DE19708674C2

DE19708674C2 - Transdermales therapeutisches System mit einer wirkstoffhaltigen Filmschicht und einer löslichen Trennschicht, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE19708674C2
Application number: DE19708674A
Authority: DE
Inventors: Reinhard V Kleinsorgen; Britta V Kleinsorgen
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-04
Publication date: 2002-02-07
Anticipated expiration: 2017-03-05
Also published as: DE19708674A1

Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an mensch liche oder tierische Haut, das sich durch geringe Applika tionsdicke und hohe Flexibilität auszeichnet, sowie dafür geeignete Herstellungsverfahren.

Systeme zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an menschliche oder tierische Haut sind unter anderen als so genannte Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) oder "Transdermal Delivery Systems" (TDS) bekannt.

Bei diesen Systemen wird nach Aufbau und Art der Wirkstoff freisetzung zwischen sogenannten Beutel- oder Reservoir- Systemen und Matrix-Systemen unterschieden. Im ersten Fall bestehen solche Systeme aus einem Wirkstoff beinhaltenden flachen Beutel dessen eine Seite für Wirk- und Hilfsstoffe undurchlässig und dessen gegenüberliegende Seite als Steu ermembran semipermeabel ausgebildet und zwecks Haftung auf der Haut mit Kleber beschichtet ist. Infolge seines kompli zierten Aufbaus ist die Herstellung des Systems sehr auf wendig, da die Einzelkomponenten separat hergestellt und dann zu einem System zusammengefügt werden müssen.

Weiterhin sind aufgrund der Dicke des Systems die Tragei genschaften beeinträchtigt. Außerdem besteht bei Beutel- Systemen die Gefahr des sogenannten "Drug Dumping", d. h. der plötzlichen weitgehenden Freisetzung des Wirkstoffes an die Haut, z. B. infolge physikalischer Zerstörung der Mem bran bzw. des Beutels. Die EP 0 285 563 beschreibt z. B. ein transdermales therapeutisches System dieser Art für die kombinierte Applikation von Oestrogenen und Gestagenen. Aus der US-PS 4 624 665 sind Systeme bekannt, die im Reser voir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Das Reservoir ist eingebettet zwischen Rückschicht und Membran. Der Rand des Systems ist mit einem Haftkleber ausgerüstet. Aufbau und die Herstellung dieses Systems sind sehr kompli ziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und homogen ver teilt werden muß, um dann zwischen Rückschicht und Membran eingebettet zu werden. Außerdem muß das System mit einem klebenden Rand versehen und mit einer Schutzschicht abge deckt werden.

Matrix-Systeme bestehen üblicherweise aus einer für Wirk- und Hilfsstoff undurchlässigen, der Haut abgewandten Rück schicht und einer Kleberschicht, in der Wirkstoff verteilt ist. ZWEI Schutz der Kleberschicht ist diese mit einer abhä siv ausgestatteten Schutzfolie versehen, die vor der Appli kation entfernt werden muß. Ein solches System ist in der DE-OS 20 06 696 beschrieben, bei dem empfängnisverhütende Substanzen in die Klebstoffkomponente oder den Klebstoffilm eingearbeitet sind. Aus dieser Schrift ist zu entnehmen, daß der Klebstoffilm ein Acrylat sein kann.

Matrix-Systeme weisen allgemein den Nachteil auf, daß sie ähnlich wie Etiketten ausgehend von einem selbstklebenden Laminat auf einer abhäsiv ausgerüsteten Schutzschicht aus gestanzt werden. Die Stanzlinge auf der Schutzschicht wer den in einem weiteren Schritt vereinzelt, um so das fertige TTS darzustellen. Die Bereiche zwischen den einzelnen Stanzlingen, bestehend aus wirkstoffhaltiger Kleberschicht und Rückschicht, sind als wirkstoffhaltiger Abfall zu ent sorgen. Lösungen zur Vermeidung dieses Abfalls sind bei spielsweise aus der DE 39 39 376 C1, und der DE 29 08 432 A1 so wie aus der EP 0 400 078 B1 bekannt.

Nachteilig ist bei bekannten Matrix-Systemen eine durch das Herstellverfahren und die Art der Applikation bedingte Dic ke des Systems, welche die Flexibilität des Systems und da mit dessen Trageigenschaften in unerwünschter Weise beein trächtigt, wogegen der Tragecomfort des Systems mit abneh mender Dicke zunimmt.

Weiterhin weisen bekannte Matrix-Systeme insofern techni sche Grenzen auf, als es mit ihnen nicht gelingt, gleich zeitig oder in zeitlicher Folge alternative Dosierungen, Wirkstoffkonzentrationen oder unterschiedliche chemische Zusammensetzungen des Systems anzubieten, die sich durch den Wirkstoff oder eine spezielle Wirkstoffkombination von einander unterscheiden und eine gewünschte zeitlich oder örtlich unterschiedliche Applikation mehrerer Wirkstoffe ermöglichen.

In der Literatur sind mehrfach Herstellungsverfahren für transdermale therapeutische Systeme oder andere Wirkstoff pflaster beschrieben worden, welche Druckverfahrensschritte beinhalten. DE 44 00 769 A1 beschreibt ein verfahren, bei dem die flüssige Wirkstoffzubereitung mittels einer Dosier pumpe und einer Verteilerplatte mit Öffnungen auf eine saugfähige Schicht aufgetragen wird. DE 42 42 924 A1 be trifft ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Flächenabschnitten, wobei auch Sieb- oder Offsetdruckver fahren eingesetzt werden können. In DE 37 27 232 A1 und DE 37 27 214 A1 wird die Herstellung von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen mittels Tampondruckverfahren beschrie ben. Aus DE 34 23 293 A1 ist bekannt, selbstklebende wirk stoffhaltige Pflaster durch Siebdruck herzustellen. Gemäß DE 38 44 250 C2 kann auf die Oberfläche eines Substrates ein klebstoffabweisendes Trennmittel aufgedruckt werden. Die Verwendung solcher Verfahren bei der Herstellung von TTS, welche eine Filmschicht und eine auflösbare bzw. verflüs sigbare Trennschicht enthalten, ist nicht beschrieben wor den.

Aus EP 0 566 816 A1 ist ein mehrschichtiges Pflaster be kannt, welches ein Abziehpapier als Trennschicht aufweist, das dehäsiv beschichtet ist, wodurch die Handhabung des Pflasters erleichtert werden soll. Eine Auflösung oder Ver flüssigung dieser Trennschicht findet nicht statt. Schließ lich ist aus DE 195 08 029 A1 eine Arzneiform zur Anwendung am Auge bekannt, welche eine Arzneizubereitung enthält, die sich während der Applikation von ihrem Träger ablöst, nach dem unter Flüssigkeitseinwirkung eine Umwandlung in die Gelform stattgefunden hat. Dieses System weist allerdings kaum Gemeinsamkeiten mit der vorliegenden Erfindung auf.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein transdermales therapeutisches Matrix-System anzugeben, wel ches die vorgenannten Nachteile und Schwierigkeiten vermei det und aufgrund verminderter Dicke sehr gute Flexibilität und damit verbesserte Trageigenschaften aufweist, und dabei die Herstellung von sogenannten "Multi-Dose"-Einheiten ermöglicht, die aus mehreren abteilbaren "Single-Dose"- Systemen bestehen. Diese können sich hinsichtlich der Para meter Wirkstoffart/Wirkstoff-konzentration/Systemfläche/ Systemdicke/chemische Zusammensetzung des Systems unter scheiden und sind damit in der Lage sind, mittels einer "Multi-Dose"-Einheit gleichzeitig oder in zeitlicher Folge alternative Dosierungen anzubieten.

Die Lösung der Aufgabe wird bei einer Vorrichtung zur Abga be von Wirkstoffen an ein Substrat mit der Erfindung durch eine Ausgestaltung entsprechend den kennzeichnenden Merkma len von Anspruch 1 erreicht.

Damit wird die vorliegende Erfindung den Ansprüchen der Aufgabenstellung gerecht, indem sie ein System zur Verfü gung stellt, welches aufgrund seiner geringen Dicke infolge guter Flexibilität verbesserte Trageigenschaften aufweist. Außerdem gestattet die dem erfindungsgemäßen System zugrun deliegende Herstelltechnologie die Herstellung von sogenannten "Multi-Dose"-Einheiten, die aus abteilbaren "Sin gle-Dose"-Systemen bestehen. Diese "Single-Dose"-Systeme einer "Multi-Dose"-Einheit können gleich oder unterschied lich und die Unterschiede verursachenden Parameter können

- Art des Wirkstoffs,
- Konzentration des Wirkstoffs pro System,
- Fläche eines Systems,
- Dicke eines Systems und
- chemische Zusammensetzung des Systems

sein.

Damit wird ermöglicht, mittels einer "Multi-Dose"-Abgabe einheit gleichzeitig oder in zeitlicher Folge alternative Dosierungen anzubieten. Als "Multi-Dose"-Einheiten entspre chend der vorliegenden Erfindung können auch "Single-Dose"- Systeme vorgesehen werden, die sich durch den Wirkstoff selbst und durch Wirkstoffkombinationen voneinander unter scheiden, wodurch eine bestimmte gewünschte zeitlich unter schiedliche Applikation mehrerer Wirkstoffe ermöglicht wird.

Damit bietet das erfindungsgemäße System eine kostengünsti gere Alternative zu den bisherigen Systemen an.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich das Prinzip der sogenannten "Decalcomanias" = "Decals" bzw. "Tattoos" als Wirkstoffträger bzw. Applikationssysteme zur transder malen Therapie besonders gut eignen. Der Begriff "Tattoo", ehedem in Verbindung mit "künstlerischer" Pigmentierung der Haut verwendet, hat sich in der Literatur auch für den Ein satz von "Decalcomanias" zu Dekorationszwecken durchge setzt.

"Decals" sind z. B. aus der Keramikindustrie bekannte "Ab zieh-" oder "Abschiebebilder" für Dekorierungszwecke. Sie bestehen aus einem mit einer lösemittellöslichen Trenn schicht versehenen Papierträger, auf dem Lackschichten auf gebracht sind. Vor bzw. während des Zusammenführens der Lackschicht mit dem Steingut wird das Papier mit Lösemittel angefeuchtet, wobei die Trennschicht in Lösung geht. Die Lackschicht kann jetzt vom Papierträger abgeschoben werden, um ihren Platz auf dem zu dekorierenden Substrat zu finden. Der Verbund kann durch Einbrennen verstärkt werden.

Ein Decal zur transdermalen Anwendung von Wirkstoffen hat vorteilhaft folgenden Aufbau:
Auf einer Trägerschicht, bestehend entweder aus einem Pa pier, einem Gewebe, einem Vlies oder einer für Lösungsmit tel durchlässigen Polymerschicht, z. B. einer Polymermem bran, ist eine lösliche Trennschicht aufgebracht. Die Dif ferenzierung dieses Laminats in zwei Einzelschichten kann durch eine Sperrschicht unterstützt werden, die verhindert, daß beim Auftragen der Trennschicht Bestandteile in die Trägerschicht gelangen.

Wesentlich ist eine kapillaraktive unlösliche Träger schicht, die mit einer löslichen Trennschicht versehen ist. Die Dicke der Trägerschicht liegt im Bereich von 20-200 µm, vorzugsweise 50-120 µm und in einer bevorzugten Form bei 60-90 µm. Die Trennschicht weist eine Dicke von 5-50 µm, vorzugsweise 20-40 µm auf. Auf die mit der Träger schicht verbundenen Trennschicht ist eine wirkstoffhaltige Filmschicht aufgebracht. Diese kann ein Laminat sein, des sen Einzelschichten unterschiedlich sein können. So kann z. B. die der Trennschicht zugewandte Schicht des Laminats wirkstofffrei sein. Um einen besseren Verbund mit der Haut zu erzielen, kann die der Trennschicht abgewandte Schicht des Laminats klebend ausgestattet sein. Die einzelnen Schichten des Laminates können hinsichtlich ihres Polymer grundkörpers gleich oder unterschiedlich sein.

Bei einer "Multi-Dose"-Einheit ist die mit der Trennschicht versehene Trägerschicht mit mehreren flächenförmigen insel artigen Bereichen der wirkstoffhaltigen Filmschicht bedruckt. Als Druckverfahren eignen sich alle dem Fachmann bekannte Druckverfahren bzw. Sprühverfahren oder Düsenauf tragsverfahren, die es gestatten, eine wirkstoffhaltige Filmschicht mit der geforderten Gewichtskonstanz aufzutra gen.

Die wirkstoffhaltige Filmschicht kann dabei in einem oder mehreren Einzeldruckschritten aufgetragen werden, wobei ähnlich wie bei einem Mehrfarbendruck auch Teilbereiche des Vordruckes bedruckt werden können.

Bei der erfindungsgemäßen Ausführungsform hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Filmschicht durch Siebdruck auf zutragen. Hierdurch ist es möglich, auf einem Trägerab schnitt mehrere in ihrer Größe unterschiedliche inselartige wirkstoffhaltige Filmschichtbereiche aufzutragen, die sich ähnlich wie bei einem "Mehrfarbendruck" in Ihrer Zusammen setzung, Schichtstärke und Wirkstoff (unterschiedliches Pigment) unterscheiden.

Aufgrund der äußerst geringen Dicke und optimaler Flexibi lität ist das erfindungsgemäße System im Gegensatz zu her kömmlichen Systemen geeignet, auch auf schwierige Stellen des Körpers dauerhaft appliziert zu werden, z. B. am Bereich des Ohres, am Genitalbereich oder an Fuß- und Fingernägeln. Die Dekormöglichkeiten erlauben ebenfalls ein Tragen auf Körperoberflächen, die von Kleidung nicht abgedeckt sind.

In einer besonderen Ausführungsform, in der die Filmschicht keine zusätzliche Haftkleberschicht trägt, weist ein Schichtbereich der Filmschicht auf der der Trennschicht ge genüberliegenden Seite zum Zeitpunkt der Applikation Eigen klebrigkeit auf. Dies wird dadurch erreicht, daß der Schichtbereich während der Auflösung der Trennschicht mit angefeuchtet wird und die angequollenen Bereiche der poly meren Filmschicht klebende Eigenschaften erhalten, die ei nen Verbund mit der Haut ermöglichen, jedoch auf der der Haut abgewandten Seite der Filmschicht nach Abdunsten des Lösungsmittels verloren gehen.

Die Dicke der Filmschicht liegt im Bereich von 5-50 µm, vorzugsweise 5-30 µm und in einer besonderen Ausführungs form 10-25 µm.

Die oben aufgeführte Filmschicht bzw. die einzelnen Film schichtbereiche oder Filmschichtinseln werden flächenabdeckend mit einer Schutzschicht, die abhäsiv ausgestattet ist, abge deckt. Bei inselartiger Ausführungsform der Filmschichtbe reiche auf einer gemeinsamen Trägerschicht im "Multi-Dose"- System kann die Schutzschicht und die Trägerschicht im Be reich zwischen den "Inseln" perforiert sein, um Teilberei che als "Single Dose" durch Abreißen aus dem Gesamtsystem entnehmen zu können. Die Dicke der Schutzschicht liegt im Bereich von 50-100 µm.

Zwecks Applikation wird die Schutzschicht des Systems ent fernt und die Filmschicht mit Trägerschicht derart auf die Applikationsstelle aufgebracht, daß die Trägerschicht von der Applikationsstelle abgewandt ist, worauf die Benetzung mit Lösemittel erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungs form wird als Lösemittel Wasser eingesetzt. Aufgrund der Kapillareigenschaften des Trägers gelangt das Wasser an die für diesen Fall wasserlöslich ausgebildete Trennschicht, die in ihrem an- beziehungsweise aufgelösten Zustand den Verbund zur Filmschicht verliert, so daß die Trägerschicht von der Filmschicht abgezogen werden kann und die Film schicht auf der Applikationsstelle verbleibt.

Für den Fall, daß die Trennschicht wasserlöslich ausgestat tet ist, stellt sie chemisch z. B. ein Saccharid bzw. ein Polysaccharid, ein Polyhydroxyalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder ein anderes in Wasser lösliches Polymer wie Polyethy lenglykol oder Gelatine dar.

Für den Fall, daß die Trennschicht fettlöslich ausgestattet ist, stellt sie chemisch ein Triglycerid oder ein Wachs dar. In einer besonderen Ausführungsform kann hier die Trennschicht derart ausgestattet werden, daß sie unter Wärmeeinwirkung flüssig wird und dadurch den Verbund zur Film schicht verliert.

Die Filmschicht kann aus filmbildenden Polymeren bestehen. Es kommen in Betracht: Hydroxypropylcellulose, Hydroxypro pylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymerisat 60 : 40, Ethylcellulose, Acryl- und Methacrylsäureester-Copolymerisate mit Tritmethylammonium methylacrylat, Copolymerisate von Dimethylaminomethacryl säure und neutralen Methacrylsäureestern, Schellack, Cellu loseacetatphtalat, Hydroxpropylmethylcellulosephtalat, Po lymerisate von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-Copolymeri sat 70 : 30, Methacrylsäure-Acrylsäuremethylester-Copolymeri sat 50 : 50, Gelatine, Polyvinylacetat, Methacrylat, Acry latdispersionen, Polyether-Polyamid-Block-Copolymer, Polye thylen-Methyl-Methacrylat-Block-Copolymer, Polyurethane, Polyester-Block-Copolymere, Polyisobutylen-Styrol-Styrol- Copolymere, Styrol-Butadien-Styrol-Isopren-Copolymere, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyamid, Nitrocellulose sowie dem Fachmann bekannte weitere Lack- bzw. Filmbildner. Der Zusatz von Weichmachern zu diesen Filmbildnern ergibt sich zwangsläufig entsprechend der geforderten notwendigen Flexibilität des Films.

Diese Filmschicht kann in Form eines Laminats durch unten aufgeführte Bestandteile in der der Applikationsstelle zu gewandten Schicht haftklebend ausgeführt sein. Als Bestand teile in diesem Sinne eignen sich alle dem Fachmann bekann ten handelsüblichen Kleber, die auch zur Wundversorgung in Form von Verbänden und Pflastern eingesetzt werden, wie z. B. Kleber auf der Basis von Acrylaten, Polyisobutylen, Polyurethanen, Silikonen etc.

Die Schutzschicht bestehend aus einem mit einem Silikonharz beschichteten Papier oder Polymer, ist dem Fachmann in un terschiedlichen Ausführungsformen bekannt und im einschlä gigen Handel als Kleberschutzschicht oder "Release-Liner" mit einer dem Kleber angepaßten Silikonisierung zu bezie hen.

Die in das System einstanzbare Perforation stellt eine ge sonderte Systemvariante dar, die gestattet, eine Einheit mit mehrerer gleichen oder unterschiedlichen Dosierungen und Wirkungszeiträumen zu erhalten. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn ein oder mehrere Arzneimittel oder Kom bination über einen bestimmten Zeitraum in einer bestimmten Dosisstärke verabreicht werden sollen. So kann die Träger schicht mittels Siebdruck mit gleichen oder unterschiedli chen Arzneimittel und oder Arzneimittel-kombinationen in Form von voneinander beabstandeten Arealen bedruckt sein. Gewünscht wird dies z. B. bei der cyclischen Hormonbehand lung mit Estradiol oder Gestagenen.

Unter der Bezeichnung "Wirkstoffe" im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden chemische Elemente, organi sche und anorganische Verbindungen verstanden, die aus den sie enthaltenden Bestandteilen der gattungsgemäßen Vorrich tung herauswandern können und dadurch einen angestrebten Effekt hervorrufen. Unter den Anwendungs gebieten der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Human- und Tiermedizin sowie die Anwendung an Pflanzen von beson derer Bedeutung.

Die abzugebenden Wirkstoffe dienen vorzugsweise der derma len Behandlung lokaler Hauterkrankungen, der intra- und transdermalen Behandlung von Erkrankungen, der Wundbehand lung oder der Pflege der Haut in kosmetischen Zubereitun gen. In einer besonderen Ausführungsform dient die Film schicht als Träger von leicht flüchtigen Wirkstoffen, die nach außen, d. h. in Richtung der der Haut abgewandten Seite abgegeben werden. Hier sind ebenfalls Geruchsstoffe wie Parfümöle einbezogen, die einen Wirkstoffcharakter im wei testen Sinne besitzen (olfaktorische Stoffe).

Zur dermalen Behandlung lokaler Hauterkrankungen werden Lo kalanästhetika, Lokalantibiotika, Antiseptika, Antimykoti ka, Antihistaminika und juckreizstillende Arzneistoffe, Ke ratolytika und ätzende Arzneistoffe, Virustatika, Antiska biesmittel, Steroide, sowie verschiedene Substanzen zur Be handlung von Akne, Psoriasis, Lichtdermatosen oder Präcan cerosen verwendet. Zu den Wirkstoffen, die intradermal applizierbar sind gehören z. B. steroidale und nichtsteroi dale Antirheumatika, Lokalanästhetika, durchblutungsför dernde Substanzen oder Vasoprotektoren und -konstriktoren zur Behandlung von Gefäßerkrankungen sowie Wirkstoffe zur Beeinflussung von Vorgängen im Unterhautfettgewebe. Zu transdermal applizierbaren Wirkstoffen gehören z. B. Analge tika, Antiarrhythmika, Narkotika und deren Antagonisten, Neuroleptika, Hormone bzw. Hormonersatzstoffe, Antidepres siva, Tranquillantien, Hypnotika, Psychostimulantien, Anti parkinsonmittel, Ganglienblocker, Sympatomimetika, Alpha- Sympatholytika, Beta-Sympatholytika, Antisympathotonika, Antiasthmatika, Antiemetika, Appetitzügler, Diuretika oder Wirkstoffe zur Gewichtsreduzierung etc. Bedingt durch die erfindungsgemäße geringe Schichtdicke des Systems gelten als bevorzugte Wirkstoffe diejenigen, die schon bei sehr geringer Konzentration ihre Wirkung zeigen.

Beispiele für diese bevorzugten Wirkstoffe sind Steroide wie Estradiol, Estriol, Progesteron, Norethisteron, Nore thindron, Levonorgestrel und ihre Derivate sowie Ethyn odioldiacetat, Norgestamat, Gestadene, Desogestrel, Deme gestron, Promegestron, Testosteron, Hydrocortisone und de ren Derivate; Nitro-Verbindungen wie Amylnitrat, Nitrogly cerin, Isosorbiddinitrat; Amin-Verbindungen wie Nikotin, Chlorpheniramin, Terfenadin und Triprolidin; Oxicam-Deriva te wie Piroxicam; Mucopolysaccharidasen wie Thiomucase; Opioide wie Buprenorphin, Morphin, Fentanyl sowie deren Salze, Derivate oder Analoge, Naloxon, Kodein, Dihydroergo tamin, Lysergsäurederivate, Pizotilin, Salbutamol, Terbuta lin; Prostaglandine wie die der PGA, PGB, PGE und PGF- Serie, z. B. Misoprostol und Enprostil, Oraoeprazol, Imipramin; Benzamide wie Metoclopramine und Scopolamin; Peptide und Wachstumsfaktoren wie EGF, TGF, PDGF etc.; Somatosta tin; Clonidin; Dihydropyridine, wie Nifedipin, Nitrendipin, Verapanil, Diltiazem, Ephedrin, Propanolol, Metoprolol, Sprironolacton; Thiazide wie Hydrochlorothiazid und Fluna rizin.

Zur Wundbehandlung werden blutstillende Wirkstoffe und wundreinigende Stoffe, wie beispielsweise Enzyme, Antisep tika, Desinfizientia und Antibiotika, schmerzstillende Mit tel und anästhesierende Wirkstoffe sowie wundheilungsför dernde Wirkstoffe zur Anregung der Granulation, zur Indu zierung der Gefäßbildung oder zur Förderung der Epitheli sierung eingesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform zur transdermalen An wendung enthält die Filmschicht ein Steroidhormon, vorzugs weise Estradiol allein oder in Kombination mit anderen Arz neistoffen, das bei transdermaler Applikation zur Hormon substitution in der Postmenopause oder zur Behandlung der Osteoporose eingesetzt wird.

Andererseits kann die Vorrichtung zur Abgabe von Estradiol auch auf chronischen Wunden, beispielsweise Ulcera Cruris, zur Wundbehandlung eingesetzt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfin dungsgemäßen Vorrichtung enthält die Filmschicht pflanzli che Zubereitungen wie beispielsweise Extrakte oder Tinktu ren. Diese können verwendet werden zur Behandlung lokaler Hauterkrankungen, wie beispielsweise Eichenrindenextrakt, Walnußextrakt, Arnikablütentinktur, Hamamelisrindenextrakt, Spitzwegerichextrakt, Stiefmütterchenextrakt, Thymian- oder Salbeiextrakt, zur Behandlung von geschädigter und verletz ter Haut, wie beispielsweise Johanniskrauttinktur, Sonnen hutkrauttinktur, Kamillenblütenextrakt oder Ringelblumen blütentinktur, sowie zur Pflege von strapazierter und ge schädigter Haut, wie beispielsweise Birkenblätterextrakt, Brennesselextrakt, Huflattichextrakt, Beinwelltinktur, Schachtelhalmextrakt oder Aloe Vera Extrakt.

Pflanzliche Zubereitungen können aus der Filmschicht aber auch abgegeben werden zur intradermalen Behandlung von Er krankungen, wie beispielsweise Roßkastanien- und Mäuse dornextrakte bei Venenleiden, oder Arnika-, Ringelblumen- und Capsicumextrakte und -tinkturen bei Prellungen, Ver stauchungen oder Blutergüssen. Pflanzliche Zubereitungen im erfindungsgemäßen System können aber auch in der transder malen Therapie eingesetzt werden, so beispielsweise Gin sengextrakt bei Altersbeschwerden, Baldriantinktur, Melis sen- und Hopfenextrakt zur Beruhigung bei. Überreizung, Schlafstörungen und Streß, Cola- und Teeextrakte zur Erzie lung einer anregenden Wirkung oder Weißdornextrakt zur Kreislaufstabilisierung.

In besonderen Fällen, in denen der Wirkstoff bzw. der Wirk stoffextrakt selbst filmbildende Eigenschaften besitzt, be steht die Filmschicht allein aus dem Wirkstoff bzw. dem entsprechenden Extrakt.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Film schicht des erfindungsgemäßen Systems aus Tabakpulverex trakt. Eine derartige Vorrichtung kann von Rauchern verwen det werden als Alternative zu Tabak, Zigaretten und ähnli chen Rauchwaren. Dieses System ist auch für den Einsatz ei ner hier nicht erschöpfend aufgezählten Anzahl filmbilden der pflanzlicher und tierischer Extrakte geeignet.

Eine weitere besondere Ausführungsform bezieht sich auf den Einsatz des erfindungsgemäßen Systems als Träger von Narko tika, Psychopharmaka und Mittel zur Behandlung von Alzhei mer und seniler Demenz. Diese hochpotenten Arzneistoffe verlangen ein System mit gewährleisteten Trageigenschaft über mehrere Tage und eine abfallfreie Herstellung. Diesen Forderungen werden durch das Siebdruckverfahren der wirk stoffhaltigen Filmschicht wie auch durch Flexibilität und Schichtdicke des Systems Rechnung getragen.

Erfindungsgemäß sind die einzelnen Filmschichtsegmente ebenfalls mit Hilfe des Siebdruckverfahrens in Form von Farben, Buchstaben, Zahlen, Datum, Codes, Piktogrammen etc. kennzeichenbar.

Daneben ergibt sich zwangsläufig die Möglichkeit der Ein färbung der Filmschicht durch lösliche Farbstoffe bzw. Pig mente. Des weiteren ist auch die Möglichkeit eines vollkom men transparenten Systems gegeben.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Systems kann wie nachstehend beschrieben erfolgen:
Ein 150 g Papier (100-200 g/m²), hergestellt aus einem von Aluminiumsulfat freien Faserbrei, welcher als Füllstoff au ßer Stärke Kaolin enthält, wird oberflächlich mit einer Leimlösung bestrichen und getrocknet. Das Bestreichen er folgt dabei derart, daß nur die Poren der äußersten Papier schicht abgedeckt werden.

Auf diesen so behandelten Papierträger wird mittels Rakel oder Rasterwalze eine Lösung aus Polyvinylalkohol aufgetra gen. Anschließend wird getrocknet. Das so erhaltene mit der Trennschicht (Polyvinylalkohol) versehen Papier, welches zur weiteren Verwendung in Form von Rollen vorliegt, dient als Trägerschicht für den jetzt folgenden Druckvorgang, der in Form eines Siebdruckverfahrens vorgenommen wird. Je nach Design des Systems sind unterschiedlich viele Druckschritte und Druckschablonen erforderlich. Das in Fig. 2 gezeigte Beispiel hat jedoch keinen einschränkenden Charakter. Mit tels Siebdruck wird zuerst mit handelsüblicher Farbe der Name des Systems auf die Trägerschicht gedruckt.

Anschließend erfolgt die Bedruckung der mach der Applikati on außen liegenden ersten Schicht der wirkstoffhaltigen Filmschicht. In dem hier dargestellten Beispiel handelt es sich um die Bedruckung mit einer wirkstofffreien Polyacry latdispersion (Polyacrylate Dispersion 30 per cent, Pharma copoea Europea) mit 10% Acatyltriisobutylcitrat, die nach dem Trocknungsvorgang einen 5 µm starken Film bildet. Die Schablone des Siebdruckauftrages ist so dimensioniert, daß durch diesen Druckvorgang flächenförmig das endgültige Sy stem definiert wird. Als nächstes erfolgt die Bedruckung der wirkstoffhaltigen Schicht, die direkt flächendeckend auf die Polyacrylatschicht erfolgt. Im folgenden sind Bei spiele für die Zusammensetzung dieses Druckmediums aufge führt (Gewichtsteile):

AL=L<a)
Estriol	4
N,N-Diethyl-m-Toluamid	4
Aceton	50
Eudragit® E 30 D	40
Plastoid® E 35	10
AL=L<b)
Buprenorphin	10
Isopropyllanolat	10
Plastoid® E 35	65
AL=L<c)
Estradiol	4
Polyacrylate Dispersion 30 per Cent (Ph. Eu.)	100
Triethylcitrat	4
Propylenglycol	4
Aceton	10
Polyvinylpyrrolidon	4
Lecithin	1
Ethanol	20

Im Beispiel c) wird zusätzlich eine 5 µm Schicht mit Pla stoid® E 35 aufgedruckt. (Plastoid und Eudragit sind Han delsbezeichnungen der Röhm GmbH)

Bei Eudragit® E 30 D (Röhm GmbH) handelt es sich um ein Acrylharz auf Basis von neutralen Copolymeren von Poly methacrylsäureestern, das als wässriger Dispersion erhält lich ist. Plastoid® E 35 (Röhm GmbH) ist ein Copolymer von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäu reestern.

Nach dem Bedruckungsvorgang wird die letzte Schicht mit der Schutzschicht versehen.

Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nachfolgend anhand von Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1 eine "Multi-Dose"-Einheit mit drei "Single-Dose"-Systemen im Schnitt;

Fig. 2 eine schematische Herstellungsvorrichtung;

Fig. 3 ein transdermales System nach der Erfindung im Schnitt;

Fig. 4 ein anderes transdermales Kombinations-System, ebenfalls im Schnitt

In den Figuren bedeuten

in Fig. 1

1

Trägerschicht

1

b Sperrschicht

2

Trennschicht

3

Filmschicht

3

a Kleberschicht

4

a Abhäsivschicht

4

Schutzschicht

5

Perforation

in Fig. 2

1

Trägerschicht

2

Trennschicht

3

b nicht klebend ausgerüstete, dem Substrat abgewandte Schicht des Filmschichtlaminats

3

c wirkstoffhaltige Schicht des Film schichtlaminats

3

a Kleberschicht des Filmschicht laminats

4

Schutzschicht

Auf die durch einen Druckvorgang hergestellte Filmschicht (3b) wird bei (A) durch Siebdruck (B) die Filmschicht (3c) auf die Trägerschicht (1) aufgebracht und bei (C) getrock net. Bei (D) erfolgt ebenfalls durch Siebdruck der Auftrag der Filmschicht (3a), wobei diese in (E) getrocknet wird. Bei (F) wird die Schutzschicht (4) zukaschiert. Bei (G) er folgt der Schneidvorgang zum fertigen System.

In Fig. 3

1

Trägerschicht

2

Trennschicht

3

a wirkstofffreie Kleberschicht

3

b wirkstofffreie Filmschicht

3

c wirkstoffhaltige Filmschicht

4

Schutzschicht

3

a

+3

b

+3

c Filmschicht-Laminat

In Fig. 4

1

Trägerschicht

2

Trennschicht

3

b wirkstofffreie Filmschicht

3

d wirkstoffhaltige Filmschicht Wirkstoff

1

3

e wirkstoffhaltige Filmschicht Wirkstoff

2

4

Schutzschicht

3

b

+3

d

+3

e Filmschicht-Laminat

Claims

1. Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Wirkstoffen an ein Substrat, gekennzeichnet durch die Zu sammensetzung des Systems aus einer mit einer Trennschicht (2) versehenen Trägerschicht (1), einer wirkstoffenthalten den Filmschicht (3) und einer abhäsiv ausgerüsteten Schutz schicht (4), wobei die Trägerschicht (1) bei dar Applikati on nach Auflösung oder Verflüssigung der Trennschicht (2) von der darunterliegenden Filmschicht (3) abgelöst werden kann.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennschicht (2) eine was serlösliche filmbildende Substanz enthält.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennschicht (2) eine fett lösliche filmbildende Substanz enthält.

4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennschicht (2) eine so wohl wasser- als auch fettlösliche filmbildende Substanz enthält.

5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennschicht (2) eine durch Temperaturerhöhung über 40°C verflüssigbare Substanz ist.

6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennschicht (2) eine Schichtdicke von 1-50 µm, vorzugsweise 5-20 µm aufweist.

7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerschicht (1) aus einem porösen Material, vorzugsweise Papier, besteht.

8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Trägerschicht (1) eine Schichtdicke von 20-200 µm, vorzugsweise 100-150 µm aufweist.

9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Filmschicht (3) durch einen oder mehrere Be druckungsvorgänge auf der Trennschicht (2) gebildet ist.

10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die wirkstoffhaltige Filmschicht (3) ein Laminat darstellt.

11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Einzelschichten in mindestens einem der Para meter Fläche, Schichtdicke und Zusammensetzung unterschied lich sind und zumindest eine Schicht mindestens einen Wirk stoff beinhaltet.

12. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Wirkstoffe in der Filmschicht in voneinander getrennten Bereichen eingebracht sind.

13. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die wirkstoffhaltige Filmschicht (3) schutz schichtseitig selbstklebend ausgestattet ist.

14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Filmschicht (3) ein oder mehrere filmbildende Polymere enthält.

15. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Filmschicht (3) eine Schichtdicke von 5-50 µm, vorzugsweise 5-20 µm besitzt.

16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß die Filmschicht (3) in voneinander beabstandeten Abschnitten auf der Trägerschicht (1) verteilt ist.

17. Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeu tischen Systemen, welche zusammengesetzt sind aus einer mit einer Trennschicht (2) versehenen Trägerschicht (1), einer wirkstoffenthaltenden Filmschicht (3) und einer abhäsiv ausgerüsteten Schutzschicht (4), wobei die Trägerschicht (1) bei der Applikation nach Auflösung oder Verflüssigung dar Trennschicht (2) von der darunterliegenden Filmschicht (3) abgelöst werden kann, wobei das Verfahren dadurch ge kennzeichnet ist, daß es einen oder mehrere Druckverfah rensschritte umfaßt, vorzugsweise Siebdruck.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der die Größe des Systems bestimmende Druckvorgang teilweise oder vollständig auf der mit einer lös- oder verflüssigbaren Trennschicht versehenen Trägerschicht (1) erfolgt.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekenn zeichnet, daß ein bei einem der Druckverfahrensschritte eingesetztes Druckmedium einen oder mehrere Wirkstoffe be inhaltet.