DE1817861C3

DE1817861C3 - N-alkylierte 3,4-Methylendioxymandelsäureamidine und deren pharmakologisch nicht giftige Säureanlagerungssalze und diese enthaltende pharmazeutische Mittel. Ausscheidung aus: 1811804

Info

Publication number: DE1817861C3
Application number: DE19681817861
Authority: DE
Inventors: Lozis Paris Lafon
Original assignee: Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1967-11-29
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1974-04-04
Also published as: BE723974A; CH488651A; DE1811804A1; FR7744M; FR1591540A; DE1817861B2; ES360636A1; NL6816939A; GB1243186A; DE1817861A1; NL162909C

Description

Die Erfindung betrifft N-alkylierte 3,4-Methylendioxymandelsäureamidine der allgemeinen Formel

NH

H₇C

Dosen von 50 mg/24 Stunden 20% Mißerfolg, 35% mäßige Ergebnisse und 45% gute Ergebnisse.

Das N - Isopropyl - 3,4 - methylendioxymandelsäureamidinhydrochlorid wirkt auf die /i-Reztptoren

des isolierten Kaninchenherzeus in einer Dosis von 100 μg/ml (Versuche an sechs Herzen): Es erhöht den Koronardurchsatz (im Mittel um + 30%), es führt zu einem positiven inotropen Effekt (+142%) und verändert nicht den Rhythmus. 3-Isopropylamino-2-(naphthyloxy-[l])-propan-l-ol vermindert in

Dosen von 1 und 2 pg die positive inotrope Wirkung

des Produktes, aber weniger deutlich als die des Isoprenalins.

Bezüglich der Wirkung auf den Koronardurchfluß

des isolierten Kaninchenherzens wurden mit N-Isopropyl - 3,4- methylendioxymandelsäureamidin -hydrochlorid bei einer Versuchsreihe an drei von Bariumchlorid enthaltender Van-Dyke-Hastings-Flüssigkeii durchströmten Herzen folgende Ergebnisse erzielt:

Bei einer Dosis von 10 μΕ/ηιΙ (fünf Versuche) wurde eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 18%, ein positiver inotroper Effekt von 64% und ein variabler chronotroper Effekt von +100% bzw. -15% beobachtet.

Bei einer Dosis von 100 μ§/πι1 (fünf Versuche) wurde eine Erhöhung des Koronardurchsatzes um 102%, ein positiver inotroper Effekt ( + 36%) mit nachfolgendem erheblichem negativem inotropem Effekt (-70%) und ein negativer chrono-

troper Effekt (- 35%) beobachtet.

Bei einer Dosis von 500 (ig/ml (fünf Versuche) ist die Verbindung ein Topikum: Es erhöht stark den Koronardurchfluß (+ 292%), führt zu einem negativen inotropen Effekt (-67%) und verändert nicht den Rhythmus.

Außerdem ist die Toxizität der neuen Verbindungen bedeutend geringer als die von Guanethidin und von anderen bekannten Mandelsäureamidinen. wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist.

in der zumindest einer der Reste R₁ und R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe darstellt, während gegebenenfalls der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren pharmakclogisch nicht giftige Säureanlagerungssalze und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.

Diese neuen 3,4 - Methylendioxymandelsäureamidine sind wegen ihr;r Wirkung auf das Kardiovaskularsystem therapeutisch hochinteressant, und sie sind insbesondere zur Behandlung von arterieller Hypertension geeignet.

Ihre Wirkung wurde in Vergleichsversuchen gegenüber dem bekannten Guanethidin [/J-O-Azacyclooctyl)-äthylguanidin] geprüft.

Dabei wurde bei den neuen Verbindungen insbesondere keine hypertensive Primärwirkung festgestellt, wie sie beim Guanethidin gefunden wird, und im Vergleich zu dieser bekannten Verbindung treten bei Verabreichung hypotensiv wirkender Dosen keine Diarrhöen auf.

Bei klinischen Untersuchungen wurden bei (per os) Verabreichung von 350 mgN-IsopropyW^-melhylendioxymandelsäureamidinhydrochlorid 24 Stunden 100%ig eine Abnahme des systolischen Druckes um zumindest 40 mm gefunden. Guanethidin gibt bei

Geprüfte Verbindung

N,N-Diäthyl-3,4-methylendioxymandelsäureamidinhydro-
chlorid (Beispiel)

N-IsopropylO^-methylcndioxymandelsäureamidinhydrochlorid (Beispiel)

N-lsopropyl-m-hydroxymandelsäureamidinhydrochlorid
(bekannt)

3,4-Dihydroxy-mandelsäureamidinhydrochlorid (bekannt)

p-Isopropyl-mandelsäureamidinhydrochlorid (bekannt)

ji-( 1 -AzacyclooctylHthyl-

guanidin (bekannt)

DL_5n bei der Maus intra

intravenös

jmg/kg) (mg_kg)_

88
90

35
38
26
36

muskulär

400

180

Das aus Chemical Abstracts, Bd. 54 (1960), Spalte 10 134", bekannte p-Isopropylmandelsäurcamidin weist keine hypotensive Wirksamkeit auf. und ebenso ergibt das aus dem Journal of Chemical Society 1957, S. 513 (Chemical Abstracts, Bd. 51

ϊ 817

[1957], Spalte 9592 b), bekannte 3,4-Dihydroxymandelsäureamidin keinerlei hypotensive Wirkung, wohl aber eine vorübergehende Hypertension bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen in Dosen von 160 mg/kg (im·)· Das N-Isopropyl-m-hydroxy-mandelsäureamidin-hydrochlorid besitzt zwar eine gewisse hypotensive Wirksamkeit, diese ist jedoch geringer als die des bekannten Guanethidins.

Die neuen Verbindungen besitzen gegenüber dem Guanethidin eine überlegene hypotensive Wirkung ι ο bei etwas abweichendem Wirkungsmechanismus.

Die 3,4 - Methylendioxymandelsäureamidine der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmakologisch nicht giftige Säureanlagerungssalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 3,4-Methylendioxymandelsäurenitril der Formel

_RC

CHOH-C =

mit einem niederen aliphatischen Alkohol umsetzt, den gebildeten Iminoester mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁R₂, in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und das erhaltene Amidin gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Säureanlagerungssalz überführt.

Vorzugsweise wird als aliphatischer Alkohol Methanol verwendet.

Beispiel

N,N-Diäthyl-3,4-methylendioxymandelsäureamidinhydrochlorid

Eine Lösung von 0,4 Mol 3,4-Methylendioxymandelsäurenitril in 250 ml wasserfreiem Äthyläther und 40 ml absolutem Äthanol wird in der Kälte mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Anschließend wird das Gemisch etwa 10 Stunden bei OC stehengelassen und dann das ausgefallene 3.4-Methylendioxymandelsäureiminoäthylesterhydrochlorid abliltrien und die Substanz zweimal mit je 100 ml wasserfreiem Äthyläther gewaschen.

0,1 Mol des obigen 3,4-Methylendioxymandelsäureiminoäthylesterhydrochlorids wird zu einer Lösung von 0,3 Mol Diäthylamin in 150 ml absolutem Äthanol hinzugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden im Wasserbad zum Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser wieder aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert, um überschüssiges Diäthylamin zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von etwa 2n-Natronlauge alkalisiert (End-pH > 14 bzw. etwa 14,5), und das freigesetzte N,N - Diäthyl - 3.4 - methylendioxymandelsäurcamidin wird mil 3 · 50 ml Äthyläther extrahiert. Die ver- f>o einigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird dann mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das abgetrennte rohe N,N-Diäihyl-3,4-methylendioxymandelsäureamidinhydrochlorid wird aus einer 1:1-Mischung von Äthanol und Äthyläther umkristallisiert.

Man erhält die Verbindung in der Form eines weißen Pulvers von F. 160° C. Das Hydrochlorid ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und in Äthylacetat, Äthyläther, Petroläther und Benzol unlöslich. Die Ausbeute beträgt 32%.

Nach der oben beschriebenen Methode wird bei Verwendung des entsprechenden Amins an Stelle von Diäthylamin das N,N-Dimethyl-3,4-methylendioxymandelsäureamidmhydrochlorid (F. 212^CC) und das N - Isopropyl - 3,4 - methylendioxymandelsäureamidiuhydrochlorid (F. 145° C) erhalten.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Methylendioxymandelsäurenitril ist wie folgt hergesteJlt worden:

In einen 20-1-Ballon mit drei Stutzen und der mit einem Rührer, einem Präzisionsthermometer und einem Einlauftrichter ausgestattet ist und der · "
dem mit der äußeren Umgebung nw
Blasenzähler in Verbindung steht
mit einer Cyanwasserstoffsäuref
werden

1600 g 95%iges Kaliunu.
3000 e Piperonal (20 Mol) unu
10 1 Wasser

eingebracht.

Man prüft die Dichtigkeit der Apparatur mit dem Blasenzähler, kühlt den Ballon von außen mit Eiswasser, rührt zur Auflösung des Cyanids, bringt das Piperonal in Suspension und sorgt für einen Temperaturausgleich innerhalb der Apparatur. Dann werden zu dem Gemisch unter Rühren langsam 400 cm³ einer Natriumbisulfitlösung der Dichte 1,32 hinzugegeben, und hierauf wird sehr langsam halbkon/entrierte (etwa 6-n) Chlorwasserstoffs«!υrelösung in dem Maße und in der Menge zugegeben, daß die Temperatur 15 C nicht übersehreitet und die Zugabe der Chlorwasserstoffsäure beendet wird. w?nn derpH-Wert des Reaktionsgemisches den Wert 4,0 bis 5.0 erreicht hat. Das Nitril bildet sich ziemlich rasch in Form von öligen hellbraunen Tröpfchen, die sich spontan absetzen, wenn der Rührer abgestellt wird. Die ölige Schicht wird dann durch Abheben bzw. mit Hilfe eines Siphons abgetrennt und diese in einem Ballon mit einem unteren, mit Hahn versehenen Stutzen dreimal mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Nitril wird in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Calciumchlorid 24 Stunden getrocknet. Dann wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, wobei man ungefähr 3200 grohes3.4-Methylendioxymandelsüurenitril von braunoranger Farbe, das einen Brechungsindex bei 20 C von etwa 1.546 aufweist, erhält.

Das erhaltene Nitril läßt sich selbst unter vermindertem Druck nicht destillieren, da es zu Aldehyd und Cvanwasserstoffsäure dissoziiert.

Claims

Patentansprüche:

LN- alkylierte 3,4 - Methylendioxymandelsäureamidine der allgemeinen Formel

H₂C

Λ H A NH -C-C OH N

in der zumindest einer der Reste R₁ und R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe darstellt, während gegebenenfalls der andere Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Säureanlagerungssalze.
2. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3,4-Methylendioxymandelsäureamidinen gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.