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 10 ml Äthylacetat wird die Mischung erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 30 ml Methylisobutylketon gerührt und bis zu pH 4,0 mit Tributylamin versetzt. Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen Feststoffs werden 0,75 g rohe 3-(2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiomcthyl)-7-1> -phenylglycylamido- I3 -ccphcm -4- carbonsäure erhallen. Die Wasserschicht wird mil Methylisobutylkfton gewaschen, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mil Acetonitril aufge-
• schlämmt und filtriert, wodurch weitere 0,86 g festes Produkt erhallen werden. Zur Gewinnung von reinem Produkt werden 0,59 g des bei pH 4 abgeschiedenen Feststoffs mit 3 ml Formamid. 3 ml Wasser und 1 ml Methanol gerührt, die Lösung wird filtriert, und es werden 20 ml Acetonitril zugesetzt. Diese Mischung wird mehrere Stunden lang gekühlt, und der abgeschiedene Feststoff wird abnitriert, wodurch 0.15 u reines Produkt erhalten werden. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein, und im Bioautogramm ergibt das Produkt einen einzigen Fleck.
Analyse für C19H19N5O4S3 · H2O:
Berechnet ... C 46.04, H 4.27. N 14.13;
gefunden.... C 46.10, H 4.55. N 14.06.
Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise vom Beispiel 3 wird mit 1 - Methyl - 1,2,3,4 - tetrazol - 5 - thiol an Stelle des Thiadiazole 3-(l-Methyl-1,2.3.4-tetrazol-5-thiomethyl)-7-n-phenyIglycylamidol3-cephcm-4-carbonsäure erhalten. Das Kernresonanzspektrum und das Bioautogramm des rohen Produkts bestätigen, daß die gewünschte Verbindung entstanden ist.
Versuchsbericht
Prüfung von verschiedenen Cephalosporin gegen Grampositive und Gramnegative Organismen
(Gradientenplatten prüfung)
Verbindung
Cephalothin
Cephalexin
Cephaloridin
Beispiel 2b) (Natriumsalz)
Beispiel 1 b) (Natriumsalz)
Beispiel 3 (freie Säure) ...
Gram +.MlC V 32 X4O0 V 84 8,8 N 10 Gram - -, MlC X 528
0,5 >20 0.4 10,4 6,4 N 26 X 26 >200
4,8 >20 3,8 3,4 9,7 10,4 0.75 >200
1,0 IZi; 0,8 0,5 3,3 9,3 6,6 >200
0,8 !3.4 0,6 1,1 1.3 3,3 >50
4,3 >20 4,2 1,9 1,2 0,6 0,6 >100
4,2 >20 6,9 3,4 1,9 1,7 >100
5J2 1,2
X 68
Z4
6.4
2,9
0,5
3,4
2,4
minimale inhibierende Konzentration.
Slaphlococcus aurens. Staphlococcns aureus. Staphlococcns aureus Shigellasp.
E. coli.
E coli.
Klebsiella pncummriue Pseudomonas sp. Emerobacier aerogcnes.
Vergleich der minimalen inhibierenden Konzentrationen einiger Cephalosporine für verschiedene Organismen
Organismus
Clostridium perfringens
CP 23
CP 24
Neisseria gonorrhoeae
N. meningitidis OS ....
G-Escherichia coli
EC 9, Variante
EC 31
EC 35
EC 38
Haemophilus influenzac
HI 1
HI 2
Herelleasp. HE28 ....
Klebsieila pneumoniae
KL 3
KL 25
Mima polymorpha
Proteus mirabilis
PR 6
PRIO
Verbindung von
Beispiel 2b)
<0,03
0,06
0,125
0,125
1,0
1,0
1,0
0,5
0,5
0,5
32
0,5
1,0
0,25
1,0
2,0
Cephaloridin
0,5
0,5 4.0 4,0
4,0 2,0 2,Ü 2,0
4,0
2,0
> 128
2,0 4,0
1,0
8,0 8,0
Cephalotin
0,25 0,5 1,0 0,5
32
8,0 16
4.0
1,0
0,5
>
1.0 2,0
0.5
4,0 8,0
•
20 Organismus
10
P. morganii
PRl
PR 15
P. rettgeri
PR 7
PR 9
P. vulgaris
PR 27
PR 28
Salmonella sp.
SA 4, typhimurium
SA 12, typhosa
Shigella sp.
SH 3, flexnerii 2a ..
SH 10, sonnei I
G + = Grampositiv. G- = Gramnegativ.
Verbin
dung von
Bei
spiel 2 b)		 Cepha
loridin
1,0
1,0		 > 128
> 128
0,5
"!,0		 > 128
128
32
8,0		 V V
to to
OO OO
1,0
1,0		 4,0
4,0
2,0
2,0		 8,0
8,0
Cephalotin
>
>
>
>128
>
>
4,0 4,0
8,0 8,0
35 Toxizitätsuntersuchung
Zur Ermittlung der Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die entsprechenden Verbindungen intravenös an Mäuse verabreicht. Die LD50 für die Verbindung gemäß Beispiel 2b) beträgt demzufolge 4047 bis 5301 mg/kg. Dieser Wert bewegt sich in dem für Cephalosporine allgemein anerkannten niedrigen Toxizitätsbereich.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Thiadiazolyimercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptemethylcephalosporine der aJlgemeinen Formel
CH-CO-NH
worin R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel
DE2018600A 1969-04-18 1970-04-17 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2018600C3 (de)

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