DE1795436A1 - Verfahren zur herstellung von 6-aminopenicillansaeure - Google Patents

Description

Jion. wederlandsche Gist- en üpiritusfabriek H.

Delft/Üiederlande

he ine .akte: k/k 12-3

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure

Ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure wird in der Patentanmeldung P 16 95 313-2 beschrieben.

Üs ist festgestellt worden, daß in einem Penicillin, beispielsweise .benzylpenicillin oder Phenoxymethylpeiiicillin, die Carboxylgruppe sich in ein funktionelles Derivat, beispielsweise einen Ester und vorzugsweise einen Silylester umwandeln läßt. Der Amidrest in diesem Ester wird in ein Imidhalogenid umgewandelt, indem er mit einer eine Iminobindung bildenden Verbindung, beispielsweise Phosphorpentachlorid, umgesetzt wird. Dieses Imidhalogenid wird mit einem Alkohol zu einem Iminoäther umgesetzt und die 6-Aminopenicillansäure wird schließlich durch milde Hydrolyse des Iminoäthers erhalten.

Es wurde weiter in der oben erwähnten Patentanmeldung festgestellt, daß zur Erzielung von guten Ausbeuten die Reaktionstemperatur and Heaktionsdauer von großer Bedeutung sind. Die

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Umsetzung mi"G oäurechlorid mid dem Alkohol wird bei etwa O⁰G durchgeführt. Bevor jeweils die folgenden btufen der Umsetzung durchgeführt werden, wird das Reaktionsgeiaisch auf eine tiefere temperatur, und zwar zwischen -10 bis -3>0 C, abgekühlt, um auf diese Weise sicherzustellen, daß die Temperatur nicht zu hoch steigt, wenn die Reaktionskomponenten zugefügt werden. Während der Zugabe der nächsten Reaktionskomponente steigt die Temperatur wieder auf etwa 0 0 an. Bei dieser Temperatur findet die Umsetzung statt. Das Verfahren führt zu Ausbeuten von etwa 52 fo.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Ausbeuten von 90 /o und mehr erhalten werden können, wenn insbesondere die Reaktionsstufe mit Alkohol zur .bildung von lminoäther bei viel tieferen Temperaturen, nämlich bei Temperaturen von höchstens -20⁰G und vorzugsweise bei -4-0⁰G bis -60⁰C, durchgeführt wird,

wobei die erste Reaktionsstufe mit -fClc weniger temperaturempfindlich zu sein scheint.

Die Reaktionsdauer ist ebenfalls zur Erzielung optimaler Ausbeuten von Bedeutung, wie aus dem folgenden Beispiel und den Tabellen ersichtlich ist.

Beispiel

30 g rohes ixaliumsalz von Penicillin G (1^bi; l.ü./mg) werden in einem Dreihalskolben in 12i? ml Dichlormethan suspendiert. 8 ml Dimethyldichlorsilaii und 21 ml M,^-Dimethylanilin werden unter lebhaftem Rühren zugesetzt, wobei während der Zugaoe die Temperatur auf etwa 30⁰O steigt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde auf 2i?°G gehalten. Üs wird dann auf etwa -i?2°0 abgekühlt und anschließend 18 g Phosphorpentachiorid (PCI,) zugesetzt. Die Temperatur steigt wieder leicht an. Das Gemisch wird 2 Stunden auf -40⁰G gehalten und anschließend auf eine

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i'-^.ij>oratur 20 O unterhalt der_c. vniijen ab^oLunlu, bei aor di« o.^:"üzaj4j ;Ιύ aeiu jiij-iohol durch^eiuhx-t wird. 4 ^.;1 Uij:ieth₍/i-'ii..ilin and .12,,· ^uJ n-jbutanol werden ancchJ ieisend ini..erL:ü.L- \oi:- einer Lj-u.ite iOUßesetkru.

χ''-ilxi; als xteahtiüj!i;tu.i;eratux' --,ij e 'üeiufieratur von -60 O μ;ο-wii'ci, ir. L es riübv/endi^·, aaii das uirtauoi aui -;;0°G vor- -i, vjira. jiei -Ί0 urici -20°C verläui't die UiuSüt^ung nii;

strhi'· schnell. £s ist dann notwendig, cai'iii· t,u ^;;-;iv crie i:jüp;craiur ini'ol^e Zubaue utr ücaLoionspcifti.er nicht uL.e.:· diese werbe steigt. «Je nach der Üeaktionsdauer v/erdexi y... ...1 -tiOL-eu a.-iü ueiii iieaktionstieLiiscl) zu verschiedenen ^eJ. ί: οι ι '-j: Uj.Ci'.aieii. iiieiifi werde.u uritex- Hübren luit 20 ml Wasner ce- -liE'ihü. liieno Gciajsche v;erdeii durch ZrU^abe von b,i; LiI exner j i: iiujjaoniaj-ieiju]!^ ¹JHd anschließender Zugabe von Aim?,or:i"Ji.— oica.!-uoi":an am" uinen pH-Wert von 4,0 eingestellt.

.JX^ ^cl'ailtfj i.:-^vaino|'2ia ic il !ansäure wird durch iv mat sehen ye- ^•i^-iiKvl υ, nit ei::·.ein üe:::isch von Aceton und Wasser (1:1) und .;ji"U aceton ^eifii.-ciien. i)ie eriialteneri Ausbeuten lait -öatanol eu-jjLi. Zei ten sind in iabelie 1 aufgerührt.

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Tabelle I Ausbeuten in 70 nach, einer Reaktionsdauer von (in JMinuten)

zezsie- 2

ρ 7 1 10 1p 20 30 4-5 60 90 120 1ρΌ 180 210 240 2?0 300 330 360

75,6 oG,

l,7 79,S 70,8 7p,7 /1,5

co -^, 00

- 83,0 - 85,1 86,p &5,0 8p,4 81,7 80,2

±0,3 ±0,2 ±0,3

3> °

D OT .

_o σ>_

M cn

- 86,3 - Οβ,4 88,2 87,6 8p,'

- 87,7 - 90,5 90,6 89,8 89,6 ±0,4 ±0,3 ±0,2 ±0,3^?"±0,2

■p

_ 81,6 88,ü 90,6 90,3 89,9

- 81,0 8p,9 86,9 89,3 89,9 90,5 91,2 90,9 .±0,3 ±0,2

Tabelle I

Die in der I'abelle aufgerührten Werte zeilen, daß nur eine leichte Erhöhung der Ausbeute unterhalb von -4O⁰G durch Verlängerung der Reaktionsdauer erzielt werden .-iauiu Die Ausbeute bei -JO O ist etwa 2 /o niedriger als die bei -4ü°C erhaltene und erniedrigt sich noch einmal um weitere 2 /o bei -2O⁰O.

Die Ausbeute wird weiter um etwa 5 7° bei -10°G herabgesetzt. Bei ü O wird die best erhaltbare Ausbeute um weitere 7 7° vermindert. Außerdem wird bei Temperaturen zwischen 0° bis -20⁰O die Ausbeute erheblich herabgesetzt, wenn eine geringfügig kürzere oder längere Reaktionsdauer als die optimale Heaktionsdauer verwendet wird. Dies geht eindeutig aus dem Diagramm 1 hervor, in dem die Werte der 'i'abelle 1 aufgetragen sind, überdies ist die Reaktionszeit, zur Erzielung optimaler Ausbeuten bei diesen Temperaturen für die praktische Verwendung zu kurz.

Der Einfluß der Temperatur auf aie Umsetzung von Silylester mit PCl₁- ist weniger von Bedeutung. Die Ausbeute bei -10⁰O ist nur etwa 2 io niedriger als die bei -4O⁰O, wie aus der Tabelle Il hervorgeht. Die in dieser Tabelle angeführten Versuche zeigen, daß die iieaktionstemperatur bei der PCl^-Stufe -10⁰O und -4O⁰O betragen. Die optimale Reaktionsdauer beträgt jeweils 90 Hinuten. Die Umsetzung mit Butanol wird in beiden i'ällen bei -4O⁰G ausgeführt.

Tabelle II

Ausbeute in % nach der Umsetzung mit Butanol bei -40⁰O

Reaktionstemperatur Reaktionsdauer (in Mnuten) der K)I₅-atufe 30 60 90 120 I50

-10⁰C -40⁰O

- 6 -209881/0666 ^_{0 0RlGWÄt}

86,	2	88,	6	88	,6	87	,9	87	,6
87,	7	90,		90	,6	89	,0	89	,6

In der niederländischen Patentanmeldung 6 y13 09b? die sich auf die Herstellung von 7-Aminocephalosporinsäure aus Dibenzylhydrylester des N-Phthaloylcephalosporins 0 "bezieht, werden ebenfalls für die analoge Umsetzung mit Phosphorpentachlorid und hethanol ähnlich tiefe Temperatüren genannt, nämlich ~10°0 und zwischen -10 und +20⁰C. Wie aus den oben angegebenen Daten hervorgeht, ist es bei der Herstellung der 6-Aminopenicillansäure wichtig, die Umwandlung des Imidchlorides in den Iminoester bei beträchtlich niedrigeren Temperaturen (unterhalb von -20⁰G) durchzuführen und die Umsetzung mit Alkohol bei Temperaturen, wie sie in der erwähnten Patentanmeldung 6 ^13 095 genannt werden, führen zu sehr viel niedrigeren Ausbeuten bei kurzer Dauer.

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Claims (2)

1. Weitere Ausbilduu^ des Verialirens zur Herstellung von o-iü'üinopenic ill ansäure nacti i-atentanmeldung P 16 9i? 513*2, dadurch gekennzeichnet, daii die Umsetzung des Peniciilin-S-Llylesters mit einer sur Bildung einer Imino bindung; bei'ahi^- ten Verbindung, beispielsweise einem Säurechloiäd oder Piiosphorpentauhlorid, durchgei'ührt v/ird und daß die Umsetzung des iHiidhalogenids mit einem Alkohol bei einer Temperatur von höchstens -20°0 durchgerührt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Alkohol bei einer Temperatur von -40⁰G bis -60°0 durchgei'ührt wird.

Neue Unterlagen (Art 711 Abs. 2 Nr. 1 satz a de« Ändvuni«ge3. v. 4.9. taea

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