DE1795581A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten - Google Patents

Description

Glaxo laboratories limited, Greenford, lliddlesex/ßroßbritarinien

Verfahren zur Hersteilung von Cephalosporiaderivaten I

Die Erfindung betrifft die Herstellung verbesserter Verbindungen mit,antibakterieller Aktivität.

• /»

In letzter'Zeit erlangte das Antibiotikum Cephalosporin C er» bebliohe Bedeutung·- Bine Anzahl von Analogen des Cephalosporin 0 wurden entwickelt, in denen die Substitution aa der 7~Arainogruppe und/oder der Seitenkette in der 3~Stellung variiert wurde, und einige derartiger Analoger zeigten erhebliche Vorteile gegenüber dem Stammantibiotikum·

In jüngster.Zeit war gefunden worden, daß die Aoetosygruppa der in 3-Stellung stehenden Acetoxymethy!gruppe vorteilhafterweise durch eine quatemäre Aminogruppe, beispielsweise eine N-Pyridylgruppe, ersetzt werden kann, und einige Verbindungen dieser Art zeigten eine besonders markante Aktivität. Die Anwesenheit der quaternären Ammoniumgruppe zusammen mit dem Carboxylatanion in 4-Stellung ergibt eine Betain- ο?ή

. " ^BAD original

209818/1 181 ·

Zwitterionstruktui' für das IiolekülO Derartige Verbindungen wurden bisher durch Umsetzung eines tertiären Amins mit einer 7~Acy!aminocephalosporansäure hergestellt, wodurch das Betain direkt gebildet wurde, ohne daß die quaternäre Ainmoniumgruppe mit irgendeinem anderen Anion außer dem in der 4-Stellung stehenden Carboxylatanion verbunden wurde.

Es wurde ,jetzt gefunden, ,daß diese Betaine mit Säuren, insbesondere mit Säuren mit einem pKa~V/ert bei Raumtemperatur von 4,0 ocfer weniger unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren, in denen das in der 4-Stellung stehende Carboxylatanion protonisiert ist und die positive Ladung an dem quaternären/Stickstoffatom durch das Anion der starken Säure abge-. sättigt ist. Diese Salze können in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind; ein Salz, das diese Vorteile zeigt, ist das Hydrochlorid der Tbienylacetamidopyridiniumverbindung*

Gemäß der !Erfindung werden deshalb Salze erhalten, welche Kationen der allgemeinen Formel

JOOH

enthalten, worin R₁ ein Wasserstoffatom und Rg eine Acylgruppe oder worin R^ und R₂ beides Acylgruppon darstellen und X eine

quaternäre Aminogruppe, insbesondere eine, die uicb von einem . . λο^ 209818/1181

BAD ORIGiNAL,

einkernigen heterocyclischen Ring allleitet, bedeuten, wobei sich dag Anion des Salzes vorzugsweise von einer Säure von einem pKa-Wert von 4 oder weniger, gemessen in Wasser, ableitet. Säuren mit einem pKa-Wort von 4 oder weniger werden im nachfolgenden als "starke Säuren" bezeichnet.

Das erfindungegemäße Verfahren besteht darin, daß eine wäßri ge Lösung oder Suspension eines Betaina der allgemeinen Formel '

worin Ej, Rp und X die'vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure, insbesondere einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger, unter Bildung eines Salzes mit einem Kation der vorstehend angegebenen Bedeutung umgesetzt wird. Es ist zu erwähnen, daß diese lösung oder Suspension nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung r.oher lösungen oder Suspensionen des Betains, das z.B. die Base X enthält, verwendet werden kann. Das Betain kann infolgedessen aus dieser Rohlösung oder -sußpenaion in Form eines Salzes, wie vorstehend angegeben, gewonnen werden, wobei aus diesem Salz das Betain durch Umsetzung mit einer

209818/1181

Base, beispielsweise in Form eines "Ionenaustauschharzes, regeneriert werden kann,,

Die Reinigung des Betaine auf diesem Wege verhindert Schwierigkeiten bei der Handhabung von Verbindungen, die amphoter und löslich in V/asser sind und sonst eine Reinigung und Isolierung nach mühsamen Methoden erforderlich machen würden, beispielsweise durch Ionenaustauschcbroraatographie und durch Verdampfung einer wäßrigen Lösung bei niedrigen Temperaturen. Das gereinigte Betain kann dann in ein anderes Salz überführt werden, wenn es gewünscht wird»

Obwohl·'Bg, und gegebenenfalls R₁, eine Acylgruppe ganz allgemein· bedeuten können, gehören zu den spezifischen Acylgruppen, die verwendet werden können, diejenigen der folgenden allgemeinen Formeln:

. 1.) R¹CQHg)_nCO, worin R» eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zehl von 1 bis 8, vorzugsweise von 1 bis 4, bedeuten. Der heterocyclische Ring besteht vorzugsweise aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher eines oder mehrere der Atom 0, G und N enthält oder einen derartigen Ring, der an ein Benzolmolekül angeschlossen ist. Zu den Beispielen derartiger Gruppen gehören Phenylacetylr, Nitrophenylacetyl, Phenylpropionyl-, Cyclohexylacetyl-und Thienylacetylgruppen.

2 0 9 8 18/1181 BAD ORIGINAL

2.) ^ H ,no«», worin η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 7 bedeutet. Die AIky!gruppe kann geradkettig oder
verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Beispiele für derartige Gruppen sind Pormyl-, Acetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octsnoyl- und Butylthioacety!gruppen.

3*)C H₂ ^CO; worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellte

₁ Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzveigtkettig "

aein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein, Beispiele für derartige Gruppen " sind AeryIyI-und AHyltbioacetylgruppen«

t *

• fw ¹ φ

4.) R¹OOR¹¹R¹" «C07 worin R¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt und R" und R"¹
gleiche oder unterschiedliche Gruppen, nämlich Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe dar, I

5.) R¹SCR¹¹R"¹ .QQi worin R¹, R" und R"' die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger ffhiogruppen
sind S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und
S-Bromphenylthioacetylgruppen*

6.) R¹ (OH₂)J_nSCCH₂J_nCR¹¹R¹^CO? worin R¹, R" und R"¹ die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedou-

2j89818r/>1181

ORIGINAL

ten. Beispiele derartiger Gruppen sind die S~Benzyltbioacetyl-, Benzylthiopropionyl- und ß-PhenlWbyltbioaeetyl' . gruppen.

7·) R^f007 worin E¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Gruppen Bind die Benzojl~, ·■ substituierte Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppen. Palis

die Benzoylgruppe substituiert ist» können die Substi-

P tuenten aus Alkyl- oder Alkoxygruppen bestehen, und die-

ae Substituenten können in der 2- oder den 2*- und 6-Stellungen stehen.

Die 'Gruppe X stellt voraugaweise eine !!«Pyridylgruppe oder eine substituierte K-Pyridylgruppe dar, beispielsweise eine mit einem oder mehreren Alkyl-, Carboxy-, Garbämoylgruppen und ähnlichen Gruppen, «_O3· "eine N-Pioolinylgrupp©, H-Isonicotinylgruppe oder eine U-Nicotinamiöogruppe.

Bs ist zu erv/ähnen, daß bei der Herstellung der Salze gemäß der Erfindung die Gruppen R- und Rp im ollgemoinen nicht in die Reaktion eingreifen und im Hinblick hierauf, relativ unwichtig sind. Falls R^ und/oder R„ eine basisbbe Gruppe enthalten, kann diese ebenfalls eine Salzgruppierung ausbilden, ' und es ist selbstverständlich, daß die Menge der angewandten Säure entsprechend eingestellt werden muß. Die Gruppe X ist, auch wenn sie in die Reaktion eingreift, infolgedessen relativ unwichtig von diesem Gewichtspunkt her.

— γ „.

Gemäß der Erfindung können die Salze au3 einer wäßrigen lösung oder Suspension des Stammteatins durch Umsetzung mit der gewünschten Säure hergestellt werden, Die Ausbildung von Salzen kann durch Elektrophorese "bewiesen werden: solange die Betaine protonisiert sind, verhalten sie sich alo ungeladene Moleküle,, so daß sie in neutralen Puffern wenig wandern; in sauren Puffern, beispielsweise einer wäßrigen Iliüchung aus Essigsäure und Ameisensäure bei einem Pjj-Vtert vcn 2, sind die Betaine, protonisiert und wandern als positiv geladene Ionen zu der Kathode. Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Dissoziierung, ( d.h. umgekehrt zu der Salzbildungereaktion ) durch Verdünnung mit Wasser oder durch Verdampfen ab itad von ihrer'Iöslichkeit. Somit ergeben starke organische Säuren, wie Tricbloreesigsäure, und vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Salüsäure, Bromwasserstoff säure und JodwasserstoffBäure, Salze, die bei der Verdampfung ihr«vr wäßrigen lösungen keine Dissoziierung erleiden, und einige ergeben unlösliche Salze; »Salze mit Ameisen- " Bäure, die schwächer ist als die eben aufgeführtun, können löslich sein und bei Verdampfung ihrer wäßrigen lösung dissoziieren, so daß das Betaiu wiedergewonnen wird und die Säure mit dem Yfosser abgedampft wird.

Ee wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Säuren mit einer Konzentration von 0_v8n oder darüber zu einer Lösung des Betaine zuzugeben, es ist ,jedoch selbstverständlich, daß die Konzentration der Säure als solche relativ unbedeutaam ist, soweit des gewünschte Salz gebildet wird« Hit starben Säuren

2 0 9 8 18/1181 . BAD ORIGINAL

erfolgt diee normalerweise bei elnom p_H-Wart vor 2 oder wert« &er in 3em Reaktionsgemische wie bereite vorstellend aus ge führ;,

line Anzahl der Salze eind wasserlöslich, und diese können z„ L durc'-i Eindampfen und Kristallisation oder OeJriurtrocknung • und ähnliche Maßnahmen isoliert v/erden. So bildet ζ „Be die Verbindung, in der Gruppierung X eine N-Pyridylgruppe, R^ ein \7as3e.rstoffatom und Rp eine ihienylacetylgruppe darstellt _v ein Hytirobromid, welches durch Verdampfung kristallisierte, während deren Hydrogenphosphat durch Gefriertrocknen isoliert wurde. Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und UmkristalLisation isoliert werden, und dieees ste3.lt eine be-Eonders wertvolle Form des Antibiotikums zur phexmazeutischen"

Verabreichung d»r₉ da es eine größere Stabilität bei der lagerung besitzt als das Stammbeteirf._y während eo eine ausgezeichnete Wa3serlösllchkeit und physiologische Verträglichkeit beibehält-, vorausgesetzt, daß se bei der Verabreichung in geeig-" neter Y/aiee gepuffert ist.

Andere Salze sind in V/asaer unlöslich und faller, aus dem \väß~ xigQn.tljdiüm aus, wenn der pg-ffert auf einen Vei-i tinterhalb 2 vermindirt wird„ Im Fall der vorstehend aufgeführten pyridylthienyLicetylverbindung fallen das Perchlorat, Teti-afluorborat, Jodid und Nitrat sämtliche leicht aus, und diese praktisch unlöslichen Salze sind äußerst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder su reinigen. Die Ausfällung kann durch Übliche Ionentechnik erleichtert worden,

παπ ORIGINAL 209818/1181 · ^BAD

Ba .iat möglich, die mit dem Salz verbundenen An:.onen,beispielsweise durch Behandlung mit einem Anicm«naUmtauscher, auszutauachen.

Die Betainform dea Antibiotikums kann gewünschtenfaIls durch Aufschlämmen dea Salzes in einem wäßrigen Medinn mit einem Anionenaustauscber in schwacher Säureform, beispielsweise der Acetatform, regeneriert werden. Das erhaltene A<:3tatsalz iat unstabil und verliert das Acetation beim Weiterverarbeiten, f z.B. Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen Medium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden. Andererseits kann das'Betain durch Kontaktieren eines wäßrigem Mediums, das ββ enthält, mit einer mit V/asser nicht mischbaren Phase., die einen flüssigen Ionenaustauscher, beispielsweise Amber- lite I.A.1 oder Amberlite L_OA<,2, enthält, regeneriert werden, wobei das Betain in der wäßrigen Phase regeneriert wird und die rücketändigen Ionen des Salzes mit dem ionenaustauscher J sich vereinigen. Das Betain kann auch durch Umsetzung des Salzes in einem wäßrigen Medium mit einer organischen Base, beispielsweise einem Tri(niedrig-alkyl)amin,und Gewinnung des Betaine, beispielsweise durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden.

!•alle N-CT^'-

4-carboxyIat in einem wäßrigen Medium.aus einem Salz regene riert wird und dann durch direkte Kristallisation gewonnen

_{Λ Λ} BAD ORlQfNAL

209818/1181

.wird, stellt die erhaltene kristalline !Storm ein nicht«-hygro skopisches Jfydrat dar. Jedoch verliert beim anctifalloßenden l'rocknen das Material sein Kriatallwaseer miö wirfl hygroskopisch, obwohl es gegenüber Wärme relativ stabil iat.

Es führte jedoch die Erkonntnia der Tatsache, d;3ß dieae fJä aöditionsaalse im allgemeinen fjine untei-cjchiecl liehe Löslichkeit in organischen 2&dion. gegenüber den" Betalnnn haben, au einem verbesserten Verfahren zvlv Rückgewinnung ties Betaine aus den Säureaädltionesalgen. Auf Grunö diessr neuen Lehre können die Salae in e5.nem organischen L5aungsmittel gelöst werden», die Salze in das Betain in situ überführt und das ..Betain au© dem Eeaktionsgemisch gewonnen weröen» Obwohl die Ausbeute an Betain im allgemeinen nicht hb'hor a.la bei anderen Methoden liegt,,ist die Farbe und infolgedeosen auch die Reinheit des Betains im allgemeinen verbeHüert, falla.es nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wu'rdo. Darüber hinaus ist das Verfahren relativ einfach und billig*

.· Hach einem Merkmal der Erfindung besteht öaa erfindungsgemäße Verfahren zur Rückgewinnung der Betaine der allgemeinen Formel II aus den Säureadditioneealzenj, die Kationen der allgemeinen Formel I enthalten, darin, daß die Reaktion in lösung :in einem organischen lösungsmittel zwiechen dem Säureadditionj.

. salz und einer Base, vorsugeweise einer starken organischen Base, d.h. einer Base mit einem pKb-Wort von weniger als 6,. unter Bildung eines löslichen Säureaddltionocalitas der Büöq auegeführt wird und daß das Betain aus dein Ksakiionegemisch

209818/1181 BADORiQfNAL

gewonnen wird. Die Salze leiten sieb vorzugsweise von einer Säure mit einem pKa-V/ert von 4 oder weniger ab» Xm allgemeinen wird die Verwendung dea Hydronitratsalzes bevorzugt, jedoch ist diea nicht abaolut wesentlich„

Dieses Verfahren kann bei einer Temperatur im Beireich von 5 bis 60⁰C auegeführt werden»

Nach der.Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betaina durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie Alkanole; z.B. Methanol oder Äthanol, von Äthera, Ketonen,

beispielsweise Aceton, und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erleichtert werden. Andererseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung erhalten werden_o

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandte Iösungsmittel stammt vorzugsweise aus einer Gruppe, welche die folgende Gruppierung enthält:

^N-C=O

Beispiele für derartige lösungsmittel sind substituierte Amide der allgemeinen Formel R₁₅-CO-NR₄-R₅, worin R_ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und E^ und Rfj, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder andererseits zusammen eine zweiwertige aliphatisohe Gruppe,

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öle zusammen mit dem "benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Hing darstellt, bedeuten. Beispiele iür Amide d.i.fleer Art aind' Ν,Ν-Dimethyliormanid, N _fN«Miithy !formamid, H,II«. Dlpropylformamid, Ιί,Ν-Dibu-fcy!formamid, 3ff_flI~Diraethylaoetamid, Ν,ΙΙ-Diäthylacetamid, N,N~:Diniethylvaler:'.amiä, N ,H-Dimet hy I pro pi onamid, fl-Porrnylpiperidin und N-iOrmylmorpholi2i. Aus dioeor Verbindungsgruppe wird die Verwendung von HpEf-Dioothylacetamid oder N,l\T~3)imQthylformamid tovorgugt. Diese beide» Löaungs-

»mittel zeichnen eich durch eine gute 3jc5aungBkrai'i. für dio Sau • ■ ■ ...-■"''■ ··

readditionosalije und geringe lösungakraft für die Betaine aue« Wenn deshalb eine in dem lösungsmittel lösliche'ötarke orgaai*- sehe Bage zu ejjier derartigen lösung dos Säurfsadclitionsealzes zugegeben wird, kann das Betain direkt, aus der lösung oder . naoh Zugabe eines Anti-Ißsungsiaittel, beiopielsweise Methanol, kristallisiert werden»

Die N, JfT-d!substituiert en Amid lösungsmittel werden besonders bevorzugt als lösungsmittel bei der Umeetzung genäß der Erfindung, da sie das Betain in kristalliner Forin «rgeben» wel« ··■;.' cha nicht hygroskopisoh ist und infolgedessen erhebliche Vor-

teile bei der Handhabung und Formulierung gcjg-mtiber den bis-• her hergestellten hygroskopischen Pormon ergeben.,

Die nicht-hygroskopischen .formen der Betaine nach Formel II sind neue Substanzen und stollen ein weiteres Mej'kmal der Erfindung dar. Sie lassen eich durch ihra Höntgealtonstanten bei der Kristallographie und durch andere nachfolgend aufgeführte Einzelheiten untöraßboidon. Geringfügige Unterschiedlichkeiten

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zwischen den aus zum Beispiel K,N-Di'methy!formamid (DMF) und NjN-Dimsthylacetamid (DMA) kristallisierten Formen wurden beobachtet, jedoch erstreckt sich die Erfindung auf aämtliche nicbt-hygroakopieche kristalline Formen der Betaine nach Formel II.

Im besonderen Fall dea IT-(7-2'-Thieriylacetamidoceph~;5-em-3^ ylmethyl)-pyridinium"4-carboxylat wurden unterschiedliche Formen aus DMA und DMF isoliert, und diese werden des.' Einfachheit halber im nachfolgenden als α- und ß-Formon bezeichnet. Die kristallograpbischen Daten bei der Röntgenanalyse bezüglich dieser .beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, die,, den Wert von 2° (zweifacher Bragg-Winkel) anführen und'die entsprechenden interplanaren Zwischenräume in Angström-Einbeiten, die mit einem Film besJimrat wurden, der auf einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Ka-Strahlung gemacht wurde, angeben« Die relativen Intensitäten der linien sind im weiteren gemäß dor folgenden Sohätzbasie angegeben:

S a	stark
m s=	mittel
v? =»	schwach
f «	fein
ν =»	ausgeprägt-
Ti —	breit

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TABEIES I^a-

2Θ°	d(A)	I	2θβ	d(A)	l"	2Θ0	d(A)	T
6.05· 11.97	14,6 7.'38	vs! (b) me	24.07 24.27	3.69 3.66	ms w	33.50 33.77	2.67 "2.65|	m (vb)
12.97	6.82	f	25.00	3.55	vw ■	34^70	.2.58	f
13.85	6.39	W	25."62	3.47	w · ' (b) ·	.35.12	2.55	w-m
15.57	5.68	Wfl	26.30	3.38	β	35.25	2.54	W
'5.90	• 5.57	we .	26.57	3.35	ms	35.72	2.51	w (b)
16.75	5.29	me * (vb)	27.05	3.29	w-m	.36.35	2.47	VW "
18.02	4.92	W	27.82	3.20	f ·	36·. 90	2.43	w-m
18.47	4.80	VW	28.40	3.14	m (b)	37.27	2.41	f
19.77	4.49	me ,· (b)	28.97	3.08	f	37.90	2.37	f
21.05	•4.22	ve , (b)	29.75	3.00	w (b)	38.30	2.35	w (b)
21.77	4.08	β · (b)	30.20	2.96	f	38.80	2.32	vw (b)
22.85	3»89	m (b)	31.67	2.82	mB (b)	• 40.15	2.24	w-m (vb)
23.27	3.82	W	32.30	2.77	VW	41.35	2.18	m _ ·
*3.77	3.74	me ' ·	32.80	2.73	w-m	42.25	2.14	w (vb)

209 8 1871181

copy ■

TABELIE Π β-Form

	d(A)	I'	(b)	2Θ0	d(A)	I	•	•	*	•	2Θ0	d(A)	I	j
2Θ° .	14.48 8.52	VS f		25.42 24.02	5.79 5.70	w-m w-m	.. ■ ·	55.10 55.40	2.70 2.68	W	_.
6. ΙΌ 10.62	7.45	ms		24.40	5.65	f '	•	54.20		f	(V
11.90	6.79	m		24.52	5.65	f		54.65	2.62	w-ra
15.02 .	6.46	VW	(vb)	24.85	5.58	VW		55.00	2.59	VW	■
15.70	6.01	W '		25.20	5.55	W		.55.05	2.562	W
14.72	5.77	VVS	*(b)	'25.42	5.50	W		56.12	2..558	W
15.55	5.65	VVS	(b)	26.00	5.42	W		56.45	2.48	W
"15.67	5.56	W		26.15	5.41	W		56.97	2.46	W
15.92	5.55	*" ι w-rin·		26.62	5.55	W		57.62	2.45	W
16.55	5.29	f. .,	26.90	5.51	W		57.97	2.39	W ' '
16.75	4.94	VS *	27.55	5.24	VW	(b)	58.50	2.57	VW
17.92	4.82	w-m	28.10	5.17	W	(b)	58.82	2.55	VW
18.40	4.62	f	29.10	5.07	f		59.27	2.52	f	(b!
19.20	4.51	W	29.67	5.01	ms		59.92 I	2.50	m
19.67	4.55 4.50	VS	29.95 51.10	2.98 2.87	VW w-m	(vb)	I 40.50 40.42	2.26	W «
20.47 ^0.62	4.22	ms	51.67	.2.82	m		40.77	2.24) 2.25)	VW	(b;
21.02	4.09	ms	52,10	2.79	ms		41.47	2.21	f
21.70	5.97	VVS	52.52	2.77	VW	42.00	2.1Θ	W
22.57	5.86	w-m				42.67	2.15	TL '	(Vb]
25.05							2.12

209818/1 1-8 1 ORIGINAL INSPECTED

OPY

Unterschiedlichkeiten liogon auch zwischen den Infrarotspalttren der vorstehend aufgeführten- α- uiifl ß-Pornan vor_f und die i'ig. 1 und 2 der beiliegenden Zeichnungen zeigen Infrarotöpektren von Nu;)öl-Proben dieaer beiden Formen„ 2u Vorgleichs2v?ecken zeigen die Pig, 3 und 4 die Infrarot£fpektren der y~Porm, die aus Methanol kristallisiert viurde, imö der S -Porm, die aus Y/asser durch Gefriertrocknung isoliert wurde* Ea sei erwähnt, daß die Spektren der γ- und ö.-Poraiea

• · ■ ■ ■ ■■"■..

einem Material entsprechen, wolchea praktisch b:'.a zum 18-

aungernittelfreien Zuotand getrocknet viurde. Bio folgende

ÜJabelle zeigt die Hauptaboorptionabandan eovjohl in /u als

—1 ■

auch cm für die α- und ß~3?ormon im Vergleich nit denjeni-

der y^oTm (kriotallieiert aua MQthanoi) unci dex· <§ -Porm (iöoliert aus Wasser). Die intensitäton aind auf Grund derselben Schätzbasis angegeben, wie sie vorstehend für die Röntgenmesaungen aufgeführt wurden.

2098.1 8/11 81

Hauptabsorptionsbanden \Ax uns cm ) des Infrarotapektruma von Su₀^₄-W. der α-, ß-, y- und i-Pormen von N-(7-2^f~Tbienylacetamidoceph-3-em-3-yli;:

thyl)-pyridinium<-4.-öarbo2ylat

"α-ΙΌηη¹¹ (aus IMA)

"B-Form"
(aus DMF)

".y-Porm" ^tt δ -«

(aus Methanol) (aus

_v. 3.21m*
3.32-)
ν 3.51s)
,•5.64s
·■; 6.00s
.. 6.24s
*- 6.34s
6.46s
. 6.69s
ν 6.72s
.*■·' 6.84m
6.93m
7.15s
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• 7.34a
7.42a
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' 7.66w
7.78m
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8.20m
8.36w
8.48m
8.62m
8.77m
8.87w
8.93w
9.26W
· 38w
9.80m
10.04W
10.62W
11.16W
11.66W
11.96m
12.5Ow

12.85m

13.21W

13.4Ow

13.55W

13.93e

14.45m '

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cm"*

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," 3.21m , 3.32-V •3.51s) , 5.63s .:■ 5~.99s 6.24s .. 6.34s 6.45m ' 6.69s , 6.84m ■7.15s 7.35s 7.44m 7.63W 7.78m 7.86w 8.03W •'8,23m 8.37W 8.61m 8.71m 8.93W 9.O3W 9.36W 9.80m 10.08W 1O.55W 11.17W 12.12W 12.38W 12.58W 12.85m 13.23W •13.51W 14.33m

■«

3120m	3	.1Im	r	• i' ' *	3220m	•	3	.08m	325C~*
3010-)	3	.40-)	- ' I	2940-) ·		3	.39-)	295Ο-)
2850s)	3	.52s)	2840s)	■5	.52s)	2840c)
1776s	5	• 68s	1762s	5	.68s	1762s
1670s	5	.9Im	1692m	5	.89m	1698m
1604s	6	.19s	1616s	6	.17s	1622e
1578 s	6	.34w	1578W	6	.30m	15ö6m
155Om	■" 6	.54s	1530s .	1 6	.52s	1535s
1494s	6	.64m	1506m ·	6	.67s	1498a
1462m	6	.7Is ·	149Os ·	6	.83s	1465a
1398s	6,	• 83s	1465s	7,	.09m	1410m
136Os	7,	.25s	1380s	7,	.24s	1382s
1344m	7.	.36s	1358s .	7,	.39s	1354s
131Ow	7,	• 46a	1340s	7,	.48m	1338m
1286m	7.	,55w<	1325W	7.	.57m	1322m *
1272W	7.	,76m'	1288m	7,	.75m	1290m
1246w	8,	.13m	1230m	7,	.82v7	1278t/
1216m	8,	.39m	1192m	8,	.15s	1228s
1194W	8,	,62m	1160m	8,	»39a	1192m
1162m	8.	,70m	1150m	8.	,6Is	1162s
1148m	9.	,07m	1103m	8,	,89w	1125W
112Ow	9.	,36w	1068w	9.	,0Iw	lllOw
1108W	9.	,64w	1038w	9.	t Cm JII	1083W
1068W	9.	,88m	1012m	9,	1 • m* "	1Q65W
102Qn ■	10,	18w	982w	9.	,64w	1038W
992w	10.	50w	952W	9.	,88m	1012m
948w	11.	76w	850w	10.	05w	995w
895w	12.	22w	818w	10.	53w	95Ow
825w	12.	58w	'. 795w	11.	17w	895w
808W	12.	99m -	77Om	11.	74w	852VT
795w	13..	66m	732m	12.	42w '	805w
778m	14.	71a	680m	12.	69w	788w
75 6w	* ι			12.	90m	775m
74Ow				13.	37w '.	748w
698m			13.	66m	732m
. ■		14.	12w	708w
	I : t	14.	71m	680m.·

°FttQf_NAL

Die aus Methanol bzw. Wasser isolierten y~ und a-IOrnen v/arön hygroskopisch. Ee ist au erwähnen, daß, wenn ein Alkohol_? ^äe Methanol, als Anti-lösungsmittel zur Steigerung .3er Kristallin sation dee Betaina aus dem substituierten Amid-Koungsmittsi verwendet wird, dae Produkt hygroskopisch ist. Bevorzugt wird θβ jedoch, die nicht^-hygroskopischen Kristalle zu erhalten, wozu eine teilweise Kristallisation des Betaine aus dem subetituierten Amid-Iösungsmittel durchgeführt und dann eine weiiere Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Betons, 2·Β_β Aceton, ausgeführt wird, bevor die gewünschten nicht-hygroskopischen Kristalle abgetrennt und gsonnen werde». Die Menge an angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses "zugegeben wird* muß sorgfältig geregej.t werden^ falls nicht-hygroskopische Kristalle des Batains erhalten werden sollen. Die optimale Menge.läßt sich durch vorhergehende ^Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, daß bsi Verwendung von Aceton mit Dirnethylacetamid das Beta5.n bisweilen als ein Gemiaob der nicht-hygroskopischen Formen orbaltea wird» Dadurch wird jedoch die Handhabung und 3?orauliörum; des Produktes nicht signifikant beeinflußt,

Sine weitere bequeme Gruppe von lösungsmitteln «tollen die ITjK-Dialkylcyanamide, beispielsweise N_cN~Dimethylcyanamid, dar.

Eine weitere Gruppe von lösungsmitteln sind die ü?etraalkylharnstoffe der allgemeinen Formel R₄-H₅-N-COKR₄-R₅, worin R₄ und Rjdie vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen Bei-

20 9818/1181

BAO ORIGINAL

spiele für derartige auboti'cuierte Harm stoffe ainü li^N ΐθtramethylharnßtof £ und H₅Ii,Ii ^f ,H^f -letreaiithylfcatnstoff

Beispiele für ein© unterschiedliche Ai't /on Iuoautt die verwendet v/erden kanu,, oind diejenigen der I'ormel K^-KgSO worin R* und R₅ die vorstehend angegebon-an BeciGtrJimgGiS bccitzenw Ein Beispiel einea derartigen 1ös\wgi3Vi±''ctQlii ist Dimöthy/ aulfoxyd. ' ^ι

3?alla die angewandte Base eelbst oino üPlUsaigTieit darstellt, und das Säureadditionaealze darin Iö3lleh ±ώύ., kann auch die Base als lösungamittel für die Uiaset2u:ag öienazi. . . £₀Β, kann

I ■

Pyridin in·dieser Weise verwendet werden.

Falls organische Baaen verwendet werden, steller diese vor~ zugsweise flüssige tertiäre Amine, foeiapielsweie-'S 2ri-(niedri»'ialkyl)amine oder flüesige sekundäre Amine, boiarlelsvjeiüG das unter der Warenbezeichnung "Amberlite L.A,2" uac "AmberIite Ii.A.1^!r verkaufte Produkt dar» · . ·

Die organischen Basen können als aoleho oder jjki 3?oria-einer lösung in einem inerten organischen löaungetiittel verwendet werden· .

Als AlternativDiethode zur Verwendung orgaaischei Basen kann man auch anorganische Baoen verwenden, YDiauogeC'itst, daß die··

2098 18/118 1 . BAD ORiQ_fNAL

se ansonsten gegenüber Cephalosporin" C-Derivaten oder dem "bestimmten Cephaloaporin O-Derivat inert sind. Zu <iea verwendbaren anorganischen Basen gehören Alkali- und Erilalkalicarbonat® und -bicarbonate. Dieee können in wäßriger lösung oder in fester Form eingesetzt werden«

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Salze sind Insofern, als sie eine nicht-ionisierte >-C00H-Gruppe enthalten, zur Herstellung von Estern wertvoll, z.B. durch Umsetzung mLt Diazoalkanen. Die Ester der Salze gemäß der Erfindung sind ebenfalls neue • Verbindungen, die bisher nicht beschrieben wurden.

• "„-■-'■

ι ■ .

Die Salze"gemäß der Erfindung können vorteilhßft'jrweise in pharmazeutischen Massen formuliert werden, vorausgesetzt, daß Ihre Anionen die Toxizität des Salzes nicht wesentlich steigern.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung sind pharmazeutische Massen vorgesehen, die ein erfindungsgemäß erhältliches Salz enthalten, dessen gebundene Anionen physiologisch verträglich sind, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeuftsohea Trägeret of fen oder Aufnehme^mitteln, Die Salze sollten vor^zugaweioe in trockener Form formuliert werden, beiepielewetse in oral verabreichbaren oder rektal verabreichbaren Formen, wie Tabletten, Dragfies, Kapseln, Pulvern, überzogenen Tabletten, Suppoeitorien und dergleichen, oder in für die Injektion geeigneten Formen, beispielsweise Ampullen, die das trocken* Salz, fertig zur Auflösung, enthalten. Diese Ampullen enthaltsn günstiger»

209818/1181

•weise ein Puffersalz oder -salze, 'deispielsweisn liatriumcitrat oder -acetat, um den p^-V/ert auf einen V/ort größer als 4, vorzugsweise auf etwa 7, bei der Verdünnung mit storilem V/aseer unter Regenerierung dea Betaine au steigern; andernfalls sollte der als Injektionsträgerstoff verwendete träger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz zur lösung des Salzes erhalten, um das Be';ain wiederherzustellen. . ·'■

Zu verwendbaren Puffern gehören beispielsweise Alfcaliforraiate, -acetate, -euccinate, -citrate, -phosphate und «.glycinate, insbesondere die Natriumsalze.

•fr . ,

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der

Erfindung, ohne sie zu begrenzen: Beispiel 1

pxylat-hydrpchlprid
Zu einer lösung von 24 g K-CT^'-ylmethyl)pyridinium-4-carboxylat (5,78 χ "JO Hol) in 50 ml Vbbbqt wurden 57,8 ml η-Salzsäure (5|78 χ 10 IbI) zugegeben. Die blaßgelbliche lösung wurde gefriergetrocknet und dao erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf aa sich löste, jedoch raecb einen feinen weißen Feststoff abschied, der in Tabelle I beschrieben ist. Zur leichteren Darstellung wurden ' die übrigen Beispiele in tabellarischer Form gegeben, jedoch

209818/1181 · ³*ö original

179558t

entsprach die allgemein angewandte Methode im v?e>a entliehen derjenigen für Beispiel 1 beachrialie^nen. Me ke.roaagnetischen Keaonanzspektren dee Produktes naöb Beispiel 3 zeigt, daß ee !!ethanol enthält« In den Beispielen 2 une 4 t*is θ erfolgt die Kristallisation oder Ausfällung, unß ä schlage ..wurden mit Wasser verrieben. .

In Beispiel 9 vwrde der gefriergetrocknete Ifeatetoff • melt und getrocknet. >.'.

BAD ORIGINAL 209818/1181 .

Tabelle 1 -Salze, die sich von li-(7^^^t-Thienylacetaaidoceph-3-em-3_T~lBiethyl)pyridiniuB--4--earboaiylat abl*i*«|t^f

si	Anion	Aue beute	Ultraviolett"	λ max. lern.	240 mx 518	RH)	Infrarot	Amid cm."	-1 CD.	-14?	1	A N A L T SX <^	Gefunden 36	C	H	N	S	2 H2O	Berechnet i» '	C	H	H	S
	Cl"	89	λ. max. lern.	239 πμ 351	24Ο πμ 307	1*07	ß -lectern cm.	I69O & 1538	I7IO	-11 °	46.8	4.8 Cl 7.35	8.6	15.9 15.6	°21^3V6S2	46.8	4.5 Cl 7.2	8.8	13.1
	CCl5CO2"	88 i	255 »μ 511	240 πμ 279	240 Γτ.μ 295	1.09	I776	1668 & I552	1720	-28°	42.7	3.6 Cl 18.2	6.9	II.4	0I9W3	42.9	3.3 Cl B.l	7.I5	u.o
»	HSO/ 4	75	255 mf 254	240 ημ1 282	228 ιτμ 475	1.08	1788	I692 k 1530 HSO.*" 1180 & 4IIoO	I72O		43.8	3.65	7.7	18.5	Cl9 H18BrfI3°4S2	43.7	3.9	8.0	18.4
2.	Br"	74	255 mi 260	I 255 nd 24O αμ 278 Ί 503	240 mj. 300	1.O9	1778	I69O & I52O	I72O	-16° d	44.68	4.58 Br 15JE	8.2	12.9	0I9^4V2	45.1	5.9 Br 15.8	8.3	12.7
5	HO,"	85	UN ON UNCO CM CM	1.07	I77O	I69O L I525 I35O	I7IO	-24°	47.4	5.96	11.6	L2.9	°19H18C1N3OeS2 2H2O	47.5	3.9	11.6	I3.3
4	ClO " 4	83	255 πν 281	1.09	1780	1.698 k I548 1100	I72O	-5°	41.7	4.O Cl 6.9	7.8	11.9	C19H18BF4N3°4S2 IH2O	41.4	4.0 Cl 6.4	7.6	11.6
5	3V	63	250 Γημ 274	1.08	I77O ClO." 4	1693 tt 1540 r	I72O	13°b	43.6	4.0	7.7	12.5		43.9	3.9	8,0	12,3
6	ι-	70	255 πιμ 267	1.78	1762	I696 & I515 *	1633	/ή.β	4.1 I 22.2	7.6	Ll. 8 Ψ		41.7	3.4 ι 23.2	7.7	11.7
7	1 — IT-	93	255 «ημ 273	1.10	1775	1662 & I54O	1%	43.3	3.7 ρ 5	7.8	12,2	43.2	4.1 P 5.9	Θ.0	1^.1
	1775
9

~ 24 -

*' B. = Verhältnis dor E-j'^^Werte bei 240 myn und 255 aya

/ Beotimmt bei 1,0 bia 1,5 ^c/^igen löeungen Ln . ■

H₂Q. : Me₂GO 1i1

a Beatiiamt böi 1^-iger Lösung in EgO

"b Bestimmt bei 0,7^-lger Iö(3uag ia HgO π Me₅OO 2:1

c Hypsochromiacher Effekt der JodiäionchroHni>horese

d * 39° io wäßrigem Phosphat puffer "boi p„

9818/118 1 BAD

In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren eingesetzt? Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Picrinsäuro, p-ÜJoluolsulfonsäure, Jodwasaerstoffsäure, SalpciterGäure, Chlor platinsäure, Phosphormolybdansäura und Silicoffolf raiasaure.

Beiapiel 10

N-(4~Mgthoxyoarbonyl~7 „ 2^f -thienylace tarn id oceph-jS-enl·-;?- y!methyl)pyrid inium-chlorid

Zu einer lösung von 4,65 g dea 'fetrafluorhorate (oiehe Beispiel 7)'in 25 ml Aceton wurde ein Überschuß von Diazomethan in Aceton/Äther (1:1) zugegeben. Eine geringe Mengo dea unlöslichen Materials wurde abfiltriert und der Überschuß an Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Kißesti₍; aerotort. Der Äther wurde durch Drehverdampfung bei *> 40° antfernt und die Acetonlösung abgezogen_¥ bis elae geringe 1-feaga hinterblieb. Dann wurde Wasser zu dem öligen Gemiach zugegeben, und beim Versuch, eine klare lösung zu erzielen,"erwies sich die Zugabe von mehr Aceton notwendig. Die erhaltene orangefarbige lösung wurde dann eingedampft* bei^40°, woxr.uf sich ein orangefarbiges Öl abschied und abgetrennt wurde« Die Eindampfung und Entfernung kleinerer Mengen dea orangefevbigen Öls wurde fortgesetzt, bis sich ein Feststoff ubaehied (1,38 g, 27 #), P « 164 bis 171°, V max, 1780 (ß»Iactam)₈ 1715 und 1235 (-COOMe), 1640 und 1528 (-COXH-) und Ί060 ceT ¹ 256 m^ (b]^_b 256)»Amax_u 240 tyu (B^_n 264).

Bin Teil dieses Estersalzes (796 mg) wurde in 50^-igem wäßrigen Aceton (8 ml) gelöst und durch eine De-AcIditij FF-Ionen-

209818/1181 ^Bad

~ 26 ~

austauöchkolcnne in der 0 hler id form -gegehen, 7rel«!be-nit 50$~lgem wäßrige» Aceton eluier-i; wurde, Lao Acotoa-wurde aus der Fraktion durch Drehverdampfen bei ^T. 40° entfernt und die wäßrige Lösung gofr.iergctrocknet_p ao daß sich 633 mg eines Schaumproduktes ergab&ri. Der Schaum (611 m^ in Wasser) wurde erneut mit der lonünauetauscbkolonne behandelt* wobei eich 550 tag N"-(4-Methosyca:ohoiiyl~7f2^l-thienylacet_<araic.ocepß-3-em-3~ylniethyl)pyridiniuin-chlorld ergaben, P » 134 bis °

C^aJj)° * '¹9° ^^{c 1}»° ^{in Wa}«s^er)» V π»»· ^788 (ß-Lactain) 1730 (-dO Me) und 1678 und 1540 (-COHH-) da"¹, Xtaas.. 242 243 nyu, (E^_m 273),Amax· 255 bio 256 nyu _t (s]J_D 266).

Analyse;: C₂₀H₁₉₃₄₂₂

Berechnet:'C 46,2 H 5,0 CX 6_r8 N 8,1 S 12,3' 'f

Gefunden:. 46,5 4,8 7,6 7,9 12,6 £

BeigρieI 11

Regenerierung von Ν-(7·-2 '-

me thyl)pyridlnimn-4-carboxylat
Zu einer lösung von 3 g Chlorid (ßiohs Beispiel 1) in 20 ml Wasser wurden 1,5n~Ammoniumhydrosyd tropfsnweiae !angegeben, bis eich daa Salz löste (p„ 4»5). Die erhaltene lösung wurtle über eine Dowex-I-Ionsnaustauschkolonne (2,5'cm χ 20 cm) in der Acetatform gegeben, welche mit V/asaor eluiort wurde„ Das Elulerungsmittel wurde gefriergetrocknet und daa blaßgel'oe Produkt mit Methanol vorriebon, wobei aioh 2,55 g 3ΗΓ—(7—2' — Thienylacetamidoceph-3»om-3-ylaiethyl)pyri'Jijflian-4'Oar"boxyle.t ale feines weißes Pulver ergaben (9I ^)_t^jna:i. 24C λμ

^vfv^ 2 098 18/1181 .

BAD ORIGINAL

1628 (COO") und 1675 uacl 1540 cm¹"¹ (-00ΗΪΪ-) (ο 0,098 in Yfaaeor).

In ähnlicher Weise wurde das Betain in iOQ^»iger Ausbeute aus dem Nitrat (siehe Beispiel 5) hergeotollt«

BeiBpiel 12

oxylat-hydronitrat (100 g) wurden la 650 nl :1ggti.liierten Waoser auspendiert und lüifc ejjior Iiösu;.iß voa flteüigcm lite-Asionenaustauecher Kr₀ 2 (I-A 2, 100 ml) in 3?atJ."oläth'3r (Kp. 40 bis 60°, 500 ml) geaohUttel't,, bin sich üqv gasainte ^oatetoff'gelöst hatte. Die wäßrigo Schicht Viurclo abgetrennt und mit 20 ml M 2 in 200 al Petroläthor, 20 ml VA 2 in 400 ml Potroläther und zweimal mit 250 rcl Petroliithai' gfiwaeohen«, DiG organischen Schichten wurden ouf^inanderiOlgand uit 150 nl Wasser zürückgGwaschen. Die wäßrige Schicht und M© HUckvmeche wurden unter veriaindertsn Druck 3ur SntforjaLaig des Lösungsmittels verrührt, filtriert und auf 0°0 wäbuead 16 Stunden abgekühlt. Das H-(7-2¹-!2hiejaylocotaiaiöocsph-ü«9i3i-5-ylmQthyi)pyridinlum-4-carböxylat wurde abfiltriort_t mit 60 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 3.nachließeztd ?uit :Ό0 ml Aceton und im Vakuum bei Raumtempsratur 64 Stunden lang getrocknete Ausbeute 50,0 g, 57,8 $> dor 'fhoo:cie_y /"cJ-q v 48,4° (c 1 in Wasser), p„ 5,0 (c 1 in Wasser), X¹¹S⁰, 240 in/j, eJ*L 394,

2 0 3 8 18/1181

«28—

_Λβ E bei 24G

^Beugung 255 nyu, B₁ ¹J_n 361, Verhältnis _{E hQ±} ^₃₅ * 1,09.

In den Beispielen 13 bis lg wurde daB angewandte,Hyäronitratoalz lediglich zur Erläuterung verwendet, und die Erfindung iet nicht auf die Verwendung des Hydronitratsalzeij beschränkt· Anstelle des Hydronitratsalzee können in gleicherweise die folgend en· Verb indungen verwendet werden: Hydrochloric, Hydrogensulfat, Hydrogenorthophoßphat, Hydrobromid, %drogenpair·* _; chlorat, E^drogentriohloracetat, Hydrogentetraflu.orborat oder * Hydrojodid·

Beispiel 1g ⁴

20,4 g iriäthylamln (0,202 Mol) wurden unter Eühran eu einer

■ tr ■

löaung von Ii-(7*-2'-!I?hienylacetamidoceph*5-em-3-yliaethyl)'-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat (78 g, 0,163 MbI) in 195 ml- !!,il-Diiaethylacetaraid zugegeben. 2 Minuten nach dei· Zugabe dee Triethylaminο wurden 780 ml Methanol zu dem Heaktlonsgemiach gugesetsit. und mit dem Rühren weitere 90 Minuten fortgefahren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 350 ml Methanol, 350 ml Diäthyläther unter Ersetzen gowarachen und im Vakuum bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, wob©i «ich 60,7 g N-(7-2-^l-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmotbyl)pyri.ainium-4-carboxylat (89,7 ^ der Theorie) ergaben, /""XZg₀ + 47»7°

(c 1 in \7a_Sser), p_H 4,8 (c 1 in ^sser),^^_# bei 240

^B1cm ³⁷⁷» ^Beuß^unS bei 255 m/u B.]^_m 344, Verhältnis E bei 240 a 1,095. Die Maeee ergab klara lösungen in E bei 255

bei Konzentrationen zwieohon 1 und 20 $>.

20 9818/1181 **& ORfQfNAU

Beispiel 14 " „ .

Eine Lösung von 0,63 g Triä^hylamin (6,25 mmol) in 24 ml Methanol wurde zu einer lösung von 2,4 g N-(7-2'"^fJ)hienylaCQtamidoceph-3-em-3~ylmetbyl )pyridinium^-carboxy la";-hyäronitrat (4,98 jnmol) in 6 ml Er,iT-DlmQthylformamid zugegebiifl,und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur wahrem! 1 Stunde unter gelegentlichem Umschütteln stehengelassen» Der kriGtalli·- ne Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Uetlianol, 10 ml Eiäthyläthör unter Ergänzen gewaschen und im Vakuum bei 40° *

zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei sich 1,ίί1β g K~(7-2*-

Thieny!acetamid oceph-3-em~3~ylmethyl)pyridiniura-4-carboxylat (87,5 $ der !Dheorie) ergaben, /X/j^⁰+ 48,4° (c 1 in Waeser)

Pw 4,8 Cc 1 in Wasser), 1^H2° bei 240 m/U E^_m 37-, Beugung H ·" - max. _B bei^/240^lcm

bei 255 «yu, E₁ ¹^ 341, Verhältnis _B ^ei ₂₅₅ « 1,09. I>as Produkt ergab klare lösungen in Wasser bei Konzentre.tionen von 1 bis 20 ^.

Beispiel 15

1,01 g Triäthylamin (10 mmol) wurdon zu einer lösung von 2,4 g K-(7-2^fThienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)pyrlöinium-4-carboxylat-hydronitrat (4,98 mmol) in 6 ml Dimuthylsulfoxyd zugegeben. 3 ml Methanol wurden zum Erhalt einer homogenen Reaktionemischung zugefügt. Nach 10 Minuten wurden 17 ml Methanol weiterhin in Anteilen unter Rühren zu der Roakticnalösung zugesetzt, so daß eine klare Lösung entstand, aua s:lch das Produkt abschied. Sas Reaktionegemisch wurde gelegor'clieh während 1 Stunde gerührt. Der ÜTiedorachlag wurdo dann abiiltriert, mit 20 ml Methanol durch Ersetzen gewaschen und im Vakuum getrock-

209818/1181

33ei;,'wobei sich 1,823 g Ε~(7~2^τ-»

. ylmathyl)~pyr id in iuiiM-carboxylat (88*6 ^ £ea? Sbsossl«}-' boa'(88,6.£ der Tlieorie), C*J^n ■+ 46*% "

Waoeor)'· Ea ergab sich klar« Iiösuag. bei 1 bia "20 # in Wasser.

Bo la ρ IeI Ί 6 ·

2,1 ml· iCriäthylamin (1,52 g, 15 mmol) wuräea uat©r E&öraa sä

»einer lösang voa 4,8 g H-(7~2^f-ü?bieHy.iLaeeti®ifloeepb-3«*®s-S*. ylmetbylJ^Kjrridiniuia^-carboxylat-hydioaitrat (9j,96 mmol} ia ^v ; 48 ml ffjH-Diiaethylacetamid zugogebon tmä mit Sf-{7-2'^f-!Ctiiejayl*

" DIo Reaktionslösung wuruü bei Raumtsmpsraiiur 2 S<;ttöÖen gsriübrt, : wobei während dieser Zeit äaa Produkt au0kristQl?^i©.rtQ_n 33er

: Iliöderscblag Wurde abfiltriert und mit 6 ml li^i-roiffietiiylacet-.

Iliöderscblag Wurde abfiltriert und mit 6 ml amid und dann mit 20 ral Aceton unter Brsetsen gGuäschen uniä

-anschließend im Vakuum bei 40° während 2 Stunden yaia anschließend Λ6 Stunden bei 30° getrocknet, wobei eich 3₇ίβ g H-(7-2^f-

ν Thl©nylacetamidoceph-3-em^3-ylmethyl)pyridiniu®-4--o.arbosylat (75,6 ?6 der Theorie) ergaben, CaJ^⁰ + 47,4% V_m 4,5 (c 1 in Waeeer). Dae Produkt ergab klare Lösungen bei Konzentrationen voxn 1 bie -20 ^ in Waeaer, ... ......

BeJBPiel 17 -

4-carboxylat-hydronitrat (2,09 mmol) wurde unter Bübrsh in •einem Geeiach aua 5 ml-Pyridin (4,9 g, 62 mmpl) una5 ml Methanol bei 40°0 gelöet. Bach 15 Minuten wurde der

abfiltriert, mit einem Gemisch aus ^y-rld'in und Mothsnol im Verhältnis 1:1 (10 ml) und mit 20 ml Mothanol gooaoohea und im Vakuum bsi 40⁰C bis zum konstanten Gewicht gotroofcnöt, wo·

idinium-4-oarboxylßt erhalten wurden (52 ?* üqx TA

^Jjl· t. 45-ßt P_H 4»6 (c 1 in Wasser) j welche woniger als 2 # Eydrdnitrat auf Grund potentioraetrischer Xitäration enthielten. . , .^;

_: Beispiel 18

O»53 g waEiaerfreies Natriumcarbonat (5_PÖ25 imaol) wurden zu ■ einer Lösung von 4_s8g Ifydronitrat äeti IST«(7-2 ^r«5!hienylacet-

';.. amidoceph-3"em-3-ylmethyl)~pyrid:lnium--4--carbo2:^la^<c;ß (10,05 mmol) ■'in 25 ml H,K-Biraethylacetamid zugegobcm und ülo Suapension 45 Minuten lang bui 40° gerührt. Dae llöaktioiiögiuniech V7urdö durch Filtration geklärt. Das Piltrat wurde nlt oiner geringen Menge von H~(7~2^l-!Ehienylacetamiäoci3ph-5*-0Kⁱⁱ5'-ylm3tbyl)~

. ' pyridinium~4-carboxylat beimpft und Tboi ilaumtomiieratur 50 Mi- *"v ■■■ ■ -=? ■ -.-■: ■■;■ ■ ν ,.i>i

.-nuten gerührt, jedoch bildete eich kein niederschlag, 70 ral

V^:/ί? Methanol wurden dann unter Rühren au Sei· löemig iaügageben, /;·>/,-und es bildete, sich lan go am ein Hied era chlag„ Hfech.^i Stunde _;, wurde "der Klederschlag abfiltriert, mit 40 ml Bls;tliöjnol gewaschon und im Vakuum bei 30° V7ähx=önd 24 Stundqn götroclmet, wobei 2,88 g lT-(7-2*-Thienylacetamidoe(5mp-3-öm--v-ylaethyl)-pyrldinium-4-carboxylat (69 ?» dex· Theorie) erhalten wurden, Λα /H⁰ + 478° p 36 (c 1 in YfeBBer)A?2°

Λα /H⁰ + 47,8°, p„ 3,6 (c 1 in YfeBBer)_vA?2° >,_ei 240 m/a ^B1cm ³^⁶· X^Beußung bei 255 ιγ* e]⁵^ 336. Durch potentioiae-

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trische Titration ergab sich das raögliöhe Vorhand ansein von etwa 3,5 fi von li«-(7-2^l«0!hiöiiylacetamidooeffip~3-©ia-!^;5-yliSQthy3.)' 'pyridinium^-carboxylat-hydronitrat. " ■■·

* BQiaplel_.l9. ' *

9,6 g Ii*-(7~2^l-IChienylacetöEiidoijeph-3-Qm-3

" um-4-carboxylat-hydronitrat wurden in 50 ml amid gelöst. 3,1 ml Triäthylamin wurden unter fortgesetztes Rühren augegeben. Das Sf-(7-2^l-2hienylac©tamiäoöQpii-3-'©Bi~3-ylmethyl)-pyridinium~4-carboxylat wurde abfiltri©rt₇ mit 25 ml eines Gemisches im Verhältnis 1s1 von Aeeton/Dims^bylae@t©mid und anschließend mit 100 ml Aceton gawanchon und ochließlich bei 30° im Vakuum 16 Stunden getrocknet/ Ausbeute 7>54 g_f 90,6 # der Iheorie, /Ja.J^ + 46,7° (o 1,0 in Wasser), p_H 4»75_f (c 1,0 in Wasser). .

1 20

■■'-.*;■■

Intramuskuläre Injektion . ' ·

Da öas Präparat intramuskulär inVisiert werden muß, ist eia ¹ steriles Präparat notwendig. . . '

Zu der Verbindung nach ^Beispiel 1 in ateriler JJOrai wurde ßte- :,.riles Natriumglycinat e-twa im Verhältnis von 250 feilen Hydroohlorid auf 70 Teile .STatriumglycinat

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BAOORlGiNAL

Das trockene Material lag in einsr Form oinoe feilnen Pulvers vor von etwa einer Größe zwischen 251 «ad 152 I£ik;.*on (BS-Siob 60 bis 100 mesh)*

Die Mischung erfolgte in einar Trommel oder öiiiom geeigneten Mischgerät und wurde fortgesetzt, bis ein homogeiiöa Produkt vorlag. 3as erhaltene Pulver wurde in Ampullen gefüllt, die etwa32ö mg eines Gemisches für eine Ampulle von 2ίΦ mg oder 640 mg doa· Gemisches für eine Ampulle einer Dooierung von 500 mg enthielten, wobei die relative Feuchtigkeit in dem Füllraura so niedrig als möglich, vorzugsweise unterhalb 10 $ relativer Feuchtigkeit, gehalten

Während .der. Verarbeitung und Abfüllung wurde das 3irodukt vor der Aussetzung gegenüber licht und Feuchtigkeit geschützte Die gefüllten Ampullen wurden gut v©rschloaaen₀

von sterilem Batriuaglycinat

Zur Herstellung von sterilem llatriumglycinat -.vuräii eine löaung (Gewicht/Volumen) in Wasser zur '£n$l-z±eY\xn« hergestellt«, Die lösung wurde sterilisiert und durch Filferiore/i durch ein Sinterglasfilter Hr_e5/3 geklärt«, Die Filtrierte If.oung wr.rde in eine flache Schale einer Gefriortrocknungfloinhoit überbracht und bei einer Temperatur von BiinJeatens -40°0 getiOoknet. Nachdem diese Temperatur erreicht war, wurde dia gefrorene lösung in eine Gefriertrocknungeinheit gestellt. Das Gefriertrocknen wurde fortgeführt, bis ein Feuchtigkaitsgeiialt voe ^1 # er-

209818/1181 β« original

1735581

reicht war. Der GefriertrcokatmgakrelsJj&raf fcle 24 Standen·''

gefriergetrocknete Kuchösa woräe ämm gepal^art, %&Bhm. in einem Mörser vermahlsn und fmsc-hlieBaofi

Beim vorstehenöea Verfahren/war die goeamts rilieiort und ■ während der Vera-rbaitasg «Ine

P ■' · · ' ■ · ■

ηik .angewandt wordene

BAD ORIGINAL 28 9618/1181 . ^B

Claims (2)

Patentansprüche

1.) Die kristalline Form des N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat, gekennzeichnet durch die folgenden Rontgenstrahlenbeugungsdaten:

Interplanarer Zwischen 2 0 (CuK₀^), Grad raum in A (Abstände zwischen Gitterebenen) 14,6 6,05 7,38 11,97 6,82 12,97 6,39 13,85 5,68 15,57 5,57 15,90 5,29 16,75 4,92 18,02 4,80 18,47 4,49 19,77 4,22 21,05 4,08 21,77 3,89 22,85 3,82 23,27 3,74 23,77 3,69 24,07 3,66 24,27 3,55 25,00 3,47 25,62 3,38 26,30 3,35 26,57

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OHiGINAL

Interplanarer Zwischen-
O
raum in A 2 Θ (CuK₀₀), Grad (Abstände zwischen
Gitterebenen) 3,29 27,05 3,20 27,82 3,14 28,40 3,08 ··· 28,97 3,00 29,75 2,96 30,20 2,82 31,67 2,77 32,30 2,73 32,80 2,67 33,50 2,65 33,77 2,58 34,70 2,55 35,12 2,54 35,25 2,51 35,72 2,47 36,35 2,43' 36,90 2,41 37,27 2,37 37,90 2,35 38,30 2,32 . 38,80 2,24 40,15 2,18 41,35 2,14 42,25

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BAD ORIGINAL

2.) Die kristalline Form des N-(7-2'-Thienylacetamido-ceph-^- em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat, gekennzeichnet durch die folgenden Rontgenstrahlenbeugungsdaten:

Interplanarer Zwischen
0 2 θ (CuK , ), Grad raum in A (Abstände zwischen Gitterebenen) 14,48 6,10 8,32 10,62 7,45 11,90 6,79 13,02 6,46 13,70 6,01 14,72 5,77 15,35 5,65 15,67 5,56 15,92 5,35 16,55 5,29 16,75 4,94 17,92 4,82 18,40 4,62 19,20 4,51 19,67 4,33 20,47 4,30 20,62 • " 4,22 21,02 4,09 21,70 3,97 22,37 3,86 23,05 3,79 23,42 3,70 24,02 3,65 24,40 3,63 24,52 3,58 24,85 3,53 25,20 3,50 25,42

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3/

Interplanarer Zwischen- 2 O (CuK₀^), Grad raum in A 3,42 26,00 3,41 26,15 3,35 26,62 3,31 26,90 3,24 27,55 3,17 28,10 3,07 29,10 3,01 29,67 2,98 29,95 2,87 31,10 2,82 31,67 2,79 32,10 2,77 32,32 2,70 33,10 2,68 33,40 2,62 34,20 2,59 34,65 2,562 35,00 2,558 35,05 2,48 36,12 2,46 36,45 2,43 36,97 2,39 37,62 2,37 37,97 2,35 38,30 2,32 38,82 2,30 39,27 2,26 39,92 2,24 40,30 2,23 40,42 2,21 40,77 2,18 41,47 2,15 42,00 2,12 42,67

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