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DE19850570A1 - Verfahren zur Herstellung von Quercetin- und Isoquercetin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Quercetin- und Isoquercetin-Derivaten

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Publication number
DE19850570A1
DE19850570A1 DE19850570A DE19850570A DE19850570A1 DE 19850570 A1 DE19850570 A1 DE 19850570A1 DE 19850570 A DE19850570 A DE 19850570A DE 19850570 A DE19850570 A DE 19850570A DE 19850570 A1 DE19850570 A1 DE 19850570A1
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DE
Germany
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formula
compounds
derivatives
hydroxyalkyl
tri
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19850570A
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English (en)
Inventor
Herwig Buchholz
Ralf Roskopf
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Priority to BR9914811-0A priority patent/BR9914811A/pt
Priority to AU10366/00A priority patent/AU1036600A/en
Priority to JP2000579771A priority patent/JP2002528132A/ja
Priority to CA002348728A priority patent/CA2348728A1/en
Priority to PCT/EP1999/007685 priority patent/WO2000026399A2/de
Priority to KR1020017005369A priority patent/KR20010080347A/ko
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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 beschrieben, worin m, n, p und R·1· die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen sind in vorteilhafter Weise zur Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel geeignet. Sie eignen sich zudem in hervorragender Weise zur Verwendung in kosmetischen Formulierungen, z. B. als UV-Filter.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin m, n und p jeweils unabhängig voneinander 2 bis 8 und der Rest R1 -OH oder
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
Verbindungen der Formel II
worin m, n und p die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in wäßrigem Milieu enzymatisch gespalten werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R1 OH bedeutet, als Quercetin-Derivate bezeichnet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Verbin­ dungen der Formel I, in denen der Rest R1
bedeu­ tet, als Isoquercetin-Derivate bezeichnet. Die Verbindungen der Formel II werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Rutin-Derivate bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel I weisen eine oder mehrere vorteilhafte Eigenschaften auf, z. B. antioxidative, kardiovaskuläre, antivirale, den Prostaglandin-Metabolismus beeinflussende und/oder spasmolytische Eigenschaften. In Mischungen mit anderen Flavonoiden besitzen sie auch synergistische, beispielsweise purgative, Eigenschaften.
Die Quercetin- und Isoquercetin-Derivate der Formel I besitzen eine bessere Wasserlöslichkeit als Quercetin und Isoquercetin selbst. Zudem sind sie weniger farbig und somit für Anwendungen in der Kosmetik besser geeignet. Sie eignen sich zudem in vorteilhafter Weise für eine Anwendung auf dem Nahrungsmittelsektor.
Bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I haben den Nachteil, daß sie z. B. toxische Verbindungen und/oder organische Lösungsmittel verwenden.
Somit bestand die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Quercetin- und Isoquercetin-Derivaten zu entwickeln, welches die Nachteile bekannter Verfahren vermeidet oder zumindest vermindert und insbesondere eine einfache Durchführung ermöglicht.
Überraschend wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, wenn das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
worin m, n und p jeweils unabhängig voneinander 2 bis 8 und der Rest R1 -OH oder
bedeuten, so durchgeführt wird, daß Ver­ bindungen der Formel II
worin m, n und p die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in wäßrigem Milieu enzymatisch gespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß die Herstellung der Verbindungen der Formel I aus ungiftigen Substanzen in einfacher Weise erfolgt. Die Aufarbeitung wird z. B. dadurch vereinfacht, daß die Löslichkeit der Produkte unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens überraschenderweise geringer als die der Edukte ist. Zudem hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß alle gleich substituierten Verbindungen der Formel I für beide Bedeutungen von R1 aus einer einzigen Ausgangsverbindung hergestellt werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Nahrungsmittel, die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert worden sind, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Nahrungs­ ergänzungsmittel.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren. Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z. B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z. B. ungesüßter Apfelsaft (z. B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomaten­ sauce, Tomatenpüree, usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflan­ zenspezies hergestellt werden, wie z. B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu werden, beispielsweise Multivitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Zerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter genannt.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser und aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können sowie die Nahrungsergänzungsmittel, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, werden vorzugsweise oral angewendet, z. B. in Form von Essen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Syrups, Lösungen oder Suspensionen.
Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Weiterhin betrifft die Erfindung kosmetische Formulierungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten.
Während vor etwa 30 Jahren Sonnenlicht aufgrund der Vitamin D- Synthese als heilend und unbedenklich angesehen wurde, hat sich in den letzten Jahren die Einstellung in dieser Beziehung nicht nur aus medizinischer Sicht erheblich geändert. Das Gefahrenpotential, welches sowohl natürliche als auch künstliche Bestrahlung mit Sonnenlicht in sich birgt, ist im Bewußtsein in den Vordergrund gerückt. Insbesondere ist auch eine Verhaltensänderung hervorgerufen worden durch das Wissen über den Einfluß von Sonnenlicht auf die Hautalterung und die Entstehung von Hautkrebs.
Bekanntlich reagiert die Haut empfindlich auf Sonnenstrahlen, welche einen gewöhnlichen Sonnenbrand oder ein Erythem, aber auch mehr oder weniger ausgeprägte Verbrennungen hervorrufen können.
Sonnenstrahlen haben aber auch andere negative Wirkungen: sie bewirken, daß die Haut ihre Elastizität verliert und sich Falten bilden und führen somit zu einer frühzeitigen Alterung. Manchmal kann man auch Dermatosen beobachten, und im extremen Fall kommt es zum Auftreten von Hautkrebs.
Es ist auch wünschenswert, Haare gegen photochemische Schäden zu schützen, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern.
Bekanntlich wird der gefährlichste Teil der Sonnenstrahlen von den ultravioletten Strahlen mit einer Wellenlänge von weniger als 400 nm gebildet. Bekannt ist auch, daß durch das Vorhandensein der Ozonschicht der Erdatmosphäre, die einen Teil der Sonnenstrahlung absorbiert, die untere Grenze der ultravioletten Strahlen, welche die Erdoberfläche erreichen, bei ca. 280 nm liegt.
Daher liegt das Hauptziel im Bereich Sonnenschutz eigentlich darin, einen guten Schutz gegen UVB- und UVA-Strahlung zu gewährleisten.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder natürlich auch in Kombination mit weiteren Lichtschutzfiltern unterschiedlicher Substanzklassen, einzeln oder in Kombination, in der kosmetischen Zubereitung enthalten sein. Lichtschutzfilter anderer Substanzklassen sind beispielsweise organische oder anorganische UVA- und UVB-Filter, IR- oder VIS-Filter. Insbesondere bevorzugt ist die Kombination mit organischen UV-Filtern oder deren Gemischen.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I in kosmetischen Formulierungen wie Sonnenschutzmitteln, Hautcremes oder -gelen, Haargelen oder kosmetischen Stiften, insbesondere als UV-Filter.
Als weitere geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, beispielsweise seien hier nur Substanzen wie Benzylidencampherderivate (z. B. Eusolex® 6300), Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie Eusolex® 9020 oder Eusolex® 8020, Benzophenone (Eusolex® 4360), Methoxyzimtsäure­ ester (z. B. Eusolex® 2292), Salicylatderivate (z. B. Eusolex® OS), Octocrylen (Eusolex® OCR), 4-Amino-benzoesäure (PABA), Homosalate (HMS) oder auch Octyl Triazone (Uvinul® T 150) aufgeführt.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1-8%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, Zinkoxide, Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichts­ prozent, vorzugsweise 2-10%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zum Schutz der Haut und/oder natürlicher oder sensibilisierter Haare vor Sonnenstrahlen, wobei auf die Haut oder die Haare eine kosmetische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als Lichtschutzfilter, aufgetragen wird.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel auch eine oder mehrere chemische Substanzen mit selbstbräunenden Eigenschaften enthalten.
Als chemische Substanzen mit selbstbräunenden Eigenschaften können alle dem Fachmann bekannten natürlichen und synthetischen Substanzen, welche zur Herstellung von kosmetischen Formulierungen geeignet sind, eingesetzt werden. Solche können sowohl pflanzliche Extrakte als auch synthetische Selbstbräuner, wie z. B. Dihydroxyaceton oder α-Ketole, sein.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Formulierungen auch zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut sowie auch in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird als Mittel zum Schutz der menschlichen Epidermis oder der Haare oder auch der sensibilisierten Haare oder als Sonnenschutzmittel verwendet.
Mit "sensibilisierten Haaren" sind Haare gemeint, welche einer Dauerwellenbehandlung, einem Färbe- oder Entfärbeprozeß unterzogen worden sind.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zubereitung wird zum Schutz menschlicher Epidermis gegen Sonneneinstrahlung verwendet. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diesen Typ üblicherweise verwendeten Formen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Gele oder als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Formulierung kann kosmetische Adjuvanzien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglycol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbindungen der Formel I als UV-Filter - und gegebenenfalls noch weiteren Lichtschutzfiltern - Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche oder synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser umfaßt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig- alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglycol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Soll das erfindungsgemäße Mittel natürliche oder sensibilisierte Haare vor Sonneneinstrahlung schützen, so kann es als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen vorliegen, wobei die jeweilige Formulierung vor oder nach dem Schampoonieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben, vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird; oder das Mittel liegt als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare vor. Dieses Mittel kann außer der oder den Verbindungen der Formel I als organische UV- Filter - und gegebenenfalls weiteren Lichtschutzfiltern - verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvanzien enthalten, wie grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen Verbindungen be­ vorzugt, worin der Rest R1
bedeutet.
Diese Verbindungen der Formel I werden vor- und nachstehend auch als Verbindungen der Formel I*
worin m*, n* und p* jeweils unabhängig voneinander 2 bis 8 bedeuten, bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch diese Verbindungen der Formel I*.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I* farblos sind.
In den Verbindungen der Formel I oder I* sind m, n und p oder m*, n* und p* jeweils unabhängig voneinander 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8. Vorzugsweise sind m, n und p oder m*, n* und p* jeweils unabhängig voneinander 2, 3 oder 4. Besonders bevorzugt sind m, n und p oder m*, n* und p* gleich, ganz außerordentlich bevorzugt bedeuten m, n und p oder m*, n* und p* 2.
Erfindungsgemäße Nahrungsmittel, die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I* angereichert sind, sowie erfindungsgemäße kosmetische Formulierungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I* enthalten, sind besonders bevorzugt. Dementsprechend ist auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I* als Nahrungsergänzungsmittel bzw. deren Verwendung in kosmetischen Formulierungen, z. B. als UV-Filter, besonders bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch in wäßrigem Milieu stattfindende enzymatische Spaltung von Verbindungen der Formel II zur Verfügung. Nach diesem Verfahren werden die Verbindungen der Formel II in Wasser gelöst und mit einer geeigneten Menge eines Enzyms kontaktiert. Vorzugsweise wird die Reaktion unter guter Durchmischung, z. B. durch Rühren, durchgeführt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl die Quercetin- Derivate der Formel I als auch die Isoquercetin-Derivate der Formel I hergestellt werden. Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch entweder im wesentlichen nur die Quercetin-Derivate der Formel I oder im wesentlichen nur die Isoquercetin-Derivate der Formel I hergestellt.
Geeignete Enzyme für das erfindungsgemäße Verfahren sind Hydrolasen. Vorzugsweise werden Hydrolasen, die aus dem Stamm Penicillium decumbens gewonnen werden, verwendet, insbesondere die Enzyme Naringinase und Hesperidinase. Ganz außerordentlich bevorzugt ist das Enzym Naringinase.
Die Edukte und die Enzyme für das erfindungsgemäße Verfahren sind käuflich erwerbbar oder können nach Methoden, die dem Fachmann wohl bekannt und in der Literatur beschrieben sind (z. B. in Standard-Werken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), gewonnen oder hergestellt werden.
Geeignete Reaktionstemperaturen für das erfindungsgemäße Verfahren sind Temperaturen zwischen 15 und 80°C. Vorzugsweise wird das erfin­ dungsgemäße Verfahren bei Reaktionstemperaturen von 30 bis 50°C durchgeführt, insbesondere bei Reaktionstemperaturen von 35 bis 45°C.
Wenn die Reaktionstemperatur zu niedrig ist, läuft die Reaktion mit einer unangemessen langsamen Reaktionsgeschwindigkeit ab. Wenn die Reak­ tionstemperatur dagegen zu hoch ist, wird das Enzym, welches ein Protein ist, denaturiert und somit deaktiviert.
Geeignete pH-Werte für das erfindungsgemäße Verfahren sind pH-Werte zwischen 3 und 8. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei pH-Werten von 4,5 bis 7 durchgeführt, insbesondere bei pH-Werten von 4,8 bis 6,8. Weiterhin bevorzugte pH-Werte können jedoch je nach verwendetem Enzym innerhalb der gegebenen Grenzen variieren. Beispielsweise sind pH-Werte von 6,4 bis 6,8 bei Verwendung des Enzyms Naringinase ganz außerordentlich bevorzugt.
Vorzugsweise wird das Verfahren derart ausgeführt, daß der pH-Wert mit Hilfe eines Puffer-Systems eingestellt wird. Prinzipiell können alle gängigen Puffer-Systeme, die zur Einstellung der obengenannten pH- Werte geeignet sind, verwendet werden. Bevorzugt wird jedoch wäßriger Zitrat-Puffer verwendet.
Geeignete Gewichtsverhältnisse Edukt : Wasser für das erfindungs­ gemäße Verfahren sind Verhältnisse von 0,001 : 99,999 bis 40 : 60. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren mit Gewichts­ verhältnissen Edukt : Wasser von 0,005 : 99,995 bis 20 : 80 durchgeführt, insbesondere mit Gewichtsverhältnissen von 0,5 : 99,5 bis 10 : 90.
Geeignete Gewichtsverhältnisse Enzym : Edukt für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verhältnisse von 0,005 : 99,995 bis 50 : 50. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren mit Gewichtsverhältnissen Enzym : Edukt von 0,5 : 99,5 bis 30 : 70 durchgeführt, insbesondere mit Gewichtsverhältnissen von 2 : 98 bis 20 : 80.
Zur Herstellung der Isoquercetin-Derivate der Formel I wird das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise derart durchgeführt, daß die Reaktion bei Verwendung des Enzyms Naringinase vorzugsweise bei einer Temperatur von 35 bis 45°C und einem pH-Wert von 4,8 bis 6,8 stattfindet und nach ca. 12 bis 18 h abgebrochen wird. Vorzugsweise wird die Reaktion hierbei ständig analytisch kontrolliert. Die Bildung bzw. Herstellung der Quercetin-Derivate der Formel I kann beispielsweise dadurch erreicht werden, daß die Reaktionszeit in geeigneter Weise verlängert wird.
Das Fortschreiten bzw. das Ende der Reaktion sowie die Analyse der Reaktionsprodukte kann z. B. mittels HPLC erfolgen, z. B. unter Verwen­ dung von Standard-HPLC-Geräten und Säulen enthaltend reversed- phase-Materialien mit C18-Alkyl-Belegung.
Alternativ kann das Fortschreiten bzw. das Ende der Reaktion auch mittels Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert werden.
Nach beendeter Reaktion besteht das Reaktionsgemisch hauptsächlich aus Wasser, Puffer, Enzym, geringen Mengen an nicht umgesetztem Edukt, Rhamnose, Quercetin- und/oder Isoquercetin-Derivat der Formel I und gegebenenfalls an Glucose. Die Isolierung der Quercetin- und/oder Isoquercetin-Derivate der Formel I erfolgt nach gängigen Methoden. Unter "üblicher Aufarbeitung" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung folgendes verstanden:
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, beispielsweise auf eine Temperatur von 0°C. Das hierbei auskristallisierende Quercetin- und/oder Isoquercetin-Derivat der Formel I wird vom restlichen Reaktionsgemisch abgetrennt, beispielsweise durch Absaugen bzw. Filtration unter vermindertem Druck oder durch Abschleudern der ausgefallenen Kristalle. Anschließend wird der Feststoff gewaschen, vorzugsweise mit Wasser, und danach getrocknet, z. B. bei einer Temperatur von 50°C und einem Druck von 200 mbar.
Die weitere Aufreinigung der Reaktionsprodukte oder eine eventuell erforderliche Trennung der Quercetin- und Isoquercetin-Derivate der Formel I voneinander kann beispielsweise durch HPLC erfolgen.
Im Filtrat verbleiben Wasser, Puffer, Enzym, geringe Mengen Edukt, Rhamnose und gegebenenfalls Glucose.
Die Abtrennung der im Filtrat verbliebenen Substanzen kann durch bekannte Verfahren erreicht werden, beispielsweise durch Ultrafiltration, durch Überleiten des Filtrats über Kationen- und/oder Anionenaustauscher, durch Kristallisation und durch mechanische Abtrennung wie z. B. Filtration. Eventuell im Filtrat vorhandene Glucose kann z. B. auch durch Hefe-Vergärung abgetrennt werden.
Die in den Aufarbeitungsschritten angefallenen Substanzen, wie z. B. das Enzym, können rezirkuliert und somit für weitere Umsetzungen verwendet werden.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreiben­ de, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzu­ fassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung verdeutlichen. Es ist jedoch keinesfalls als limitierend zu betrachten.
Beispiel
Die Bezugsquellen für die verwendeten Substanzen sind wie folgt:
Tri(hydroxyethyl)rutin: Merck KGaA, Artikel-Nr. 501902
Naringinase: Sigma, Artikel-Nr. N-1385
Die Reaktionskontrolle und die Analyse der Reaktionsprodukte erfolgt mittels HPLC.
HPLC-Bedingungen bei Verwendung einer Standard-HPLC-Anlage:
Säule: LiChroSorb® RP18 (reversed phase-Material mit C18-Alkyl-Belegung und einer Korngröße von 5 µm (Merck KGaA, Artikel-Nr. 151355)),
Eluent: Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Volumen­ verhältnis 20 : 80 (pH 2,6),
Fluß: 1 ml/min,
Wellenlänge: 260 nm,
Temperatur: 30°C,
Probenvolumen: 10 µl,
Probenvorbereitung: 5 mg der Probe in 3 ml Methanol lösen und mit dem Eluent auf 10 ml auffüllen,
Retentionszeiten:
Trihydroxyethylrutin: 10,1 min,
Trihydroxyethylisoquercetin: 11,4 min,
Trihydroxyethylquercetin: 42,7 min.
Beispiel 1
5 g Tri(hydroxyethyl)rutin werden in 150 ml vollentsalztem Wasser gelöst und durch Zugabe von 0,64 g Zitronensäure und 1,4 g 32%iger wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,6 eingestellt. Anschließend werden 0,5 g Naringinase eingetragen und das Reaktionsgemisch 16 h bei einer Reaktionstemperatur von 40°C gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung werden 2,41 g Tri(hydroxyethyl)isoquercetin in 96%iger Reinheit erhalten.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
m, n und p jeweils unabhängig voneinander 2 bis 8, und
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II
worin m, n und p jeweils unabhängig voneinander die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
in wäßrigem Milieu enzymatisch gespalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbin­ dungen der Formel I hergestellt werden, worin der Rest R1
bedeutet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin m, n und p 2 bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von 15 bis 80°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktion bei einem pH-Wert von 3 bis 8 durchge­ führt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktion unter Verwendung von Hydrolasen durchgeführt wird.
7. Nahrungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert worden ist.
8. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I als Nahrungsergänzungsmittel.
9. Kosmetische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthält.
10. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I in kosmetischen Formulierungen.
11. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10 als UV-Filter.
12. Verbindungen der Formel I*
worin m*, n* und p* jeweils unabhängig voneinander 2 bis 8 bedeuten.
13. Verbindungen der Formel I* nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß m*, n* und p* 2 bedeuten.
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