DE19809242A1 - Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, die mindestens einen pharma­ zeutischen Wirkstoff homogen in einer Bindemittelmatrix disper­ giert enthalten, durch Vermischen der Inhaltsstoffe zu einer Schmelze und anschließender Formgebung.

Aus der EP-A 240 904, der EP-A 240 906 und der EP-A 358 105 ist bekannt, daß pharmazeutische Wirkstoffe zusammen mit polymeren Bindemitteln durch Schmelzextrusion zu verschiedenartigen festen Arzneiformen verarbeitet werden können. Die Formgebung erfolgt dabei durch Kalandrierung oder Heißabschlag mit Hilfe rotieren­ der Messer.

Allerdings eignen sich solche Formgebungsverfahren weniger zur Formgebung niederviskoser Schmelzen, wie sie zum Beispiel bei Formulierungen mit Zuckeralkoholen als Matrix erhalten werden. Solche niederviskosen Schmelzen weisen zusätzlich auch eine Nei­ gung zur Klebrigkeit auf, was die Formgebung mittels der oben er­ wähnten Verfahren ebenfalls erschwert.

Aus der EP-A 012 192 ist eine Vorrichtung zum Auspressen von fließfähigen Massen bekannt, die vorzugsweise zum Granulieren eingesetzt werden kann. In dieser Vorrichtung wird die fließfä­ hige Masse mit Hilfe rotierender Lochzylinder zu Tropfen zer­ teilt. Entsprechende Vorrichtungen sind kommerziell unter dem Namen Rotoformer® (Firma Sandvik) erhältlich.

In der WO 93/25074 ist die Konfektionierung von Pflanzenschutz­ mitteln durch Extrusion und Formgebung mit Hilfe eines solchen Rotoformers beschrieben. Die danach erhältlichen Formulierungen sind trübe, zumeist weiche Pulvergranulate.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von festen sphärische Arzneiformen zur Verfügung zu stellen, das auch die Verarbeitung niedrigviskoser Schmelzen ermöglicht und zu Arzneiformen mit guten Produkteigenschaften führt.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von festen, sphäri­ schen Formkörpern gefunden, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff homogen in einer Hilfsstoffmatrix dispergiert enthal­ ten, durch Vermischen der Inhaltsstoffe zu einer Schmelze mit an­ schließender Formgebung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man man mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff mit min­ destens einem thermoplastisch verarbeitbaren Matrixhilfsstoff zu einer homogenen Schmelze mit einer Viskosität kleiner 5000 mPa.s verarbeitet, und die Schmelze mit Hilfe einer rotierenden Loch­ walze zu Tropfen formt, welche anschließend durch Abkühlen ver­ festigt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für alle Wirkstoffe, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich beispielsweise zur Formulierung folgender Stoffe oder deren physiologisch akzepta­ blen Salzen, wobei die Salze auch in situ im Extruder erzeugt werden können:

• - Antiinfektiva
  Aciclovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Azol-Antimykotika, Clotrimazol, Itraconazol, Sepraconazol, Clindamycin, Cephalosporine, Chloramphenicol, Erythromycin, 5-Fluoruracil, Etoposid, Fluctytosin, Ganciclovir, Griseofulvin, Gyrasehemm­ stoffe, Isoniacid, Lincosamide, Mebendazol, Mefloquin, Metro­ nidazol, Nitroimidazole, Novobiocin, Platinverbindungen, Polymyxin B, Praziquantel, Pyrimethamin, Rifamipicin, Saqui­ navir, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline, Trimethoprim, Vancomycin, Zidovudin;
• - Antipyretika, Analgetika, antiinflammatorische Mittel, Para­ cetamol, Ibuprofen, Ketoprofen, Oxaprozin, Acetylsalicyl­ säure, Morhpin, Oxaprozin, Propoxyphen, Phenylbutazon;
• - Antibiotika
  Rifampicin, Griseofulvin, Chloramphenicol, Cycloserin, Eryt­ hromycin, Penicilline wie Penicillin G, Streptomycin, Tetra­ cyclin;
• - Antiepileptika
  Hydantoine, Carbamazepin;
• - Antitussiva und Antiasthmatika
  Diphenhydramin;
• - Antirheumatika
  Chloroquin, Indomethacin, Goldverbindungen, Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Penicillinamin;
• - Hypnotika
  Barbiturate, Phenobarbital, Zolpidem, Dioxopiperidine, Ureide;
• - Psychopharmaka, Neuroleptika
  Perazin, Promazin, Sulpirid, Thioridazin, Chlorpromazin, Meprobamat, Triflupromazin, Melperon, Clozapin, Risperdion, Reserpin;
• - Tranquillantien;
• - Antidepressiva
  Imipramin, Paroxetin, Viloxazin, Moclobemid;
• - Psychotonika;
• - Psychomimetika;
• - Diuretika
  Kaliumcanrenoat, Schleifendiuretika, Furosemid, Hydrochloro­ thiazid, Spironolacton, Thiazide, Triamteren;
• - Hormone
  Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Glucocorticoide, Oestro­ gene, Cortisol, Dexamethason, Prednisolon, Testosteron, Adiu­ retin, Oxytocin, Somatropin, Insulin;
• - Immunsuppresiva
  Ciclosporin;
• - Bronchodilatoren;
• - Muskelrelaxantien, Tranquillantien
  Carisoprodol, Tetrazepam, Diazepam, Chlordiazepoxid;
• - Enzyme
  Lipase, Phytase;
• - Gichtmittel
  Allopurinol, Colchicin;
• - Antikoagulatien
  Cumarine;
• - Antiepileptika
  Phenotoin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure, Carbamaze­ pin;
• - Antihistaminika
  Chlorphenoxamin, Dimenhyrinat;
• - Antimimetika;
• - Antihyperttonika, Antiarryhythmika
  Lidocain, Procainamid, Chinidin, Calciumanatagonisten, Glyce­ roltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Pen­ taerythrityltetranitrat, Nifedipine, Diltiazem, Felodipin, Verapamil, Reserpin, Minoxidil, Reserpin, Captopril, Enlana­ pril, Lisinopril;
• - Sympathomimetika
  Norfenefrin, Oxedrin, Midodrin, Phenylephrin, Isoprenalin, Salbutamol, Clenbutorol, Ephedrin, Tyramin, Isoprenalin, β-Blocker wie Alprenolol, Metoprolol, Bisoprolol;
• - Antidiabetika
  Biguanide, Sulfonyharnstoffe, Carbutamid, Tolbutamid, Gli­ benclamid, Metformin, Acarbose, Troglitazon;
• - Eisenpräparationen;
• - Vitamine
  Vitamin C, B, A, D, Folsäure;
• - ACE-Hemmer
  Captopril, Ramipril, Enalapril;
• - Anabolika;
• - Iod-Verbindungen;
• - Röntgenkontrastmittel;
• - ZNS-aktive Verbindungen;
• - Antiparkinsonmittel
  Biperiden, Benzatropin, Amantadin, opioide Analgetika, Barbi­ turate, Bezodiazepine, Disulfiram, Lithiumsalze, Theophyllin, Valproinat, Neuroleptika;
• - Zytostatika;
• - Antispasmolytika;
• - Vasodilatoren
  Naftidrofuryl, Pentoxifyllin.

Es können auch Zubereitungen der biologisch aktiven Stoffe in Form "fester Lösungen" erhalten werden. Der Begriff "feste Lösun­ gen" ist dem Fachmann geläufig (s. Chiou und Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971)). In festen Lösungen von pharmazeuti­ schen Wirkstoffen in Polymeren oder anderen Matrices liegt der Wirkstoff molekulardispers in der Matrix vor.

Bevorzugte Wirkstoffe sind nichtsteroidale Antirheumatica, Opioide und Vitamine. Besonders bevorzugt sind Ibuprofen und Tramadol-Hydrochlorid.

Die Menge an Wirkstoffen in der Gesamtzubereitung g kann je nach Wirksamkeit, Freisetzungsgeschwindigkeit und Löslichkeit in wei­ ten Grenzen variieren. So kann der Wirkstoffgehalt 0.1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zubereitung betragen. Die einzige Bedingung ist, daß die Schmelzen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitbar sind.

Der Wirkstoff liegt homogen dispergiert, vorzugsweise als soge­ nannte "feste Lösung", d. h. molekulardispers, in einer Hilfs­ stoffmatrix vor.

Geeignete Aufbaukomponenten für die Hilfsstoffmatrix können polymere oder auch niedermolekulare Bindemittel sein, soweit sie thermoplastisch zersetzungsfrei verarbeitbar sind und zusammen mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Additiven nicht zu kaltem Fluß neigende feste Formen ergeben.

Geeignete polymere Matrixkomponenten sind beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate des N-Vinylpyrrolidons mit Vinylestern, insbesondere mit Vinylacetat, oder auch mit Vinylpropionat. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58-64 und 71 und 74) liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35. Für PVP liegen die K-Werte besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 40.

Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat oder Polyvinylalkohol.

Cellulosederivate wie beispielsweise Celluloseether, insbesondere Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbe­ sondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Methylcellulose und Hydroxypropyl-Ethyl­ cellulose.

Celluloseester wie Cellulosephtalate, insbesondere Celluloseace­ tatphtalat und Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, weiterhin auch Mannane, insbesondere Galactomannane.

Weiterhin eignen sich als polymere Bindemittel auch Polymere auf Basis von Acrylaten oder Methacrylate, beispielsweise die als Eu­ dragit-Typen bekannten Polyarylate und Polymethacrylate, Copoly­ merisate von Acrylsäure und Methylmethacrylat oder Polyhydroxyal­ kyl-Acrylate oder -Methacrylate.

Ebenso eignen sich auch Polylactide, Polyglykolide, Polylactid­ polyglykolide, Polydioxane, Polyanhydride, Polystyrolsulfonate, Polyacetate, Polycaprolactone, Poly(ortho)ester, Polyamine, Poly­ hydroxyalkanoate oder Alginate.

Geeignete Matrixkomponenten können auch natürliche oder halbsynt­ hetische Bindemittel wie Stärken, abgebaute Stärken, beispiels­ weise Maltodextrin, weiterhin auch Gelatine,welche je nach Anfor­ derungen basischen oder sauren Charakter aufweisen kann, Chitin oder Chitosan sein. Bevorzugt sind Gelatinen.

Auch niedermolekulare Bindemittel eignen sich erfindungsgemäß als Matrixstoffe, insbesondere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbit, Mannit, Xylit oder,besonders bevorzugt, Isomalt. Eben­ falls bevorzugt ist auch Trehalose, die eine kryoprotektive Wir­ kung entfaltet.

Weiterhin können auch Fette oder Wachse als Bindemittel einge­ setzt werden. So eignen sich beispielsweise Polyethylenglykole oder Polypropylenglykole mit Molekulargewichten im Bereich von 300 bis 100000 als Bindemittel.

Besonders bevorzugte Bindemittel sind die Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons, Zuckeralkohole und Gelatine.

Es können selbstverständlich auch Mischungen der genannten Binde­ mittel eingesetzt werden.

Das Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 40 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen.

Dabei kann der Schmelze auch ein Lösungsmittel zugesetzt werden, das neben seinen Lösungseigenschaften auch eine weichmachende Wirkung in der Schmelze entfalten kann. Derartige Lösungsmittel sind vor allem ein- oder mehrwertige Alkohole oder Wasser oder Mischungen von Alkoholen und Wasser. Bevorzugtes weichmachendes Lösungsmittel ist Wasser. Es kann sich empfehlen, das weichma­ chende Lösungsmittel in Mengen von 0,5 bis 30 Gew.-% zuzugeben.

Durch Zugabe des Lösungsmittels kann gezielt die Viskosität der Schmelze eingestellt und damit das Abrißverhalten an der Düse oder Düsenplatte beeinflußt werden. Bei der Verfestigung in dem kalten flüssigen Medium, die eine Gefriertrocknung darstellt, läßt sich das Lösungsmittel wieder entfernen. Erfindungsgemäß werden Schmelzen verarbeitet deren Viskosität bei 120°C kleiner als 5000 mPa.s, bevorzugt 1000 bis 4000 mPa.s beträgt (gemessen mit einem Rotationsviskosimeter mit Scherraten im Bereich von 10-100°/s).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formen können weiterhin für die genannten Anwendungen übliche Hilfs­ stoffe in den hierfür üblichen Mengen enthalten.

Pharmahilfsstoffe sind z. B. Füllstoffe, Schmiermittel, Formen­ trennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farb­ stoffe, Streckmittel, Fließmittel sowie deren Mischungen. Grund­ sätzlich jedoch dürfen diesen Pharmahilfsstoffe nicht den erfindungsgemäßen Gedanken einer sich in den Verdauungssäften mit einer Gelschicht umgebenden, sukzessive auf lösenden bzw. wenig­ stens erodierenden, zerfallenden Arzneiform einschränken.

Beispiele für Füllstoffe sind anorganische Füllstoffe wie die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium, Titan etc. in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise von 0,20 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.

Beispiele für Schmiermittel sind Stearate von Aluminium, Calcium und Magnesium sowie Talkum und Silicone in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Form.

Als Zerfallsbeschleuniger können z. B. Natriumcarboxymethylstärke oder Crospovidon eingesetzt werden. Auch Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat oder Natriumdocusat sein einsetzbar.

Beispiele für Weichmacher beinhalten niedermolekulare Poly(alkylenoxide), wie z. B. Poly(ethylenglycole), Poly(propylen­ glycole), Poly(ethylenpropylenglycole); organische Weichmacher mit niederem Molekulargewicht wie Glycerin, Pentaerythrit, Glyce­ rinmonoacetat, Diacetat oder Triacetat, Propylenglycol, Natrium­ diethylsulfosuccinat etc., zugefügt in Konzentrationen von 0,5 bis 15, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamt­ gewicht der Arzneiform.

Beispiele für Farbstoffe sind bekannte Azofarbstoffe, organische und anorganische Pigmente oder Farbmittel natürlicher Herkunft.

Anorganische Pigmente sind bevorzugt in Konzentrationen von 0,001 bis 10, vorzugsweise von 0,5 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamt­ gewicht der Arzneiform.

Darüberhinaus können noch andere Additive zugefügt werden, die die Fließeigenschaften der Mischung verbessern oder als Form­ trennmittel wirken, wie z. B.: tierische oder pflanzliche Fette, bevorzugt in ihrer hydrierten Form, besonders solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Die gleiche Funktion können auch Wachse wie z. B. Carnaubawachs erfüllen. Diese Additive kön­ nen alleine ohne Zusatz von Füllstoffen oder Weichmachern zuge­ setzt werden. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft allein oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, besonders Lecithin beigemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben beschriebenen Fett-Typen ab, d. h. C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono- und Diglyceriden und/oder Lecithinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.

Als Fließregulierungsmittel können z. B. Aerosile oder Talkum Ver­ wendung finden.

Ferner können auch Stabilisatoren zugefügt werden, wie z. B. Anti­ oxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall.

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 89-88 (1986) ange­ geben.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen oder Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (s. z. B. K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Das Vermischen der biologisch aktiven Substanz mit den Hilfs­ stoffen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die Komponenten können zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen und homogenisiert werden. Insbesondere bei thermolabilen oder gegen Scherkräfte empfindlichen Wirkstoffen kann es sich aber empfehlen, zuerst die Hilfsstoffe aufzuschmelzen und vorzumischen und dann den Wirk­ stoff einzumischen.

Das Aufschmelzen und Mischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Als Misch- und Schmelzapparate sind allge­ mein solche Vorrichtungen geeignet wie sie in der Kunststoff­ technologie eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verar­ beiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Vorrichtungen sind Extruder und dynamische und stati­ sche Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit Ab­ streifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knet­ reaktoren, Doppelmuldenkneter (Trogmischer), Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme. Besonders bevorzugt erfolgt das Mischen und Schmelzen in einem Ein- oder Mehr­ schneckenextruder, insbesondere einem Doppelschneckenextruder, wobei diesem auch Knetkammern vorgeschaltet sein können. Das Durchmischen und Aufschmelzen kann auch in solchen Apparaturen erfolgen, in denen die Energie in Form von Mikrowellen oder Ultraschall zugeführt wird.

Das Beschicken der Misch- und Schmelzvorrichtung kann kontinuier­ lich oder diskontinuierlich in üblicher Weise erfolgen. Pulver­ förmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen kön­ nen beispielsweise direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnradpumpe zugespeist werden. Flüssige Komponenten können über geeignete Pumpenaggregate zudosiert werden. Erfin­ dungsgemäß können auch niedrig viskose Pasten oder Gele mit einem hohen Dispersionsmittelgehalt zugeführt werden, wobei als Dispersionsmittel bevorzugt Wasser verwendet wird.

Die Verarbeitung der Mischungen zu Schmelzen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 280°C, besonders bevorzugt von 25 bis 180°C.

Zur Formgebung wird die noch thermoplastische Schmelze mit Hilfe von rotierenden Lochwalzen zu Tropfen zerteilt, die anschließend durch Abkühlen verfestigt werden.

Erfindungsgemäß wird das plastische Gemisch zunächst unter Verwendung einer geeigneten Extrusionsvorrichtung zu einem fort­ laufenden Strang extrudiert. Dabei können gegebenenfalls vorhan­ dene Lösungsmittel und Restfeuchte mittels einer Vakuumpumpe wäh­ rend der Extrusion abgezogen werden. Die Form des Extrusionswerk­ zeuges richtet sich nach der gewünschten Form. Vorzugsweise wird die Schmelze durch Rundlochdüsen extrudiert, wobei das plastische Gemisch als Strang mit kreisförmigem Querschnitt ausgeformt und in den Rotoformer® oder in eine analoge zur Herstellung von Pa­ stillen geeignete Vorrichtung ausgetragen wird.

Die plastische Schmelze wird dabei durch rotierende Lochwalzen geleitet und auf diese Weise zu Tropfen zerteilt.

Insbesondere besteht die zur Pastillierung geeignete Vorrichtung aus einer rotierenden, beheizbaren Walze mit Öffnungen, die von einem Siebmantel umgeben ist. Walze und Siebmantel bewegen sich vorzugsweise gegenläufig zueinander.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand von Bei­ spielen erläutert.

Allgemeine Durchführung

Die in den Beispielen jeweils angegebenen Mengen an Wirkstoff und Matrixhilfsstoffen wurden in einem gleichlaufenden, dichtkämmen­ den Doppelschneckenextruder (ZSK 40 der Firma Werner & Pfleiderer, Stuttgart) vermischt. Die Temperatur der Extruder­ zonen betrug (in °C): Zone 1/80; Zone 2/110; Zone 3/150; Zone 4/150; Zone 6/150; Zone 7/150. Die Drehzahl der Schnecken betrug 70 U/min. Der Durchsatz lag bei 20 kg/h bei Verweilzeiten von 1-2 min. Die am Extruderkopf durch eine Düse austretende Schmelze wurde über eine Zahnradpumpe in die Walze des Rotoformers® (Typ 50.211, Sandvik Process Systems GmbH, Stuttgart) eingetragen. Der Rotoformer besteht aus einer rotierenden, beheizten Walze, die einen Siebmantel besitzt, aus dessen Perforierung das noch pla­ stische Extrudat auf ein gekühltes Förderband ausgetragen wurde. Der Siebmantel wies 3720 Löcher (d=1 mm) auf, das Fassungsvermögen der Walze beträgt etwa 2 kg Schmelze. Der Abstand zwischen dem Siebmantel und dem Kühlband betrug 3 mm. Das Kühlband hatte eine Länge von 4 m bei einer Bandbreite von 400 mm. Die Temperatur der Walze wurde bei 150 bis 170°C gehalten, die Bandtemperatur wurde mittels Wasserkühlung auf 20°C eingestellt und die Bandgeschwin­ digkeit lag bei 30 m/min.

Beispiel 1

Ibuprofen: 50 Gew.-%
PVP K30: 50 Gew.-%

Korngröße:

Beispiel 2

Ibuprofen: 40 Gew.-%
PVP K30: 55 Gew.-%
Copolyvidone: 5 Gew.-%

Beispiel 3

Ibuprofen: 26 Gew.-%
Isomalt (Palatinit®): 74 Gew.-%

Temperatur der Extruderzonen: in °C: 20, 80, 120, 80, 80, 80 (Düse)

Beispiel 4

Tramadol Hydrochlorid: 20 Gew.-%
Isomalt: 80 Gew.-%

Beispiel 5

Ibuprofen: 20 Gew.-%
Na-Ibuprofenat: 44 Gew.-%
PVP K30: 22 Gew.-%
Hydroxypropylmethylcellulose m.w. mit einer Viskosität von 4000 mPa.s (Methocel® K4M, Fa. Colorcon Dow)): 14 Gew.-%

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von festen sphärischen Formkörpern, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff homogen in einer Hilfsstoffmatrix dispergiert enthalten, durch Vermi­ schen der Inhaltsstoffe zu einer Schmelze und anschließender Formgebung, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff mit mindestens einem thermopla­ stisch verarbeitbaren Matrixhilfsstoff zu einer homogenen Schmelze mit einer Viskosität kleiner 5000 mPa.s verarbeitet, und die Schmelze mit Hilfe einer rotierenden Lochwalze zu Tropfen formt, welche anschließend durch Abkühlen verfestigt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Matrixhilfsstoff Isomalt einsetzt.