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DE1800074A1 - New 2- [oxazolidinylidene- (2) -amino] -5-nitrothiazoles and processes for their preparation - Google Patents

New 2- [oxazolidinylidene- (2) -amino] -5-nitrothiazoles and processes for their preparation

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Publication number
DE1800074A1
DE1800074A1 DE19681800074 DE1800074A DE1800074A1 DE 1800074 A1 DE1800074 A1 DE 1800074A1 DE 19681800074 DE19681800074 DE 19681800074 DE 1800074 A DE1800074 A DE 1800074A DE 1800074 A1 DE1800074 A1 DE 1800074A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
oxazolidinylidene
nitrothiazole
radicals
organic acids
Prior art date
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Pending
Application number
DE19681800074
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German (de)
Inventor
Kutter Dr Dipl-Chem Eberhard
Machleidt Dr Dipl-Chem Hans
Sauter Dr Dipl-Chem Robert
Reuter Dr Dipl-Chem Wolfgang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Priority to DE19671695910 priority patent/DE1695910A1/en
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to GB5293968A priority patent/GB1193728A/en
Priority to BE723590D priority patent/BE723590A/xx
Priority to NL6815915A priority patent/NL6815915A/xx
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Priority to FR173884A priority patent/FR8286M/fr
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Priority to FR1592266D priority patent/FR1592266A/fr
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumsiein - Dr. E. Assmann J:, ·-—Dr. F. Zumsiein - Dr. E. Assmann J: Dr. R. KoenigsbergerDr. R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Holzhauer 1800074Dipl. Phys. R. Holzhauer 1800074

PaSentanwöll· München 2, BräubaussMje 4/1HPaSentanwöll Munich 2, BräubaussMje 4 / 1H

Case 5/398
Dr.Bu./S.-Re.Case 5/398
Dr.Bu./S.-Re.

Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der RissDr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Riss

Heue 2-jOxazolidinyliden-(2)-amino]-5-n.itrothiazole und Verfahren zu Ihrer HerstellungHeue 2-oxazolidinylidene- (2) -amino] -5-n-nitrothiazole and Method of making them

In dem deutschen Bundespatent (deutsche Patentanmeldung P 16 95 910.7) wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen,an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen der allgemeinen FormelIn the German federal patent (German patent application P 16 95 910.7) is a process for the preparation of new, substituted on the amino group 2-amino-5-nitro-thiazoles the general formula

-sr-sr

V-ks.^-^C <?Η2>ηV-ks. ^ - ^ C <? Η 2> η

Ri R i

009828/1850009828/1850

in der die Beste'in which the best '

R-, ein Y/asserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder · Hydroxyalkylgruppe,R, a hydrogen atom, a dialkylaminoalkyl or · Hydroxyalkyl group,

B2 ein Wasserstoffatöm, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe,B 2 is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyalkyl or carboxyl group,

R, ein V/asser stoff atom, eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituierte Arylgruppe und die SymboleR, a water atom, an alkyl or an optionally aryl group substituted by a nitro group and the Symbols

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe undX is an oxygen or sulfur atom or the imino group and

η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen beschrieben.η denotes the number 2 or 3, as well as their acid addition salts described.

Die Verbindungen sind antimikrobiell wirksam, sie wirken besonders gegen Trichomonaden und Schistosomen.The compounds are antimicrobial and have a special effect against trichomonads and schistosomes.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,It has now been found that compounds of the general formula I,

R2 R 2

-R-R

I N R " ' H 2 I N R "'H 2

in der mindestens einer der Rest R2, R2 1, R2" und R2"' einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Reste Wasserstoffatomej/mTer' Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und deren Säureadditionssalze besonders gut gegen Trichomonaden und Schistosomen wirksam sind. in which at least one of the radicals R 2 , R 2 1 , R 2 "and R 2 "'is a straight or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms and the remaining radicals are hydrogen atomsj / mTer' are hydroxyalkyl groups having 1 to 5 carbon atoms and their acid addition salts are particularly effective against trichomonads and schistosomes.

0098 2 8/18500098 2 8/1850

- ·ν- '"■■ "■ "■■■ - · ν- '"■■" ■ "■■■

Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen NMRI-Mäusen durchgeführt, die vorher mit Trichomonas foetus infiziert wurden. Als Nährmedium diente ein Thioglykolatbouillon mit 10 $ Pferdeserum und Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2mg Streptomycin/ml) (pH-Vtert 7,0). Die Bebrütungszeit war 24 Stunden bei 370G. Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, daß bei 320-facher Vergrößerung ca. 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an Gruppen von je 6 Mäusen pro Testsubstanz appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 100 mg/Tcg bzw. 50 mg/kg g The antitrichomonas activity was carried out on male NMRI mice which had previously been infected with Trichomonas fetus. The nutrient medium a Thioglykolatbouillon served with $ 10 horse serum and addition of antibiotics (500 IU penicillin / ml and 0.2 mg streptomycin / ml) (pH 7.0 Vtert). The incubation time was 24 hours at 37 ° G. From this solution, which was diluted in such a way that approx Applied to mice per test substance. The infected animals received 100 mg / Tcg or 50 mg / kg g twice a day for 3 days

Wirksubstanz, erstmals 2 Stunden post iivfectionem, peroral verabreicht. Es wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4· bis 5 Tagen.Active substance, for the first time 2 hours post ivfectionem, orally administered. The number of surviving animals was determined after an observation period of 28 days. Untreated control animals died after 4 to 5 days.

Die akute Toxizität der einzelnen Substanzen wurde an Gruppen von je 10 männlichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt.The acute toxicity of the individual substances was determined in groups of 10 male NMRI mice per dose.

Die Mäuse hatten ein durchschnittliches Körpergewicht von 18 bis 20 g. Die LD1-Q, die Dosis, nach deren Verabreichung 50 i» der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach ' der Methode von Lichfield und Y/ilcoxon errechnet.The mice had an average body weight of 18 to 20 g. The LD 1 -Q, the dose, the animals died after their administration 50 i "within 7 days, was calculated according to 'the method of Lichfield and Y / ilcoxon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind durch eine gute Antitrichomonadenwirkung gekennzeichnet, so zeigen z.B. die folgenden Verbindungen eine sehr gute Wirkung bei geringer Toxizität:The compounds of general formula I are characterized by a good antitrichomonad activity, so show E.g. the following compounds have a very good effect with low toxicity:

009828/1850009828/1850

Substanzsubstance Dosis
mg/kgdose
mg / kg überlebende Tiere
bei oraler Appli
kation an Gruppen
von je 6 Tierensurviving animals
with oral appl
cation to groups
of 6 animals each ID50 in mg/kg
Maus p.o.ID 50 in mg / kg
Mouse po 2- /("s-Methyl-oxaz^qli-r
dinyliden-(2))-aminoJ -5-
nitrothiazol2- / ("s-methyl-oxaz ^ qli-r
dinylidene- (2)) - aminoJ -5-
nitrothiazole 5050 ββ ^ 1200^ 1200 2- lÜ-Äthyl-S-methyl-
oxazolidinyliden-(2))-
amind]'~5-nitrothiazol2- lÜ-ethyl-S-methyl-
oxazolidinylidene (2)) -
amind] '~ 5-nitrothiazole 100100 ββ ~ 1000~ 1000 2- |(*4-lthyl-oxazoli_-
dinyliden-( 2 ))-amino J -
5-nitrothiazol2- | (* 4-ethyl-oxazoli_-
dinylidene- (2)) - amino J -
5-nitrothiazole 100100 66th ~1200~ 1200 2- /Ts-Äthyl-oxazoli;-
dinyliden-(2))-aminq] -
5-nitrothiazol2- / Ts-ethyl-oxazoli; -
dinylidene- (2)) - aminq] -
5-nitrothiazole 100100 66th ~ 800.~ 800. 2- /04,5-Dimethyl-oxa-
zolidinyliden-(2)>-
aminoj -5-nitrothiazol2- / 04,5-dimethyl-oxa-
zolidinylidene- (2)> -
aminoj -5-nitrothiazole 7575 ββ ~-700~ -700

Die neuen Verbindungen fallen teilweise unter die allgemeineSome of the new connections fall under the general one

Formel I des deutschen Bundespatents .,.............(deutscheFormula I of the German federal patent., ............. (German

Patentanmeldung P 16 95 910.7)t-sie sind jedoch dort nicht vorbe- · schrieben.Patent application P 16 95 910.7) t-they are not there wrote.

Die neuen. Verbindungen, werden erfindungsgemäß durch Umsetzung τοπ Hitrothiazol-Terbindungen der allgemeinen Formel II, .The new. Compounds are according to the invention by implementation τοπ Hitrothiazole compounds of the general formula II,.

" " 180Q074"" 180Q074

in der die Reste R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder Reste der Pormel -S-Rg bedeuten,, in der Rg eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe· bedeutet, wobei die Reste R, und R5 auch zusammen eine Bismerkaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrestmit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können, mit substituierten Aminoalkoholen der allgemeinen Pormel III,in which the radicals R. and R ^, which can be identical or different, denote halogen atoms or radicals of the formula -S-Rg, in which Rg denotes an alkyl, aralkyl or alkenyl group, where the radicals R, and R 5 together can also be a bismercaptoalkylene group with an alkylene radical with 2 or 3 carbon atoms, with substituted amino alcohols of the general formula III,

HO - C^ 2 HO - C ^ 2

2 ^D in2 ^ D in

K2 K 2

in der die Reste R2, R2 1, R2" und R2 1" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt } gegebenenfalls in Gegenwart vonin which the radicals R 2 , R 2 1 , R 2 "and R 2 1 " have the meanings given above, prepared } optionally in the presence of

Bleioxyd.Lead oxide.

Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 60 und 2000C und zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, sie kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige oder wasserfreie Alkohole oder Ketone geeignet. Verbindungen der Pormel II, in der einer der Reste oder die beiden Reste R. und R,- Halogenatome darstellen, werden vorzugsweise in wasserfreien Äthern, z.B. in Dioxan umgesetzt. Die Umsetzung verläuft über ein Zwischenprodukt der Pormel IV,The reaction takes place at elevated temperatures, preferably between 60 and 200 ° C. and expediently in the presence of a solvent, but it can also be carried out in the melt. For example, water-containing or water-free alcohols or ketones are suitable as solvents. Compounds of formula II in which one of the radicals or the two radicals R. and R.sup.1 represent halogen atoms, are preferably reacted in anhydrous ethers, for example in dioxane. The reaction takes place via an intermediate of Pormel IV,

O9N \ςO 9 N \ ς

d fa" ^N- G 0 OH d fa "^ N- G 0 OH

HR2"' R2" R2' R2 HR 2 "'R 2 " R 2 ' R 2

009828/1850009828/1850

in tier die iieste E2, E2 1, R2'1 und E2"'und S* wie oben definiert sind. ' ' .." . .in tier the iieste E 2 , E 2 1 , R 2 ' 1 and E 2 "' and S * are as defined above. ''..". .

Biese Verbindung wird meist nicht isoliert, da sie sehr leicht durch Cyclisierung in eine Verbindung der Formel I übergeht. Hur bei Umsetzung bei Temperaturen unter 1OO0C lassen sich in manchen Fällen die Verbindungen der Formel IV isolieren,.. Sie gehen durch Erhitzen auf eine Temperatur von ca. 10O0C oder bsi Zimmertemperatur in Gegenwart von.Basen wie z.B. Alka!!alkoholaten oder tertiären Aminen in Verbindungen der Formel I über.This compound is usually not isolated, since it is very easily converted into a compound of the formula I by cyclization. Hur on reaction at temperatures below 0 C 1OO the compounds of formula IV can be isolated in some cases .. you go by heating to a temperature of about 10O 0 C or von.Basen bsi room temperature in the presence such as Alka !! alkoxides or tertiary amines in compounds of the formula I.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich gev/ünschtenfalls in an sich bekannter V/eise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht.The compounds of the formula I can, if necessary, be in In a manner known per se, they can be converted into their acid addition salts with inorganic or organic acids. Come as acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or Acetic acid into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, in der die Reste S. und E1- substituierte Mercaptogruppen bedeuten, lassen sich nach dem im deutschen Bundespatent The compounds of the formula II used as starting materials, in which the radicals S and E are 1 -substituted mercapto groups, can be sorted according to the German federal patent

(deutsche Patentanmeldung P. 16 95 911.3) beschriebenen Verfahren herstellen. Verbindungen der Formel. II, in welcher einer der Reste Έ... oder Er- ein Kalogenatom darstellt, sind· neu und lassen sich z.B. aus 2-j[(Bisalkylmercapto-methylen)-aminoj-5-nitrothiazol durch Einwirkung von Halogen unter Srw;irmen und unter Verwendung eines halogei-iert^n LösungsmitteJi*, vorzugsweise von Tetrachlorkohlenstoff, erhalten. I-Tacli Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der meist ölige Rückstand vorzugsweise mit A'ther zur Kristallisation gebracht.(German patent application P. 16 95 911.3) produce described method. Compounds of the formula. II, in which one of the radicals Έ ... or Er- represents a kalogen atom, are new and can be derived, for example, from 2-j [(bisalkylmercapto-methylene) -aminoj-5-nitrothiazole by the action of halogen under Srw; irmen and using a halogenated solvent, preferably carbon tetrachloride. When the reaction is completed, the solvent is removed and the mostly oily residue is crystallized, preferably with ether.

BAD ORIGINAL,BATH ORIGINAL,

000823/18 5-0000823/18 5-0

■■■■■'■.■', 'T" Γ '"■ PP!■■■■■ '■. ■', 'T " Γ'" ■ PP!

Soll in der dabei erhaltenen Verbindung dor Formel II auch dor .weite Heat Ζλ., oder Hr durch ein Halogenatom ersetzt \.Terdcii, co "bunöti^'t man hie rau ein otärlceror:. Ilal mittol;' die Ilal-o^enierunc gelinfjt zwa Beispiel durch 2 "bis iü-stündi^e π ürhitzen in Gegenv/art eines Phosphorpentahalogenids. Ss vrarden nach diesen Methoden z.B. die folgenden Ausgangsver-"bindungen der Formel II hergestellt:Should in the resultant compound dor formula II also dor .wide heat Ζλ., Or replace H r by a halogen atom \. T erdcii, co "bunöti ^ 't one here rough an otärlceror :. Ilal mittol;' Ilal-o ^ enieruncion succeeds two example by 2 "to iu-hour heating in the counterv / kind of a phosphorus pentahalide. According to these methods, for example, the following starting compounds of the formula II are prepared:

2-KChlor-methylmercapto-methylen)-amino/-5-nitro-thiaaol, gelbe Eriotalle, 7. G7 - 900C;2- K chloro-methylmercaptomethylene) -amino / -5-nitro-thiaaol, yellow Eriotalle, 7. G7 - 90 0 C;

2- f(I>ichlor-methylen)-amino7 -5-nitro-thiazol,2- f (I> chloro-methylene) -amino7 -5-nitro-thiazole,

Kp. 0,4 mm 65-3O0C1 F. 95-10O0C. {Bp. 0.4 mm 65-3O 0 C 1 F. 95-10O 0 C. {

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:

009828/1850009828/1850

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

2-^(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aiiiinoJ-5-nitrothiazol ·2 - ^ (5-Methyl-oxazolidinylidene- (2)) - aiiiinoJ-5-nitrothiazole

1.0 s (0,04 Hol) 2-/CBisinethylmercapto-]]aethylen)-amino7-5-nitrothiazol werden in 500 ml n-Propanol gelöst, 5 g (O,04 MoI) 1-Ainino-2-propanol zugesetzt und die lösung 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Hach dem IDindampfen im Vakuum bleibt ein säher, dunkelbrauner Rückstand. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird dreimal aus Ithanol umkristallisiert.1.0 s (0.04 Hol) 2- / CBisinethylmercapto -]] ethylene) -amino7-5-nitrothiazole are dissolved in 500 ml of n-propanol, 5 g (0.04 mol) 1-Ainino-2-propanol was added and the solution was taken for 2.5 hours Heated to reflux. After evaporation in a vacuum remains a deep, dark brown residue. The residue is triturated with a little ethanol and filtered off with suction. The crude product is made three times recrystallized from ethanol.

Schmelzpunkt: 176-1770C;Melting point: 176-177 0 C;

Ausbeute: A9G g (50.fo der Theorie) ' Dieselbe Verbindung vnirde auch durch Umsetzung von 2™(Bisbenzyl~ mercaj>to-methylenamino)-5--nitro-thiazor (F. 141-1420O) und von 2- !(Allylmercapto-methylmercapto-methylenJ-amincJ -5-nitrothiazol (F. 35-870O) erhalten.Yield: A 9 G g (50 % of theory) 'The same compound is also obtained by reaction of 2 ™ (bisbenzyl ~ mercaj> to-methylenamino) -5-nitro-thiazor (m.p. 141-142 0 O) and of 2- ! (Allylmercapto-methylmercapto-methyleneJ-amineJ -5-nitrothiazole (F. 35-87 0 O).

F. 176-1770CF. 176-177 0 C.

Beispiel 2 ' ■Example 2 '■

a) :T"(^-ITitro-2-thiazplyl|~IiidL2j^yd^^prqpyl)^ i£Othioharnstoff . .a): T "(^ - ITitro-2-thiazplyl | ~ IiidL2j ^ yd ^^ prqpyl) ^ i £ Othiourea. .

"10 δ (0,04 Hol) 2--/(Bismethylmercapto-methylen)-aminoJ~5-iiitro-i thiazol werden in 500 ml Ithanol gelöst, 3 g (0,04 Mol) 1-Amino~ 2-propanol zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt· ITacli dem Sindampfen im'Vakuum wird der Rückstand mit wenig Ithanol verrieben und abgesaugt« Das Rohprodukt wird einmal aus Ithanol umkristallisiert. ■"10 δ (0.04 Hol) 2- / (bismethylmercaptomethylene) -aminoJ ~ 5-nitro- i thiazole are dissolved in 500 ml of ethanol, 3 g (0.04 mol) of 1-amino-2-propanol are added and the solution is heated under reflux for 2 hours. After steaming in a vacuum, the residue is triturated with a little ethanol and filtered off with suction. The crude product is recrystallized once from ethanol

Schmelzpunkt: 127- 1280C; ' ^o oRiGfNAI''■"'Melting point: 127- 128 0 C; '^ o oRiGfNAI''■"'

b) 2-[C5-Methyl-oxa25olidinyliden-(2|-amino]r-5-nitrothiazolb) 2- [C5-methyl-oxa25olidinylidene- (2 | -amino] r-5-nitrothiazole

9,1 g (0,033 MoI) N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-N'-(2-hydrox7propyl)-S-methyl-isothioharnstoff (Beispiel 2 a) werden in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,76 g Natrium in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser wieder gelöst und unter Kühlen mit Essigsäure neutralisiert. Es fallen gelbe Kristalle aus, die abgesaugt und .zweimal aus Äthanol umkristallisiert werden. ™9.1 g (0.033 mol) of N- (5-nitro-2-thiazolyl) -N '- (2-hydrox7propyl) -S-methyl-isothiourea (Example 2 a) are dissolved in 200 ml of ethanol and a solution of 0.76 g of sodium in 50 ml Ethanol added. The solution is left overnight at room temperature ditched. The solution is evaporated to dryness, the residue is redissolved in water and taken under Cooling neutralized with acetic acid. Yellow crystals precipitate, which are filtered off with suction and recrystallized twice from ethanol will. ™

Schmelzpunkt: 176-1770C;
Ausbeute: 5,6 g (74 # der Theorie)Melting point: 176-177 0 C;
Yield: 5.6 g (74 # of theory)

Beispiel 3Example 3

2- j( 5-Methyl-oxazOlidinyliden-( 2))-aminö] -5-nitrothiazol2- j (5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -amino] -5-nitrothiazole

Es wurde wie bei Beispiel 1 verfahren, an Stelle von n-Propanol wurde jedoch n-Butanol verwendet. Schmelzpunkt: 176-177°C;
Ausbeute: 5,5 g (60 # der Theorie)The procedure was as in Example 1, but n-butanol was used instead of n-propanol. Melting point: 176-177 ° C;
Yield: 5.5 g (60 # of theory)

Beispiel 4Example 4

2- [(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2Camino] -5-nitrothiazol2- [(5-methyl-oxazolidinylidene- (2-amino] -5-nitrothiazole)

9,9 g (0,04 Mol) 2-(5-Nitro-2-thiazolylimino)-1,3-dithiacyclopentan und 13,5 g (0,06 Mol) Bleioxid (PbO)' v/erden in 500 ml Äthanol auf ge schlämmt, 3 g 1-Amino-2-propanol zugesetzt und 3 Stunden unter guter Rührung und Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird noch heiß von dem entstandenen Bleisalz des 1,2-Äthylendithiols abgesaugt, das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum9.9 g (0.04 mol) of 2- (5-nitro-2-thiazolylimino) -1,3-dithiacyclopentane and 13.5 g (0.06 mol) of lead oxide (PbO) are slurried in 500 ml of ethanol, 3 g of 1-amino-2-propanol added and refluxed for 3 hours with good stirring. The approach is sucked off while still hot from the resulting lead salt of 1,2-ethylene dithiol, which Treated the filtrate with charcoal, filtered and in vacuo

■ .009828/1850■ .009828 / 1850

eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.evaporated. The crude product is recrystallized from ethanol.

Schmelzpunkt: 176-1770G - -Melting point: 176-177 0 G - -

Ausbeute: 4,2 g (46 i° der Theorie)Yield: 4.2 g (46 i ° of theory)

Beispiel 5Example 5

2- /(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoj -5-nitrothiazol2- / (5-Methyl-oxazolidinylidene- (2)) -aminoj -5-nitrothiazole

6,15 g (0,03 Mol) 2- Uchlor-methylmercapto-methylen)-aminöj-5-nitrothiazol werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Eiskühlung 4,56 g (0,03 Mol) 1-Amino-2~propanol zugetropft. Die braunrote Lösung wird über Facht bei Zimmertemperatur stehengelassen und noch 20 Minuten auf siedendem Wasserbad erwärmt. Nach dem Eindampfen im Takuum erhält man eine braunrote Schmiere, die beim Verreiben mit wenig Essigester teilweise kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und dreimal aus Äthanol umkristallisiert. 6.15 g (0.03 mol) of 2-Uchlor-methylmercapto-methylene) -aminöj-5-nitrothiazole are dissolved in 30 ml of anhydrous dioxane and 4.56 g (0.03 mol) of 1-amino-2-propanol are added dropwise while cooling with ice. The brownish-red solution is left to stand over fold at room temperature and heated on a boiling water bath for another 20 minutes. After evaporation in vacuum you get a brown-red smear, which partially crystallizes when rubbed with a little ethyl acetate. The crystals are filtered off with suction and recrystallized three times from ethanol.

Schmelzpunkt: 175°C.Melting point: 175 ° C.

Beispiel 6Example 6

2- /j5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoj -5-nitrothiazol2- / j5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -aminoj -5-nitrothiazole

2- π Dichlorethylen)-aminöj-5-nitrothiazol wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und unter Eiskühlung 1-Amino-2-propanol, in Dioxan gelöst, zugetropft. Man läßt den Ansatz auf Zimmertemperatur kommen und erwärmt anschließend noch 20 Minuten auf 50 - 600C. Beim Eindampfen der Lösung erhält man ein Rohprodukt, das noch dreimal umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 1750C.2- π dichloroethylene) -aminöj-5-nitrothiazole is dissolved in an inert solvent, for example dioxane, and 1-amino-2-propanol, dissolved in dioxane, is added dropwise while cooling with ice. The batch is allowed to come to room temperature and then heated for 20 minutes at 50 - 60 0 C. When evaporating the solution obtained a crude product which was recrystallized three more times. Melting point: 175 0 C.

00 9 8 28/185000 9 8 28/1850

; j,, ■,; j ,, ■,

■ ■1.8QÖ074 -■ ■ 1.8QÖ074 -

Beispiel 7
2- [(5-Äthyl-oxazolidinyliden-(2 J-aminoj -5-nitrothiazol Example 7
2- [(5-Ethyl-oxazolidinylidene- (2 J-aminoj -5-nitrothiazole

10 g (0,04 KoI) 2-ßBismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothiazol werden in 300 ml n-Butanol aufgeschlämmt und 3,6g (0,04 Hol) 1-Amino-2-butanol zugesetzt· Die Mischung wird unter Rückfluß erwärmt, wobei unter Entwicklung von Methylmercaptan nach 0,5 Stunden eine dunkelbraune lösung entsteht. Die Lösung wird noch 2,5 Stunden unter Bückfluß erwärmt, llach dem Eindampfen der lösung im Takuum wird der Rückstand dreimal aus Essigester und einmal aus Äthanol umkristallisiert. λ 10 g (0.04 col) 2-ß-bismethylmercaptomethylene) amino] -5-nitrothiazole are slurried in 300 ml n-butanol and 3.6 g (0.04 hol) 1-amino-2-butanol are added. The mixture is heated under reflux, with evolution of methyl mercaptan after 0.5 hours a dark brown solution is formed. The solution is refluxed for a further 2.5 hours. After the solution has been evaporated in vacuo, the residue is recrystallized three times from ethyl acetate and once from ethanol. λ

Schmelzpunkt: 183-1850C;
Ausbeute: 3,9 g (40 # der Theori-e)Melting point: 183-185 0 C;
Yield: 3.9 g (40 # of theories)

Beispiel 8Example 8

2- |^4-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino| -5-nitrothiazol2- | ^ 4-Ethyl-oxazolidinylidene- (2)) - amino | -5-nitrothiazole

10 g (0,04 Hol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino|-5-nitrothiasol werden in 300 ml n-Butanol aufgeschlämmt und 3,6 g (0,04 Hol) 2-Amino-1-butanol zugesetzt. Die Mischung wird'2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen fallen aus der c-inkelbraunen Lösung kristalle aus. Durch Einengen der !-Tutter-1" ;;o wird noch weiteres Rohprodukt gewonnen. Das Roh- " produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Sehmeispunkt: 185-186°C;
Ausbeute: 5,8 g (60 $> der Theorie)10 g (0.04 hol) 2 - [(bismethylmercaptomethylene) amino | -5-nitrothiasol are slurried in 300 ml of n-butanol and 3.6 g (0.04 hol) 2-amino-1-butanol are added . The mixture is refluxed for 2.5 hours. Crystals precipitate from the c-brown solution on cooling. More crude product is obtained by concentrating the! -Tutter-1 ";; o. The crude" product is recrystallized twice from ethanol. Sea ice point: 185-186 ° C;
Yield: 5.8 g ( $ 60> of theory)

Beispiel 9Example 9

2- μ 4 t 4-Dimethyl-oxazolidinyliden-( 2 ))-aminoj -5-nitrothiazol2- μ 4 t 4-dimethyl-oxazolidinylidene- (2)) -aminoj -5-nitrothiazole

10 g (0,04 Hol) 2-[(Biemethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothi^ol werden in 300 ml n-Butanol auf ge schlämmt und10 g (0.04 hol) 2 - [(Biemethylmercaptomethylene) amino] -5-nitrothiol are suspended in 300 ml of n-butanol and

0 0 9828/18500 0 9828/1850

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

3,6 g (0*04 Mol) 2-Aniino-2-methyl-1-propanol zugesetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden unter Eückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.3.6 g (0 * 04 mol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol were added. The mixture is refluxed for 2.5 hours. The resulting solution is evaporated in vacuo and the residue recrystallized from ethyl acetate.

Schmelzpunkt: 246-247°C; ,Melting point: 246-247 ° C; ,

Ausbeute: 4,2 g (43,5 # der Theorie)Yield: 4.2 g (43.5 # of theory)

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bis 3 und 7 bis 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen, hergestellt:In the same way as in Examples 1 to 3 and 7 to 9 described, the following connections were made:

Beispiel 10Example 10

2- j( 5-n-Propyl-oxazolidinyliden-( 2 )}-aminoJ -5-nitrothiasol2- j (5-n-propyl-oxazolidinylidene- (2)} -aminoJ -5-nitrothiasol

Hergestellt aus 2-j^Bismethylmercapto-methylen)-aminoJ-5-nltrothiazol und 1-Amino-2-pentanol.Made from 2-j ^ bismethylmercapto-methylene) -aminoJ-5-nltrothiazole and 1-amino-2-pentanol.

Schmelzpunkt: 1750CjMelting point: 175 0 Cj

Ausbeute: 42 # 'Yield: 42 # '

Beispiel 11 Example 11

2-R5-iso-Propyl-oxazolidinylid©n-(2 ^amiaoj -5-nitrothiazol2- R 5-iso-propyl-oxazolidinylid © n- (2 ^ amiaoj -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2-j^Bismethylmercapto-methylen)-amino!-5-nitro-" thiazol und 1-Amino-3-methyl-butan-2-ol. Schmelzpunkt: 232° (Z.)
Ausbeute: 59 f* Manufactured from 2-j ^ bismethylmercapto-methylene) -amino! -5-nitro- "thiazole and 1-amino-3-methyl-butan-2-ol. Melting point: 232 ° (Z.)
Yield: 59 f *

Beispiel 12Example 12

2-(("5-n-Pentyl-.oxazolidinyliden-(2 Camino] -5-nitrothiaz'ol 2 - (("5-n-Pentyl-.oxazo lidinylidene- (2 Camino] -5-nitrothiaz'ol

Hergestellt aus 2-£(Bisniothylmercapto-methylen)-aminpJ-5-rnitro· -thiazol und 1-iManufactured from 2- £ (Bisniothylmercapto-methylen) -aminpJ-5- r nitro · -thiazole and 1-i

Schmelzpunkt: 144 - 1460C
Ausbeute: 22 $> Melting point: 144-146 0 C.
Yield: $ 22>

009828/1850009828/1850

Beispiel 13
-2- Example 13
-2-

Hergestellt aus 2-j((Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro thiazol und 2-Aminopropan-i-ol. . ·Manufactured from 2-j ((bismethylmercaptomethylene) -amino] -5-nitro thiazole and 2-aminopropan-i-ol.. ·

Schmelzpunkt: 212-214° ("Z.) Melting point: 212-214 ° ("Z.)

Ausbeute: 46 $> ' Yield: $ 46>'

14 ■ 14 ■

2- j(5,5-Dimethyl-oxazolidinyliden-(25-amino[ -5-nitrothiazol 2- j (5 , 5-dimethyl-oxazolidinylidene- (25-amino [-5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2- KBismethylmßrcapto-methylenJ-aminS-S-nitro thiazol und 1-Amino-2-methylpropan-2-ol.Prepared from 2-KBismethylmcapto-methyleneJ-amineS-S-nitro thiazole and 1-amino-2-methylpropan-2-ol.

Schmelzpunlct: 17O0C (Z.) Melting point: 17O 0 C (Z.)

Beispiel 15Example 15 . ■. ■

2- |(5-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol 2- | (5-Ethyl-5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2-/(Bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ-5-nitrothiazol und 1-Amino-2-methyl:butan-2-ol.Made from 2 - / (bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ-5-nitrothiazole and 1-amino-2-methyl : butan-2-ol.

Schmelzpunlct: 186 - 1880C
Ausbeute: 50 $> Schmelzpunlct: 186-188 0 C
Yield: $ 50>

Beinniel 16 - Leg niels 16 -

2- [(5-n-Hexyl-oxazolidinyliden-(2j-aminöJ-5-nitrothiazdl2- [(5-n-Hexyl-oxazolidinylidene- (2j-aminöJ-5-nitrothiazdl

Hergestellt aus 2-/(Bismethylmercapto-methylen5-aminoJ-5--nitrothiazol und 1 -Amino-oktan-2-öl
Schmelzpunht: 148 - 1500C
Ausbeute: 35 ^Made from 2 - / (bismethylmercapto-methylene5-aminoJ-5-nitrothiazole and 1-amino-octane-2-oil
Schmelzpunht: 148-150 0 C
Yield: 35 ^

009828/1650 origimal inspected009828/1650 origimally inspected

18OQQ7Λ18OQQ7Λ

Beispiel 17Example 17

2- [1415-Dimethyl-oxazolidinyliden-( 2 J-amino] -5-nitrothiazol2- [ 1415-dimethyl-oxazolidinylidene- (2 J-amino] -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2- [(Bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ^-nitrothiäzol und 3-Amino-butan-2-ol.Manufactured from 2- [(Bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ ^ -nitrothiazole and 3-amino-butan-2-ol.

Schmelzpunkt: 180-1820O-Ausbeute: 33 #Melting point: 180-182 0 Yield: 33 #

Beispiel 10
2- /(4-A"thyl-5-methyl-oxazolidinyliden-( 2 »-amino] -5-nitrothiazol Example 10
2- / (4-A "thyl-5-methyl-oxazolidinylidene- (2» -amino] -5-nitrothiazole

Hergestellt. aus 2- [(Bismethylmercapto-methylen)-aminw-5-nitrothiazol und 3-Amino-pentan-2-ol.Manufactured. from 2- [(bismethyl mercaptomethylene) aminew-5-nitrothiazole and 3-amino-pentan-2-ol.

Sclmelzpunkt: 1590C
Ausbeute: 49 fo Melting point: 159 0 C
Yield: 49 fo

Bejg-piel 19 Bejg-p iel 19

2- R5-ÄthTl-4-methYl~oxazolMinj3.iden-( 2))-aminoj -5-nitrothiazol2- R 5-ÄthTl-4-methYl ~ oxazoleMinj3.iden- (2)) - aminoj -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2- |^Bismethylniercapto--methylen)-amino| -5-nitro-P thiasol und 2-Araino-p:entan-3-ol.Made from 2- | ^ bismethylniercapto-methylen) -amino | -5-nitro-P thiasol and 2-araino-p: entan-3-ol.

Schnelzpunlct: 1580O
Ausbeute: 30 fo Snap point: 158 0 O
Yield: 30 fo

Beispiel 2QExample 2Q

2- ^4-Met!iyl-"5-peatjl-oxasolidinyliden-(2))-aiiinö? -5-nitrothasoly 2- ^ 4-Met! Iyl- "5-peatjl-oxasolidinylidene- (2)) - aiiinö? -5-nitrothasol y

Ti (IMT---;- THITJlIl- ' ;/ l.ll. . IW Ti (IMT ---; - THITJlIl- '; / l.ll.. IW

Hergestellt aus 2-fBismethylae^eapto-aiethylenJ-aminq] -5-nltrothiazo: und 2-Aai£no'«-olctaji-5«ol. -Made from 2-fBismethylae ^ eapto-aiethylenJ-aminq] -5-nltrothiazo: and 2-Aai £ no '"- olctaji-5" ol. -

Schmelsspunkti 156 - 157°CMelting point 156-157 ° C

Ausbeute: Zl ^- ' - '' ' ' ' ' ."'Yield: Zl ^ - ' -''''''."'

. BAD ORIGINAL. BATH ORIGINAL

Q09S2i/18S0Q09S2i / 18S0

Beispiel 21 /S" 180007 A Example 21 / S "180007 A

2- J (4,4,5,5-Teiramethyl-oxazolidinyliden-( 2 J-aminoI -5-nitrothiazol 2- J (4,4,5,5-tiramethyl-oxazolidinylidene- (2 J-aminoI -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2- Oismethylmercapto^ethylen)-amino] -5^-nitrothiazol und 3~Andno-2v3^imethyl-butan~2-ol. Schmelzpunkt: 206 - 2090C
Ausbeute: 26 jCManufactured from 2- oismethylmercapto ^ ethylene) -amino] -5 ^ -nitrothiazole and 3 ~ andno-2 v 3 ^ imethyl-butan ~ 2-ol. Melting point: 206 to 209 0 C
Yield: 26 ° C

Beispiel 22Example 22

2- [(4-Hydroxymethyl-4-methyl-oxazolidinyliden-(2 J-aminoj -5-nitro-2- [(4-hydroxymethyl-4-methyl-oxazolidinylidene- (2 J-aminoj -5-nitro-

thiazolthiazole

Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-2-methyl-propan-1,3-diol· Schmelzpunkt: 23O0C
Ausbeute: 46 JtPrepared from 2 - [(bis-methylmercapto-methylene) amino] -5-nitrothiazole and 2-amino-2-methyl-propane-1,3-diol · Melting point: 23O 0 C
Yield: 46 Jt

Beispiel 23Example 23

2- μ 4-Methyl-5-isopropyl-oxazolidinyliden-( 2 ^-aminoj -5-nitrothiazol 2- µ 4-methyl-5-isopropyl-oxazolidinylidene- (2 ^ -aminoj -5-nitrothiazole

Hergestellt aus 2-|J[Bismethylmercapto-meOiylen)—amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-4-methyl-pentan-3-ol. Schmelzpunkt: 197 - 199°CManufactured from 2- | J [bismethylmercapto-methylene) -amino] -5-nitrothiazole and 2-amino-4-methyl-pentan-3-ol. Melting point: 197-199 ° C

Beispiel 24Example 24

2- f(4-Methyl-5-n-propyl-oxazolidinyliden-(2]^-aminoJ 5-nitrothiazo!2- f (4-Methyl-5-n-propyl-oxazolidinylidene- (2] ^ - aminoJ 5-nitrothiazo!

Hergestellt aus 2-|(Bal^ß^^erö^eo-methylen)-amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-hexan-3TOl.
Schmelzpunkt: 198 - 199°CMade from 2- | (Bal ^ ß ^^ erö ^ eo-methylen) -amino] -5-nitrothiazole and 2-amino-hexane-3TOl.
Melting point: 198-199 ° C

-'· 180007 A - ' 180007 A

TMo ovCimhiutfoßemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/ oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20 bis 400 mg, vorzugsweise 50 - 250 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen. Compounds of the general formula I according to the invention can be incorporated into the customary pharmaceutical preparations for pharmaceutical use, optionally in combination with other antibacterial, antiprotozootic and / or anthelmintic compounds. The single dose for adults is 20 to 400 mg, preferably 50-250 mg. The following examples describe the production of some pharmaceutical preparation forms.

Beispiel IExample I.

Tabletten mit 100 mg 2-ij5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitrothiazol. Tablets containing 100 mg of 2-ij5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -amino] -5-nitrothiazole.

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:

2- /Ö?-Me thyl-oxazolidinyliden-( 2 J-aminoJ -5-nitrothiazol 2- / Ö? -Methyl-oxazolidinylidene- (2 J-aminoJ -5-nitrothiazole

W Milchzucker W milk sugar

Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Cellulose mikrokristallin Magnes iumstearatPotato starch polyvinylpyrrolidone cellulose microcrystalline magnesium stearate

100,0100.0 mgmg 50,050.0 mgmg 42,042.0 mgmg 6,o6, o mgmg 20,020.0 mgmg 2,02.0 mgmg 220,0220.0 mgmg

009828/1850 bad original009828/1850 bad original

'Is '-c \ 'I s' -c \ ^lluu^ovorfahren;^ lluu ^ o ancestors;

Dio Mrksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke Gemischt und mit einer 12,5/»igen äthanolischen Lösung des Polyyinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 nun granuliert, "bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Kaschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Dio is Mrksubstanz with the lactose and the potato starch mixed with a 12.5 / »aqueous ethanolic solution of the Polyyinylpyrrolidons through a sieve of mesh width 1.5 then granulated," rubbed dried at 40 0 C and again through a sieve of 1.0 mm width Kasch The granules obtained in this way are mixed with cellulose and magnesium stearate and pressed into tablets.

Tablettengewicht: 220,0 mg Stempel: 9 mmTablet weight: 220.0 mg Punch: 9 mm

Dragees mit 100 mg 2- £(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol.Dragees with 100 mg 2- £ (5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -amino] -5-nitrothiazole.

Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The tablets prepared according to Example I are known Process coated with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished coated tablets come with Polished with the help of beeswax.

Drageegewicht: 300,0 mgDragee weight: 300.0 mg

üeisT)iel III . . ■ üeisT) iel III . . ■

Oblaten-IZapseln mit 200 mg 2-jj5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminöJ Oblate capsules with 200 mg of 2-jj5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -aminoJ

-5-nitrothiazol,-5-nitrothiazole,

1 OTP.atcn-IIapnel enthält:1 OTP.atcn-IIapnel contains:

2-[(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)>-aininoJ -5-nitrothiazol 200,0 rag 2 - [(5-Methyl-oxazolidinylidene- (2)> - aininoJ -5-nitrothiazole 200.0 rag

Haisstärke 50,0 mg Shark strength 50.0 mg

009828/1850 250,0 mg009828/1850 250.0 mg

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

JIfJIf

Hörsteilungsverfahren;Hearing sharing method;

Die Uirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Eapseln geeigneter Größe abgefüllt.The Uirksubstanz is intensively mixed with the corn starch and Filled in oblate capsules of suitable size.

Kapselfüllung: 250,0 mgCapsule filling: 250.0 mg

Beispiel IVExample IV

Dragees mit 150 mg 2- |(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoJ -5-nitrothiazol.Dragees with 150 mg 2- | (5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) - aminoJ -5-nitrothiazole.

a 1 Drageekern enthält 2-|j5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoJa 1 tablet core contains 2- | j5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) - aminoJ

-5-nitrothiazol 150,0 mg-5-nitrothiazole 150.0 mg

Haisstärke - - * GO,0 mgShark strength - - * GO, 0 mg

Gelatine _ 4-,O ngGelatin _ 4-, O ng

Carboxymethylcellulose 4,0 ngCarboxymethyl cellulose 4.0 ng

hachviskoshigh viscosity

Magnesiuinstearat 2,0- mgMagnesium stearate 2.0 mg

220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahren:Production method:

Die Mischung von Wirksubstanz und Maisstärke wird mit einer 10bigen wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb der naschenweite 1,5 mn granuliert, bei 4-5 G getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Man mischt das Granulat mit Carboxymethylcellulose sowie mit Magnesiums te ar at und ver1-preßt die Mischung zu Drageekernen.The mixture of active substance and corn starch is granulated with a 10-aqueous gelatin solution through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 4-5 G and rubbed again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granulate is mixed with carboxymethylcellulose, and magnesium with te ar and at ver 1 -preßt the mixture to form tablet cores.

Kerngewicht: 220,0 mgCore weight: 220.0 mg

Stempel: 9 nun, gewölbtStamp: 9 well, domed

Die so hergestellten Drageekerne v/erden nach bekannten Verfahren n.i"; einex' Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talk-um besteht. Die fertigen Dragfeas \\rerden mit Hilfe von Bienen-The tablet cores thus produced v / ground according to known methods ni "; an x 'envelope covered consisting of talc essentially of sugar and the finished Dragfeas \\ rerden with the aid of bees.

009828/1850 · bäö original009828/1850 bäö original

JSJS

v.-acho poliert. nn* v.-acho polished. nn *

Drageegewicht: 300,0 mgDragee weight: 300.0 mg

Peimicl VPeimicl V

Gelatine-Kapseln mit 100 mg 2- f(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminofGelatin capsules with 100 mg 2- f (5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) - aminof

-5-nitrothiazol, Zusammensetzung:-5-nitrothiazole, composition:

1 Gelat:'."c-I"a~->nol entli"lt:
2- f(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)>-amino| -5-nitrothiazol 100,0 mg 1 Gelat: '. "CI" a ~ -> nol entli "lt:
2- f (5-Methyl-oxazolidinylidene- (2)> - amino | -5-nitrothiazole 100.0 mg

Aerosil Pv 972© 1,0 mgAerosil Pv 972 © 1.0 mg

101,0 mg101.0 mg

Herstellungsverfahren;Production method;

Die Wirksubstans wird mit Aerosil intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.The active substance is intensively mixed with Aerosil and in Gelatine capsules of suitable size filled.

Kapselfüllung: 101,0 mg
■EeisToiel YI .Capsule filling: 101.0 mg
■ EeisToiel YI .

Tabletten mit 200,0 nc 2-ß5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino~] ,-5-nitrothiazol Tablets with 200.0 nc 2-ß5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) -amino ~], -5-nitrothiazole

Zusammensetzung:Composition:

• 2-j"(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2^-amino] -5-nitrothiazol• 2-j "(5-methyl-oxazolidinylidene- (2 ^ -amino] -5-nitrothiazole

Ililchsuclcer
ZartoffelstärkeIlk suclcer
Potato starch

Polyvinj'lpyrrolidon Aero sil^Polyvinj'lpyrrolidon Aero sil ^

g inns te ar atg inns te ar at

009828/1850009828/1850

200,0200.0 ngng BAD ORIGINALBATH ORIGINAL 110,0110.0 mgmg 70,070.0 ncnc 10,010.0 mgmg 5,05.0 np;np; 5,05.0 msms 4-00,04-00.0

Hör stollunr^ver fahren:Listen to the tunnel:

Die nit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer TOjSigen äthanolischen lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getroclaiet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Aerosil und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt:The nit lactose and potato starch mixed active substance is granulated with a TOjSigen ethanolic solution of the polyvinylpyrrolidone through a sieve of mesh width 1.5 mm, getroclaiet at 45 0 C and again rubbed through the same screen. The granules obtained in this way are mixed with Aerosil and magnesium stearate. The mixture is compressed into tablets:

Tablettengewicht: 400,0 mg Stempel: 11 mm, flachTablet weight: 400.0 mg Punch: 11 mm, flat

BAD ORfGfNALBAD ORfGfNAL

009828/1850009828/1850

Claims (12)

"' ™ίΐρ!!» »!»^^ !!ΡηιπιιιΐίΡΐι ■;■!■■"■■ Patentansprüche"'™ ίΐρ !!» »!» ^^ !! ΡηιπιιιΐίΡΐι ■; ■! ■■ "■■ Patent claims 1.) Verfahren zur Herstellung von neuen2-£bxazolidinyliden-(2^- jamino]-5-nitrothiazolei der allgemeinen Formel I,1.) Process for the preparation of new 2- £ bxazolidinyliden- (2 ^ - jamino] -5-nitrothiazolei of the general formula I, ,Rq, Rq o-O- in der mindestens einer der Rest Rp > Rp'' Rp"-'101^ ^2*" e^nen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen "bedeutet, und diein which at least one of the radicals Rp> Rp '' Rp '-' ^ 101 ^ 2 * "e ^ NEN straight or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms" means, and AltorL übrigen Reste Wasserstoffatome^tfCEer Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und von deren Säureaddi- g tionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Nitrothiaztiderivat der allgemeinen Formel II,AltorL remaining radicals are hydrogen atoms tfCEer ^ hydroxyalkyl groups having 1 to 5 carbon atoms and g tion salts of the Säureaddi-, characterized in that a Nitrothiaztiderivat of the general formula II, O2N.O 2 N. R5 R 5 009828/1850009828/1850 in der R, und R,-, die gleich oder verschieden sind, Halogenaioniü oder Reste der Formel -S-Rg bedeuten, in der Rg eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkeny!gruppe bedeutet, 'wobei die Reste R, und Rj. auch zusammen eine Bismercaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können, mit substituierten Äminoäthanolen der allgemeinen Formel IIIin which R, and R, -, which are the same or different, halogenaioniü or radicals of the formula -S-Rg, in which Rg is a Alkyl, aralkyl or alkeny! Group, 'where the R and Rj radicals also together represent a bismercaptoalkylene group with an alkylene radical having 2 or 3 carbon atoms, with substituted aminoethanols of the general Formula III ho - c:: d
V ho - c :: d
V T> Il T> Il in der die Reste Rp, Rp'' ^?" ^331^ ^2*" ^e °^en angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, wobei sich im allgemeinen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV,in which the radicals Rp, Rp '' ^? " ^ 331 ^ ^ 2 *" ^ e ° ^ en have given meanings, is reacted at elevated temperatures, whereby in general an intermediate of the general formula IV, 0„N0 "N bilden, in der die Reste R2, Rp'» ^?"r ^?"" xm'^ "^4-erwähnten Bedeutungen besitzen, welche eich ohne vorherige Isolierung durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Ba.-ίβ cyclisieren und gewünschtenfallB die so erhaltenen Verbindungen mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Sär.r%3additionß8alze üfesrführtform, in which the radicals R 2 , Rp '»^?" r ^? "" xm ' ^ "^ 4-have the meanings mentioned, which can be cyclized without prior isolation by further heating or by adding a Ba.-ίβ and, if desired, B. the compounds thus obtained are converted into their acidic addition salts by means of inorganic or organic acids 009828/1860 BAD oRlGINAL 009828/1860 BAD o RlGINAL 180Q07A180Q07A 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1.) dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.2.) Method according to claim 1.) characterized in that the reaction is carried out in the melt. 3.) Verfahren gemäß Anspruch 1.) dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.3.) Process according to claim 1.) characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent. 4.) Verfahren gemäß Anspruch 1»)» 2.) oder 3.)» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C durchgeführt wird.4.) Process according to claim 1 »)» 2.) or 3.) »characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 60 and 200 ° C. 5.) Verfahren nach den Ansprüchen 1.) bis 4.), dadurch gekennzeichnet, daß ein intermediär gebildetes Zwischenprodukt der Formel IV,5.) Process according to claims 1.) to 4.), characterized in that that an intermediately formed intermediate of the formula IV, N = c{N = c { N -Q -G OHN -Q -G OH 4 ύ£*·\2 η U2* \2 4 ύ £ * \ 2 η U 2 * \ 2 in der die Reste R«, IU't ^?"' ^2*" 1^ R4 die oten erwähnten Bedeutungen haben, durch Erhitzen auf Temperaturen vorzugsweise über 100°C oder durch Behandeln mit einer Base bei Raumtemperatur cyclisiert wird.in which the radicals R «, IU't ^?"'^ 2 * " 1 ^ R 4 have the meanings mentioned, cyclized by heating to temperatures preferably above 100 ° C. or by treatment with a base at room temperature. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 5·)» dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalialkoholat oder ein tertiäres Amin verwendet wird.6.) Method according to claim 5 ·) »characterized in that an alkali metal alcoholate or a tertiary amine is used as the base. 00 9-828/18 EO00 9-828 / 18 EO 7.) Neue 2-[oxazolidinyliden-(2 ))-amino7 -5-nitrothiazoie der allgemeinen Formel7.) New 2- [oxazolidinyliden- (2)) - amino7 -5-nitrothiazoie der general formula •Η °·• Η ° · IlIl O2N -4: 1J N = CO 2 N -4: 1 JN = C imin the in der mindestens einer der Reste R2, R2', R2" lind fe einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Reste Wasserstoffatome,/tfäer Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.in which at least one of the radicals R 2 , R 2 ', R 2 "and Fe is a straight or branched lower alkyl radical with 1 Ms 6 carbon atoms and the remaining radicals represent hydrogen atoms, / tfäer hydroxyalkyl groups with 1 to 5 carbon atoms and their acid addition salts with inorganic or organic acids. 8.) 2- |(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)}-amino|-5-nitrothiazoliind dessen Säureadditionssalze mit anorganischen 'oder organischen Säuren .8.) 2- | (5-Methyl-oxazolidinylidene- (2)} - amino | -5-nitrothiazoliind its acid addition salts with inorganic or organic Acids. I» 9·) 2-£(4-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminbJ-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.I »9 ·) 2- £ (4-Ethyl-5-methyl-oxazolidinylidene- (2)) amine-5-nitrothiazole and its acid addition salts with inorganic or organic acids. 10.) 2-[(4-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitrothiazol und dessen Säureaddtionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.10.) 2 - [(4-Ethyl-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazole and its acid addition salts with inorganic or organic acids. 11.) 2- [(5-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol und dessen Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.11.) 2- [(5-Ethyl-oxazolidinylidene- (2)) amino] -5-nitrothiazole and its acid addition salts with inorganic or organic acids. 12.) 2- [(4,5-Dimethyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] 5-nitrothiazol und dessen SäureadditionasalÄf omit ^organischen oder organischen Säuren.12.) 2- [(4,5-Dimethyl-oxazolidinylidene- (2)) -amino] 5-nitrothiazole and its acid additionasalÄf o with ^ organic or organic acids. BAD ORiGINALBAD ORiGINAL
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