DE2064859B2

DE2064859B2 - 3,20-dion Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2064859B2
Application number: DE2064859A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Kerb; Klaus Dr. Kieslich; Karl Heinz Dr. Kolb; Karl Dr. Petzoldt; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-12-30
Filing date: 1970-12-30
Publication date: 1979-09-13
Also published as: IE35896L; DE2064859A1; IL38473A; ZA717774B; DK127420B; CS166792B2; HU163052B; PL74486B1; GB1378168A; NL7118166A; SU468409A3; FI49160B; IE35896B1; SE377804B; IL38473A0; DE2064859C3; SU504493A4; CA947277A; FR2120112B1; EG10342A

Description

R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und

Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleineren Atomgewicht als X

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von 6«-Fluor-16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivaten der allgemeinen Formel I

CH₂OR

Säure addiert, die gebildeten 9«-Chlor- oder 9«-Brom-l ljJ-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,110-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert

3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und

bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die 2⁹C)-Doppelbindung eines

6Ä-Fluor- !6«,18-dimethy!-!,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion Derivats der allgemeinen Formel II

CH₂OR

Die Erfindung betrifft neue 6«-FIuor-16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arznei&vrtel, die diese Verbindungen enthalten.

Als Säurereste R der allgemeinen Formel I eignen sich Acylreste physiologisch verträglicher Säuren. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert

jo sein könnea Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Buthylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichioressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-, Piperidino- und Morpho-(I) linoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und

Phosphorsäure, in Betracht

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen 6«-Fluor-16(X,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die ^'"»-Doppelbindung eines 6<x-Fluor-16<k,18-dimeth<_/vl,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion Derivats der allgemeinen Formel II

CH₂OR

55

C = O

C=O

CH₃

(II)

CH₃

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten 9«-Chlor- oder 9*-Brom-11/Miydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in

die entsprechenden 9,11/J-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxy gruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert

Für die Anlagerung von Halogen an die 4⁹C)-DOppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z.B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die 4⁹C'I-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z.B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z.B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid infrage.

Die Anlagerung von Halogenen an die 4°<">-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die il-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die Λ⁹*")-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —75° C und +50⁰C durchgeführt

Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die Δ*¹ '!-Doppelbindung der Verbindungen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der ^"!-Doppelbindung mit Reagenzien, die in Gegenwart Von Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säuren freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z.B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere NrChlor- oder N-Bromacetamid oder N-HaIogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.

Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte ^-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Hypohalogenit-Anlagerung an die 9,11-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9«-Brom-(bzw. Chlor-)! iß-hydroxy-Gruppierung, z.B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH, KOH, K.2CO3, Kaliumacetat, Pyridin u.a. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die ll/?-Hydroxy-9«-Fluorgruppierung umgewandelt wird In gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die 9«-Brom-ll/J-hydroxysteroide der Formel I in die 9«-Chlor-ll/J-hydroxysteroide überführen« wenn man den Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff sondern mit Chlorwasserstoff öffnet.

Die Veresterung freier 21-Hydroxygruppen erfolgt nach den bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden auf die 21-Hydroxysteroide in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Lutidin, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, etc.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an experimentell hyperilmisierter menschlicher Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wlrlisamkeit und sind daher in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln sehr gut geeignet zur Behandlung von z. B.

a) lokal: Kontaktdermatitis, Erythrodermie, V_:r-Iu brennungen ersten Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planues et verrueosus;

b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeiner, Formel II können beispielsweise auf folgendem Weg hergestellt werden: 17/?-Hydroxy-18-methyI-5(10)-östren-3-on wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Wasserstoff und frisch bereitetem Raney-Nickel bei 200 Atmosphären Druck reduziert und ergibt 18-Methyl-5(lO)-östren-30,17p-diol vom Schmelzpunkt 165° bis 166°C

Dieses wird in Dimethoxyäthan-Diäthyläther bei 50⁰C mit Methyljodid in Gegenwart von Zink-Kupfer behandelt und man erhäjtdas 18-Methyl-5,10/?-methylen-östran-30,170-diol vom Schmelzpunkt 116°. bis 1174°C, welches in Aceton mit wäßriger Chromschwefelsäure zum 18-Methyl-5,10/?-methylen-östran-3,17-dion vom Schmelzpunkt 142° bis 143,5⁰C oxydiert wird.

Das Dion wird in Eisessig mit konzentrierter Salzsäure auf 8O⁰C erhitzt und man erhält das 18-MethyI-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 141° bis 142⁰C, welches durch Behandeln mit Kalium-tertiärbutylat in Tetrahydrofuran bei O⁰C zum 18-Methyl-5-androsten-3,17-dion isomerisiert wird

Dieses wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur

<to mit Lithium-tri-tertiär-butoxy-hydrid zum 3^-Hydroxy-18-methyl-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 166° bis 168° C reduziert

Das erhaltene 30-Hydroxysteroid wird mit Lithiumacetylid in Äthylendiamin äthinyliert und anschließend

w, mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert Man erhält das 3ß- Acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-5-androsten-170-ol vom Schmelzpunkt 60° bis 62°C, welches durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Lutidin auf 100⁰C in 3J}-Acetoxy-18-meth£l-5,16-pregnadien-20-in vom

'« Schmelzpunkt 86,5° bis 87,5° C überfahrt wird

Das Pregnadien wird in Methanol bei 0⁰C mit Quecksilber-II-acetat und Bortrifluorid-Ätherat umgesetzt und ergibt das S/f-Acetoxy-ie-methyl-S.ie-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 129,5° bis 130,5⁰C.

Dieses wird in Tetrahydrofuran-Äther bei 0⁰C mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid methyliert und man erhält das 3/7-Hydroxy-16(X,18*dimethyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 167° bis 170⁰C.

Die 16<x-Methylverbindung wird in Methylenchlorid mit Oxalsäurediäthylester und Natriummethylat bei 6O⁰C umgesetzt, das Umsetzungsprodukt als Rohprodukt isoliert bei -20⁰C mit einer methanolischen Jod-Lösung umgesetzt und anschließend mit Natrium-

h-i methylat behandelt Man erhält das 21-Jod-30-hydroxy-16<x,18-dimethyl-5-pregnen-20-on, welches durch Erhitzen mit Kaliumacetat in Aceton unter Rückfluß in das 3]?-Hydroxy-21-acetoxy-16«,18-dimethyl-5-pre-

gnen-20-on vom Schmelzpunkt 1374° bis 138,5° C überführt wird.

Das S^-Hydroxy^l-acetoxy-iea.ie-dimethyl-S-pregnen-20-οπ, in Methylenchlorid gelöst, wird in eine auf -10" C gekühlte Lösung von Fluorwasserstoff und N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid eingetragen und man erhält das 6^-Fluor-5a-brom-3jJ-hydroxy-21 -acetoxy-16«,18-d!m ethy I-pregnan-20-on vom

Schmelzpunkt 139" bis 140°C.

Dieses wird in Aceton mit wäßriger Chromschwefelsäure oxydiert, das Reaktionsprodukt als Rohprodukt isoliert und anschließend in Eisessig mit Natriumacetat behandelt Man erhält das 6«-Fluor-21-acetoxy-16«,18-dimethyl-4-pregnen-3^0-dion vom Schmelzpunkt 138,5° bis 140⁰C

Die 6«-Fluorverbindung wird unter den üblichen Fermentationsbedingungen mit einer Kultur von Ajpergillus occhraceus hydroxyliert und man erhält das

oa-Fluor-lla^l-dihydroxy-ieoc.ie-dimethyM-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232° bis 235° C.

Dieses wird mit Bacillus lentus dehydriert und ergibt das 6flt-Fluor-l Ia£l-dihydroxy-l6«,18-dimethyl-

l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 228° bis 230° C

Das erhaltene Pregnadien wird in Dimethylformamid mit Acetanhydrid und Blei-II-acetat umgesetzt und ergibt das {ax-Fhior-lliX-hydroxy^l-acetoxy-iea.ie-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Dieses wird als Rohprodukt in Pyridin gelöst, mit Methansulfonsäurechlorid behandelt und ergibt das

l,4-pregnadien-3,20-dion, welches in Eisessig mit Natriumacetat unter Rückfluß erhitzt wird. Man erhält so das 6<x-Fluor-16a,18-dimethyI-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion. (Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in der 21-Position andere Acylreste als den Acetylrest tragen, kann man so vorgehen, daß man zur Acylierung der 21-Hydroxygruppe anstelle von Acetanhydrid das entsprechende Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet)

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Beispiel 1

187 mg

9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 600 mg N-Chlorsuccinimid und 5,3 ml 1-n wäßriger Perchlorsäure versetzt und zweieinhalb Stunden lang bei 35° C gerührt Dann engt man die Mischung bei 30°C im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mittels Aceton-Chloroform (95+5) Chromatographien und man erhält das 6«-Fluor-9«-chlor-l lß-hydroxy-21-acetoxy-16<x,l 8-dimethyI-l ,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 203,5° bis 204,5⁰C (umkristallisiert aus Aceton-Diisopropyläther).

Beispiel 2

110 mg (kx-Fluor-21 -acetoxy· 16«, 18-dimethy I-1,4, 9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 03 ml 1-n wäßriger Perchlorsäure und 143 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 30 Minuten lang bei 30°C perührt. Dann gießt man die Mischung in Wasser, saugt den Niederschlag ab, löst ihn in Melhylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 6«-Fluor-9«-brom-1 l/?-hydroxy-21-acetoxy-16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ajs Rohprodukt

Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Äthanol und 220 mg Kaliumacetat eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt Man läßt das Gemisch erkalten, verdünnt es mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 6flt-FIuor-21-acetoxy-9,l l^-epoxy-ieocie-dime-

in thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt

Das erhaltene Epoxyd wird in 1 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung in eine auf —10° C gekühlte Mischung aus 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Fluorwasserstoff eingetropft Dann wird die Reaktionslösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend in ammoniak-alkalisches Eiswasser eingerührt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und man erhäit das 6«,9a-Difluor-ll/?-hydroxy-21 -acetoxy- 16λ.

18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,2P-dion vom Schmelzpunkt 142—144°C (umkristallüvert aus Aceton-Hexan).

Beispiel 3

190 mg 6Ä-Fluor-9«-chIor-l lß-hydroxy-21-acetoxy-16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dioii werden in 2 :nl Methylenchlorid und 2 ml Methanol suspendiert, die Suspension unter Eiskühlung mit einer Lösung von 12 mg Kaliumhydroxyd in 0,4 ml Methanol versetzt und 10 Minuten lang bei 0°C gerührt Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, verdünnt sie mit

Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, getrocknet und

man erhält 120 mg 6«-FIuor-9«-chlor-ll/?^l-dihydroxy-16«,18-dimethy!-l,4-pregnadien-3,20-dion als amorphes Pulver.

Beispiel 4

170 mg 6«3«-Difluor-l l/J-hydroxy-21-acetoxy-ie«, 18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den

Bedingungen des Beispiels 3 verseift und man erhält das

6«,9«-Difluor-l 10,21 -dihydroxy-löix.ie-dimethyl-1 ^-pregnadien-S^O-dion.

Beispiel5

500 mg 6«-Fluor-21-acetoxy-16«,18-diinethyl-l,4, 9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 2 g Lithiumchlorid versetzt und auf 0°C gekühlt. Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 198 mg N-Chlorsuccinimid und 52 mg Chlorwassersfoff in 0,5 ml Tetrahydrofuran, rührt sie viereinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur und gießt sie in Eiswasser. Das abgeschiedene Produkt wird ii^gesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser gewaschen und im. Vakuum eingeengt Der Rückstand wird aus Äiher-Pentan umkristallisiert und man erhält das 6a*Fluor-9<x,ll/3-di-

chlor-21-acetoxy-16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212—213°C.

Beispiel 6

800 mg 6«,9«-Difluor-110,21-dihydroxy· 16«,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 8 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf — 10°C gekühlt tropfenweise mit 0,96 ml Isobuttersäurechlorid versetzt und 60 Stunden lang bei +5"C aufoewahrt Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es in Wasser, trocknet es im

7 8

Vakuum und löst es in Methylenchlorid. Nach Zugabe ryloxy-l6«,I8-dimethy[-I,4-pregnadien-3,20-dion aus. von Diisopropyläther zur Methylenchlorid-Lösung Schmelzpunkt 160° bis 162⁰C.
kristallisiert das (M^ta-Difluor-'.i/Miydroxy^l-isobuty-

Be ispi e I 7

1,6 g (Hx-Fluor-gÄ-chlor-ll/Ul-dihydroxy-ieÄ.ie-di- in Beispiel 6 beschrieben aufbereitet. Man erhält 1,2 g

methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit IO ml 6«-Fluor-9*-chlor-ll^-hydroxy-21-undecyloxy-16«,18-

Pyridin und 2,6 g Undecylsäureanhydrid versetzt, 48 dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als öl. (ε)ηβ = 15 900. Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie ι ο

Claims

Patentansprüche:

1. 6α-Fluor-1 6λ,1 8-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I

CH₃

IO

worin