DE19724181A1

DE19724181A1 - Multiple unit retard preparations and process for their preparation

Info

Publication number: DE19724181A1
Application number: DE1997124181
Authority: DE
Inventors: V-Ranga Rao Dr Kanikanti; Roland Dr Rupp; Erich Dr Brendel; Claus Dr Weisemann; Ernst Dr Chantraine
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1997-06-09
Filing date: 1997-06-09
Publication date: 1998-12-10
Also published as: AU8434998A; WO1998056354A2

Abstract

The invention relates to stable multiple-unit delayed dosage forms or preparations with controlled release which can be administered orally, and to a method for producing them using a selected polymer.

Description

Die Erfindung betrifft oral applizierbare, stabile Multiple-Unit-retarddosisformen bzw. Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung unter Verwendung eines ausgewählten Polymers.The invention relates to orally administrable, stable multiple unit prolonged-release dosage forms or Controlled release preparations and process for their preparation under Use of a selected polymer.

Orale feste Retard-Zubereitungen oder Dosisformen setzen den Arzneistoff mit einer vorbestimmten Rate frei und halten die gewünschte Plasmakonzentration über einen längeren Zeitraum aufrecht als herkömmliche Dosisformen mit sofortiger Freisetzung. Infolgedessen muß der Patient die Retarddosisform nicht so häufig einnehmen wie die herkömmlichen Dosisformen mit sofortiger oder schneller Freisetzung. Dadurch wird wiederum die Patienten-Compliance verbessert.Oral solid prolonged-release preparations or dosage forms set the drug with one predetermined rate free and keep the desired plasma concentration over a upright for longer periods than conventional immediate release dosage forms. As a result, the patient does not have to take the prolonged-release dosage form as often as that conventional dosage forms with immediate or rapid release. This will again improves patient compliance.

Matrixtabletten die Polymere enthalten, sind als Retarddosisform-Typ bereits bekannt. Die für Retardationszwecke verwendeten Polymere können entweder hydrophil oder hydrophob sein oder eine Mischung daraus darstellen. Hydrophile Matrixtabletten sind neuerdings sehr beliebt geworden, da die hydrophilen Polymere offensichtliche Vor teile bieten: Sie sind verhältnismäßig billig, nichttoxisch und lassen sich auf herkömm lichen Anlagen verarbeiten. Matrixtabletten liegen normalerweise in Single-Unit-Dosisformen vor.Matrix tablets containing polymers are already known as a slow-release dose type. The polymers used for retardation purposes can either be hydrophilic or be hydrophobic or a mixture thereof. Hydrophilic matrix tablets are recently become very popular because of the obvious hydrophilic polymers Offer parts: They are relatively cheap, non-toxic and can be used on conventional processing plants. Matrix tablets are usually available in single unit dosage forms.

Multiple-Unit-Dosisformen weisen gegenüber Single-Unit-Dosisformen wesentliche Vorteile auf, da ihr Übergang im Magen-Darm-Trakt nicht so stark durch die hydro dynamischen Bedingungen beeinträchtigt wird, oder mit anderen Worten Multiple-Unit-Dosisformen gegenüber den hydrodynamischen Belastungen im Magen-Darm-Trakt weniger anfällig sind. Außerdem verteilen sie sich einheitlicher im Magen- Darm-Trakt und ermöglichen eine gleichmäßigere Resorption des Arzneistoffs. Bei den Multiple-Unit-Dosisformen handelt es sich in der Regel um Hartgelatinekapseln, die beschichtete Pellets, Granulate, Minitabletten oder Perlen enthalten. Die Frei setzungsrate des Wirkstoffs wird häufig durch die Dicke und die Art der Beschichtung bestimmt. Die bisher bei der Herstellung derartiger lackierter Multiple-Unit-Dosis-formen angewandte Technik ist kompliziert, erfordert die Verwendung von organi schen Lösungsmitteln und ist im Vergleich zu Single-Unit-Dosisformen teuer. Multiple-unit dosage forms have significant advantages over single-unit dosage forms Benefits due to the fact that their transition in the gastrointestinal tract is not as pronounced by the hydro dynamic conditions, or in other words multiple unit dosage forms compared to the hydrodynamic loads in the gastrointestinal tract are less susceptible. They also distribute themselves more uniformly in the stomach Intestinal tract and allow a more even absorption of the drug. At the multiple unit dosage forms are usually hard gelatin capsules, containing coated pellets, granules, mini tablets or pearls. The free Settlement rate of the active ingredient is often determined by the thickness and type of coating certainly. The technique previously used in the manufacture of such varnished multiple unit dose forms is complicated and requires the use of organi solvents and is expensive compared to single unit dosage forms.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung kombiniert die Vorteile der Multiple-Unit-Dosisformen hinsichtlich ihres Verhaltens im Magen-Darm-Trakt und die tech nologischen Vorteile der Single-Unit-Dosisformen durch die preiswerte und einfache Herstellung von Minimatrizes. Die Wirkstoffdosis kann durch Variation der Zahl der Extrudate in einfacher Weise den jeweiligen medizinischen Bedürfnissen angepaßt werden.The object of the present invention combines the advantages of multiple unit dosage forms with regard to their behavior in the gastrointestinal tract and the tech The biological advantages of single-unit dosage forms through the inexpensive and simple Manufacture of mini matrices. The dose of active substance can be varied by varying the number of Extrudates easily adapted to the respective medical needs will.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise der leicht zugängliche preiswerte und nicht toxische Celluloseether Hydroxypropylcellulose (HPC) gewählt. Anstelle der her kömmlichen Granulierungsmethoden wird für HPC vorzugsweise eine Schmelzextru sionsmethode gewählt. Diese Methode ist einfach und ökonomisch, da sie keine organischen Lösungsmittel erfordert. Das Prinzip der Schmelzextrusion ist bereits seit über 3 Jahrzehnten bekannt (Beckmann 1964).According to the invention, the easily accessible and inexpensive is preferred toxic cellulose ether hydroxypropyl cellulose (HPC) selected. Instead of her Conventional granulation methods are preferably melt extrusion for HPC sions method selected. This method is simple and economical since it is not organic solvent required. The principle of melt extrusion has been around since known over 3 decades (Beckmann 1964).

Unter Verwendung von lösungsmittelfreiem N-Vinylpyrrolidon mit einem Wasser gehalt von höchstens 3,5 Gew.-% wurden bereits Retardformulierungen hergestellt (EP 240 904). BASF entwickelte ein spezielles Herstellungsverfahren, bei dem man aus dem Extrudat die Dosisform direkt in ihrer endgültigen Form erhält, das Kalan drieren. Dabei wird die Mischung extrudiert und das warme noch verformbare Extru dat zwischen zwei Walzen/Bändern oder einer Walze und einem Band gepreßt, die gegenläufig betrieben werden und einander gegenüberliegende Vertiefungen aufwei sen. Die Form dieser Vertiefungen bestimmt die Form der fertigen Dosisform (EP 240 906 und EP 358 105). In einer späteren Patentanmeldung (EP 544 144) werden verschiedene Zusammensetzungen beschrieben, die ein wasserunlösliches und ein wasserlösliches Polymer enthalten. Zur Erzielung des Retardeffekts sollte die Menge des wasserlöslichen Polymers mindestens 6 Gew.-% betragen. Statt mit einer Kombination aus wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren wurde die gewünschte Freisetzungsrate durch Verwendung einer Mischung aus mindestens zwei wasserlöslichen Polymeren mit niedriger (1-500 cP) und hoher (1000-120 000 cP) Viskosität erreicht. Using solvent-free N-vinyl pyrrolidone with a water Retard formulations have already been produced with a maximum content of 3.5% by weight (EP 240 904). BASF developed a special manufacturing process in which one the Kalan is obtained from the extrudate in its final form in its final form third. The mixture is extruded and the warm, still deformable extru dat between two rollers / belts or a roller and a belt, the are operated in opposite directions and have opposing depressions sen. The shape of these depressions determines the shape of the finished dose form (EP 240 906 and EP 358 105). In a later patent application (EP 544 144) various compositions are described which include a water-insoluble and a contain water-soluble polymer. To achieve the sustained release effect, the amount of the water-soluble polymer be at least 6% by weight. Instead of one The combination of water-soluble and water-insoluble polymers became the desired release rate by using a mixture of at least two water-soluble polymers with low (1-500 cP) and high (1000-120 000 cP) Viscosity reached.

Es ist weiterhin bekannt, kugel- bis linsenförmige Retardmatrix-Pellets in einem einzigen Produktionsschritt herzustellen. Diese enthalten Arzneistoff, mindestens ein wasserunlösliches Polymer, eine lipophile Komponente als Weichmacher und ein gelbildendes Polymer (DE 44 13 350).It is also known to have spherical to lenticular sustained-release matrix pellets in one manufacture single production step. These contain at least one drug water-insoluble polymer, a lipophilic component as a plasticizer and a gel-forming polymer (DE 44 13 350).

Auch die Verwendung eines Doppelschneckenextruders mit speziellen Schaufelein richtungen an jeder der beiden Schneckenwellen ist bereits bekannt. Die Schaufeln verbessern angeblich die Homogenität der Mischung (US-PS 5 456 923).Also the use of a twin screw extruder with a special blade Directions on each of the two worm shafts is already known. The shovels allegedly improve the homogeneity of the mixture (US Pat. No. 5,456,923).

In WO 96 11 674-A1 ist ein Verfahren beschrieben, wonach eine Mischung aus Arz neistoff, HPC und geeigneten Hilfsstoffen zum Thermoformen und zur Modifizierung der Freisetzungsrate des Arzneistoffs erhitzt, komprimiert und dann unter Druck spritzgegossen wird, was ein Produkt mit definierter Form ergibt. Zur Optimierung der Freisetzung werden dort Mischungen von HPC mit unterschiedlichem Molekular gewicht verwendet.WO 96 11 674-A1 describes a process according to which a mixture of medic neistoff, HPC and suitable auxiliaries for thermoforming and modification the rate of release of the drug heated, compressed and then under pressure is injection molded, resulting in a product with a defined shape. For optimization the release there are mixtures of HPC with different molecular weight used.

Die bisher bekannten Methoden und Produkte weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Bei den meisten der obengenannten Verfahren, die Schmelzeextrusion betreffen, werden zur Herstellung eines Extrudats mindestens zwei Polymere (von denen das eine wasserlöslich und das andere wasserunlöslich oder die beide wasserlöslich sind) und zusätzlich ein oder mehrere Hilfsstoffe verwendet (häufig mindestens einen Weichmacher). Durch die Verwendung von vielen Hilfsstoffen wird das Hilfsstoff- Arzneistoff-Verhältnis vergrößert, und das fertige Produkt wird sehr voluminös und auch teuer. In einigen Fällen erhält man erst nach komplizierten Fertigungsmethoden mit speziell hergerichteten Maschinen das Produkt mit definierter Form in einem einzi gen Schritt. Bei Lagerung des N-Vinylpyrrolidon als die Freisetzung kontrollierendes Polymer enthaltenden Produkts nimmt die Freisetzungsrate mit der Zeit ab, was auf eine verminderte Stabilität hinweist.The previously known methods and products have a number of disadvantages. Most of the above melt extrusion processes involve to produce an extrudate, at least two polymers (of which the one water-soluble and the other water-insoluble or both of which are water-soluble) and additionally uses one or more auxiliary substances (often at least one Plasticizers). Through the use of many auxiliary substances, the auxiliary substance Drug ratio increases, and the finished product becomes very voluminous and also expensive. In some cases you only get after complicated manufacturing methods with specially prepared machines, the product with a defined shape in one step. When storing the N-vinylpyrrolidone as the release control Product containing polymer decreases the rate of release with time, what on indicates a reduced stability.

Überraschend wurde nun gefunden, daß mit einem speziell ausgewählten einzigen thermoplastischen Polymer, nämlich Hydroxypropylcellulose (HPC), Schmelzextru date mit einem gewünschten linearen Freisetzungsprofil und hoher Stabilität in einfacher Weise erhältlich sind. Bei diesem viel einfacheren Verfahren benötigt man nur einen herkömmlichen Extruder und kommt ohne komplizierte Fertigungs methoden aus.Surprisingly, it has now been found that with a specially selected one thermoplastic polymer, namely hydroxypropyl cellulose (HPC), melt extru date with a desired linear release profile and high stability in are easily available. With this much simpler procedure you need just a conventional extruder and comes without complicated manufacturing methods out.

Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von oral applizierbaren nichtporösen, stabilen Multiple-Unit-Retarddosisformen mit kontrollierter Frei setzung, insbesondere von Dosisformen, die neben dem Wirkstoff nur ein ausge wähltes Polymer enthalten.The object of the invention is to provide orally administrable non-porous, stable multiple unit prolonged-release dosage forms with controlled free setting, in particular of dosage forms which, in addition to the active ingredient, are only one selected polymer included.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens unter Verwendung eines einzigen ausgewählten Polymers zur Herstellung des oben genannten Dosisform-Typs. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Extrudate nach träglich gerundet und lackiert werden.Another object of the invention is to provide a method using a single selected polymer to make the above mentioned dosage form type. If desired, the extrudates obtained can be after be rounded and varnished.

Andere Ziele der Erfindung ergeben sich ohne weiteres aus dem nachfolgenden Text.Other objects of the invention will be apparent from the text below.

Description of the invention

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von nichtporösen Multiple-Unit-Retarddosisformen, enthaltend mindestens einen thera peutisch wirksamen Stoff und ein hydrophiles thermoplastisches, aber pharmazeutisch unbedenkliches Polymer sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfs stoffe, die jedoch nicht zum Retardeffekt beitragen.The present invention also relates to a method for producing non-porous multiple unit prolonged-release dosage forms containing at least one thera peutisch effective substance and a hydrophilic thermoplastic, but pharmaceutical harmless polymer and, where appropriate, other customary pharmaceutical auxiliaries substances that do not contribute to the retard effect.

Eine Mischung aus einem therapeutisch wirksamen Arzneistoff und dem Polymer wird durch einen normalen Extruder geleitet, welcher vorher auf eine Temperatur erhitzt wurde, bei der das Polymer erweicht und der Arzneistoff nicht abgebaut wird. Hierbei beträgt der Temperaturbereich an der Austrittsdüse des Extruders 50 bis 200°C, vorzugsweise 80 bis 180°C, und insbesondere 110 bis 160°C. Im Bereich des Pro dukteintritts in den Extruder beträgt die Temperatur 40 bis 70°C, vorzugsweise 50 bis 60°C. A mixture of a therapeutically active drug and the polymer passed through a normal extruder, which previously heats up to a temperature where the polymer softens and the drug does not degrade. Here the temperature range at the outlet nozzle of the extruder is 50 to 200 ° C, preferably 80 to 180 ° C, and in particular 110 to 160 ° C. In the area of pro Product entry into the extruder is 40 to 70 ° C, preferably 50 to 60 ° C.

Die homogene Mischung erweicht während des Durchlaufs durch den Extruder und wird am Ende durch eine Platte, die mindestens eine Düse mit einem definierten Durchmesser von 0,5 bis 3,5 mm, vorzugsweise von 1,0 bis 3,0 mm enthält, gepreßt. Die extrudierten Stränge, die beim Austritt aus der Extruderdüse noch weich sind und bei Raumtemperatur schnell fest werden, werden unmittelbar nach ihrem Austritt in Zylinder mit einer Länge von 0,5 bis 4 mm, vorzugsweise 1,0 bis 3 mm, beschnitten. Die erhaltenen Extrudate können direkt in Hartgelatinekapseln gefüllt werden oder gegebenenfalls, zur Verbesserung ihrer Fließeigenschatten vorher gerundet werden. Als besondere Ausführungsform hat es sich als vorteilhalf erwiesen, die erhaltenen Extrudate vor ihrer Einfüllung in Gelatinekapseln noch zu lackieren, vorzugsweise mit einem wasserunlöslichen aber wasserdurchlässigen und nicht gelbildenden Polymer.The homogeneous mixture softens as it passes through the extruder and is ultimately defined by a plate that has at least one nozzle with a Contains diameter of 0.5 to 3.5 mm, preferably from 1.0 to 3.0 mm, pressed. The extruded strands that are still soft when they exit the extruder die and at room temperature quickly become solid immediately after they exit Cylinder with a length of 0.5 to 4 mm, preferably 1.0 to 3 mm, trimmed. The extrudates obtained can be filled directly into hard gelatin capsules or if necessary, be rounded beforehand to improve their flow shadow. As a special embodiment, it has proven advantageous to obtain the received Paint the extrudates before they are filled into gelatin capsules, preferably with a water-insoluble but water-permeable and non-gel-forming polymer.

Bei dem Wirkstoff kann es sich um beliebige oral zu verabreichende Arzneistoffe handeln, wie z. B. Antiinfektiva, Kreislaufmittel, Antiphlogistika, Analgetika, Anti asthmatika, Antithrombotika und Psychotropika. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden nur diejenigen Arzneistoffe eingearbeitet, die sich unter den Tem peraturen und Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Bei den in den Beispielen angegebenen Arzneistoffen handelt es sich um Dihydropyridine. Die zu verabreichen de Wirkstoffinenge pro Dosiseinheit kann je nach Art des Arzneistoffs und der Freisetzungsrate innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Es hat sich als vorteilhart erwiesen, auf einen Gew.-Teil Wirkstoff 0,5 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-Teile, des gelbildenden Polymers einzusetzen.The active ingredient can be any orally administered pharmaceuticals act like B. anti-infectives, circulatory agents, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti asthmatics, antithrombotics and psychotropics. For the purposes of the present Invention only those drugs are incorporated that are under the Tem do not decompose temperatures and processing conditions. In the case of the examples The indicated drugs are dihydropyridines. The to administer de The amount of active ingredient per dose unit can vary depending on the type of drug and the Release rate can be varied within wide limits. It has proven to be tough proven, for one part by weight of active ingredient 0.5 to 10 parts by weight, preferably 1 to 5 Parts by weight of the gel-forming polymer.

Als bevorzugtes Polymer zur Retardation dient Hydroxypropylcellulose. Dabei spielen das Molekulargewicht des Polymers und sein Substitutionsgrad eine wichtige Rolle. Bevorzugt wird HPC eingesetzt, mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 100 000 bis 1 000 000, insbesondere von ca. 300 000 bis 1 000 000. Der Substi tutionsgrad sollte mindestens 3 betragen. Ist der Arzneistoff temperaturempfindlich, empfiehlt sich der Einsatz von HPC mit niedrigem Molekulargewicht.Hydroxypropyl cellulose is the preferred polymer for retardation. Play it the molecular weight of the polymer and its degree of substitution play an important role. HPC is preferably used, with an average molecular weight of approx. 100,000 to 1,000,000, in particular from about 300,000 to 1,000,000. The Substi The degree of solution should be at least 3. If the drug is sensitive to temperature, the use of low molecular weight HPC is recommended.

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Techniken wird zur Retardation gemäß der vorliegenden Erfindung nur ein einziges Polymer verwendet. Die gewünschte Freisetzungsrate erhält man entweder durch Auswahl eines geeigneten Polymertyps und/oder durch Variation der Herstellungsparameter. Die Arzneistoff-Freisetzungsrate wird z. B. beeinflußt durch die Arzneistoffkonzentration im Endprodukt oder durch Verfahrensparameter, wie der Extrusionsrate, der Extrusionstemperatur, dem Durchmesser des Extrudats, der Viskosität des Polymeren, usw.In contrast to the previously known techniques, retardation according to the present invention uses only a single polymer. The desired Release rate is obtained either by choosing a suitable type of polymer and / or by varying the manufacturing parameters. The drug release rate z. B. influenced by the drug concentration in the end product or by Process parameters such as the extrusion rate, the extrusion temperature, the Diameter of the extrudate, viscosity of the polymer, etc.

Wie bereits erwähnt können auch weitere übliche Hilfsstoffe verwendet werden, die bei der Herstellung von festen Dosisformen in der Pharmazie üblich und aus der Literatur bekannt sind. Keiner dieser Hilfsstoffe ist jedoch notwendig um die erfin dungsgemäß gewünschte Verzögerung der Freisetzung des Arzneistoffs wesentlich zu beeinflussen. Diese Hilfsstoffe dienen vielmehr nur dazu, das Verfahren flexibler zu machen.As already mentioned, other customary auxiliaries can also be used common in the manufacture of solid dosage forms in pharmacy and from the Literature are known. However, none of these auxiliaries is necessary for the inventions according to the desired delay in the release of the drug substantially influence. Rather, these auxiliaries only serve to make the process more flexible do.

Man lackiert die Extrudate gegebenenfalls z. B. mit pH-unabhängigen wäßrigen Dispersionen wie einer Ethylcellulose-Dispersion (z. B. Aquacoat EC 30 Trademark of FMC) oder einem Polyacrylat-Derivat (z. B. Eudragit NE 30 D Trademark of Röhm Pharma). Um ein schnelles Eindringen von Wasser durch den Lack in die Matrix zu fördern, kann man bestimmte wasserlösliche Polymere, die als "Porenbildner" bezeichnet werden, wie niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), niederviskose HPC oder niederviskose Hydroxyethylcellulose usw. verwenden. Außerdem kann ein Weichmacher wie Triethylcitrat oder Tween 20 verwendet werden, damit der Lackfilm bei der Lagerung nicht spröde wird. Damit die Extrudate nicht aneinanderkleben, kann in die Lacksuspension zusätzlich Magnesiumstearat eingearbeitet werden. Im Gegensatz zu den bekannten lackierten Multiple-Unit-Dosis formen, bei denen der Lack wesentlich für den Retardierungseffekt ist, soll die erfindungsgemäße Lackierung praktisch keinen Einfluß auf die Freisetzungsrate haben.The extrudates are optionally lacquered, e.g. B. with pH-independent aqueous Dispersions such as an ethyl cellulose dispersion (e.g. Aquacoat EC 30 Trademark of FMC) or a polyacrylate derivative (e.g. Eudragit NE 30 D Trademark of Röhm Pharmaceuticals). To allow water to penetrate quickly through the paint into the matrix can promote certain water-soluble polymers that act as "pore formers" are referred to as low-viscosity hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), use low-viscosity HPC or low-viscosity hydroxyethyl cellulose etc. A plasticizer such as triethyl citrate or Tween 20 can also be used so that the paint film does not become brittle during storage. So that the extrudates not stuck together, magnesium stearate can also be added to the paint suspension be incorporated. In contrast to the well-known varnished multiple unit dose forms, in which the lacquer is essential for the retarding effect, should The coating according to the invention has virtually no influence on the release rate to have.

Als typische erfindungsgemäße Lacksuspensionen seien genannt:
The following may be mentioned as typical paint suspensions according to the invention:

A. 30-60% (preferably 40%) Fluid Eudragit NE 30 D; 3-10% (preferred 5%) HPMC 3 cP; 0.05-0.5% (preferably 0.1%) Tween 20; 3-7.5% (preferably 5%) magnesium stearate and demineralized water up to 100%.
B. 15-30% (preferably 25%) Fluid Aquacoat EC 30 D; 3-10% (preferred 4-5%) HPMC 15 cP; 0.5-4% (preferably 2%) triethyl citrate and demineralized water up to 100%.

Die Lacksuspensionen z. B. werden hergestellt, indem man zunächst HPMC und den Weichmacher getrennt in Wasser löst und dann mit der Dispersion des Filmbildners mischt. Bei Anwesenheit von Magnesiumstearat wird dieses vor der Zugabe der Eudragit-NE-30-D-Dispersion in der wäßrigen Lösung von HPMC und Weichmacher dispergiert.The paint suspensions z. B. are made by first HPMC and Plasticizer dissolves separately in water and then with the dispersion of the film former mixes. In the presence of magnesium stearate, this is before adding the Eudragit-NE-30-D dispersion in the aqueous solution of HPMC and plasticizer dispersed.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

example 1

3 kg des Arzneistoffs Nifedipin mikrofein werden mit 7 kg hochviskosem HPC (MG 800 000) gemischt. Die Mischung wird auf einem Doppelschneckenextruder mit zwei Austrittsdüsen mit einem Durchmesser von 2 mm verarbeitet. Das Material wird bei einer Düsentemperatur von 150°C extrudiert. Die Temperatur der verschiedenen Untereinheiten im Extruderzylinder wird auf eine Temperatur eingestellt, die etwa 10°C unter der Düsentemperatur liegt. Das Extrudat wird in etwa 2 mm lange Zylinder geschnitten und in einer Wirbelschichtlackieranlage lackiert. Pro kg Extrudat werden 0,6 kg der Lacksuspension A aufgesprüht. Die Lackierung erfolgt unter üblichen Bedingungen.3 kg of the drug nifedipine microfine are mixed with 7 kg of highly viscous HPC (MG 800,000) mixed. The mixture is on a twin screw extruder with two Processed outlet nozzles with a diameter of 2 mm. The material is at extruded at a die temperature of 150 ° C. The temperature of the different Subunits in the extruder barrel is set to a temperature that is about 10 ° C below the nozzle temperature. The extrudate is about 2 mm long Cylinder cut and painted in a fluidized bed coating system. Per kg of extrudate 0.6 kg of the lacquer suspension A are sprayed on. The painting takes place under usual conditions.

Example 2

Analog Beispiel 1, jedoch werden 4 kg Nifedipin mit 6 kg des gleichen Polymertyps gemischt.Analogous to Example 1, but 4 kg of nifedipine with 6 kg of the same polymer type mixed.

Example 3

Analog Beispiel 1, jedoch werden gleiche Mengen des Arzneistoffs und des Polymers gemischt und verarbeitet.Analogous to Example 1, but equal amounts of the drug and the polymer mixed and processed.

Example 4

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt die Düsentemperatur 160°C.Analogous to example 1, but the nozzle temperature is 160 ° C.

Example 5

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt der Düsendurchmesser 3 mm. Analogous to example 1, but the nozzle diameter is 3 mm.

Example 6

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt der Düsendurchmesser 1 mm.Analogous to example 1, but the nozzle diameter is 1 mm.

Example 7

Analog Beispiel 1, jedoch wurden die extrudierten Stränge zunächst in etwa 4 mm lange Zylinder geschnitten.Analogous to Example 1, but the extruded strands were initially approximately 4 mm cut long cylinder.

Example 8

Analog Beispiel 1, jedoch wurden die etwa 2 mm langen geschnittenen Zylinder nicht lackiert.Analogous to Example 1, but the approximately 2 mm long cut cylinders were not painted.

Example 9

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt die Düsentemperatur 120°C.Analogous to example 1, but the nozzle temperature is 120 ° C.

Example 10

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Polymer HPC mit einem mittleren Molekular gewicht von ca. 150 000 verwendet.Analogous to Example 1, but the polymer used is HPC with an average molecular weight weight of approximately 150,000 used.

Example 11

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Polymer HPC mit einem mittleren Molekular gewicht von ca. 1 000 000 verwendet.Analogous to Example 1, but the polymer used is HPC with an average molecular weight weight of approximately 1,000,000 used.

Example 12

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Arzneistoff Nisoldipin m.f. verwendet. Analogous to example 1, but nisoldipine m.f. used.

Example 13

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Arzneistoff Nimodipin m.f. verwendet, niederviskoses HPC (MG 150 000) eingesetzt, und die Düsentemperatur beträgt 110°C.Analogous to example 1, but nimodipine m.f. used low-viscosity HPC (MG 150 000) used, and the nozzle temperature is 110 ° C.

Claims

1. Orally administrable, stable multiple unit prolonged-release dosage forms with controlled Release containing at least one active ingredient and only one hydrophilic thermoplastic, pharmaceutically acceptable polymer, which the Retard effect.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that it as a retardie polymer containing hydroxypropyl cellulose.

3. Preparation according to claim 2, characterized in that it is hydroxy propyl cellulose with an average molecular weight of approximately 100,000 to Contains 1,000,000 and a degree of substitution of at least 3.

4. Preparation according to claim 1, characterized in that it is based on 1 wt. Part of active ingredient contains 0.5 to 10 parts by weight of the gel-forming polymer.

5. Preparations according to claims 1 to 5, characterized in that the Multiple unit dosage forms in the form of pellets, granules, minnit tablets or pearls, which may be with a water-insoluble water-permeable, non-gel-forming polymer, which is practically not Retard effect contributes, are painted.

6. A process for the preparation of preparations according to claim 1, characterized characterized in that a mixture of at least one active ingredient and only a selected hydrophilic thermoplastic polymer and given if necessary, other conventional pharmaceutical excipients that are not used Contribute to the sustained release effect, mixes and passes the mixture through an extruder, at the point of product entry a temperature of 40 to 70 ° C and at the outlet nozzle to a temperature of 50 to 200 ° C, the Outlet nozzle (s) have a diameter of 0.5 to 3.5 mm and the extruded strands still give way immediately after they emerge into cylinders from a length of 0.5 to max. Cuts 4 mm and the result is given if necessary, fill the rounded extrudate directly into the gelatin capsule.

7. The method according to claim 6, characterized in that as a polymer Hydroxypropyl cellulose with an average molecular weight of approx.

100,000 to 1,000,000 is used.

8. The method according to claim 6, characterized in that the obtained Extrudates with water-insoluble but water-permeable, not gel-forming Polymers are painted.

9. The method according to claim 8, characterized in that the painting the extrudates with aqueous dispersions of ethyl cellulose derivatives or Polyacrylate derivatives are carried out.

10. Use of the extrudates produced according to claim 6 in lacquered or unpainted form in the manufacture of sustained-release medicinal preparations with controlled release.