DE1617593A1

DE1617593A1 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Pillen

Info

Publication number: DE1617593A1
Application number: DE19661617593
Authority: DE
Inventors: Morten Benthin; Jensen Joergen Roed
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1965-10-12
Filing date: 1966-09-24
Publication date: 1971-04-29
Also published as: FI48245B; CA983393A; GB1137156A; BE688121A; NL6614357A; BR6683606D0; ES332215A1; NO126201B; FR1602625A; SE337281C; SE337281B

Description

DR.-ING, RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL Mönchen Hamburg . Mönchen

2000 Hamburg 52 · Walzstraße 12 ·· Tei. (0411) 89 22 55 8000 MOnchen 22 · Liebherrstraße 20 · Tel. (0811) 22 65 48

IHR ZEICHEN IHRE NACHRICHT VOM UNSER ZEICHEN

HAMBURG

BETRIFFT!

Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup, Dänemark,

/Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Pillen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Pillen, die in Berührung mit Magen- oder Darmsaft ihren Gehalt an wirksamem Stoff langsam abgeben, bei welchem Verfahren ein den wirksamen Stoff enthaltendes Tablettengranulat mit einer oder mehreren die Stoffabgabe hemmenden Substanzen in der Form von Paraffinen,! höheren Alkoholen, Fettsäuren, natürlichen oder synthetischen Wachsarten bzw.Fettstoffen oder Gemischen

davon und eventuell mit Tablettierh'ilfsmitteln gemischt wird, wonach das Gemisch zu Tabletten verarbeitet wird.

109818/1942

'-'t- / ο ' '·-« ·'·< üaU3 dus Anderungsu-·· »'·*■ Ö· 196/1

Die Erfindung bezweckt insbesondere die Herstellung von Tabletten oder Pillen mit einem verhältnismäßig großen Gehalt an wirksamen Stoffen oder von Tabletten oder Pillen, deren wirksamer Stoff in Magen- oder Darmsaft besonders leicht löslich ist, so daß der wirksame Stoff aus dem einen und/oder dem anderen dieser beiden Gründe leicht örtliche Bereiche hervorbringt, in denen die Konzentration dieser Stoffe verhältnismäßig hoch ist und zu einer Reizung der Schleimhäute des Verdauungskanals führen kann.

Pharmazeutische Präparate in der form von Pillen oder Tabletten haben im übrigen,wenn ihr Gehalt an wirksamem Stoff groß oder diesa« Stoff leicht löslich ist, oft einen unangenehmen Geschmack, weshalb ihre Einnahme vielen Patienten Schwierigkeiten bereitet. Schließlich kann die langsame Abgabe des wirksamen Stoffes auch aus anderen Gründen indiziert sein.

Zur Verzögerung der Abgabe des wirksamen Stoffes in Pillen oder Tabletten ist es bekannt, diese mit einem Oberflächenüberzug zu versehen, der erst nach einiger Zeit im Verdauungs-' kanal zerfällt, so daß die Verdauungsflüseigkeiten erst langsam ins'Tabletteninnere eindringen. Durch diese Maßnahme allein lassen sich jedoch nicht örtliche hohe Aktivstoffkonzentrationen an derjenigen Stelle des -Verdauungskanals verhindern, an welcher der Abbau des Oberflächenüberzugs zum Abschluß gebracht ist.

Weiterhin ist es bekannt, ihren wirksmien Stoff nur langsam abgebende Pillen oder Tabletten dadurch herzustellen, daß der wirksame Stoff mit einem geschmolzenen Gemisch von einer oder

- 2 1098 18/19 4.2

1017593

mehreren wasser unlöslichen, die Stoffabgabe hemmenden Substanzen., vorzugsweise Wachsarten, Fettstoffen', Paraffinen und höheren Alkoholen, beispielsweise Bienenwachs, Spermazet, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Gemischen von diesen Stoffen verknetet wird. Wenn das Gemisch homogen geworden ist, wird ihm Gelegenheit zur Abkühlung gegeben. Zur Hersteilung von Tabletten oder Pillen muß das erstarrte Gemisch durch"ein. Siebgewebe angemessener Feinheit fein zerkleinert werden. Danach wird ein Gleitmittel zugesezt, wonach das Präparat zu Tabletten verarbeitet wird. Da die gleichmäßige Verteilung des wirksamen Stoffes in dem oftmals zähen-Gemisch schwer zu erreichen ist, hat man weiterhin vorgeschlagen, die die Stoffabgabe hemmende Substanz in einem leichtflüchtigen, organischen Lösungsmittel zu lösen, den wirksamen Stoff in der Lösung zu suspendieren, dann das organische Lösungsmittel abzudampfen und schließlich die getrocknete Masse mittels eines Siebgewebes zu zerkleinern. Das Gemisch läßt sich dann zu Tabletten verarbeiten. Auch diese Methode hat jedoch wesentliche Nachteile, da die Verwendung organischer, leichtflüchtiger Flüssigkeiten besondere räumliche und arbeitsmäßige Vorsichtsmaßnahmen gegen Feuer- und Vergiftungs— gefahr erfordert. . ■ : -

Die fertigen Tabletten lassen sich zur Erzielung einer ansprechenden, glatten Oberfläche und eventuell einer genügenden, mechanischen Haltbarkeit in an sich bekannter Weise überziehen.

Es hat sich nunmehr herausgestellt, daß die mühsame Behandlung des wirksamen Stoffes mit der die Stoffabgabe hemmenden Substanz zwecks Umhüllung der Aktivstoffpartikel mit der Hemm-

1098 18/19 42

substanz ganz entfallen kann und ,daß sich besser, sicherer und leichter als bisher überzogene Tabletten oder Pillen herstellen lassen, welche in Berührung mit Magen- und Darmsaft einen wirksamen Stoff langsam abgeben, selbst wenn dieser Stoff in großen Mengen oder in Wasser leicht löslich vorliegt. .

Zu diesem Zweck wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

die
das Tablettengranulat mit der Stoffabgabe hemmenden Substanz in Pulverform gemischt, und die erhaltenen Tabletten werden auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher die die Stoffabgabe hemmende Substanz in der Tablette schmilzt.

Hierdurch wird erreicht, daß die die Stoffabgabe hemmende Substanz alle Hohlräume der Tablette ausfüllt und somit die gleiche Wirkung gewährleistet, welche durch das bekannte Vermischen des wirksamen Stoffes mit der die Stoffabgabe hemmenden Substanz in geschmolzenem oder gelöstem Zustand bis zur Erzielung eines homogenen Gemisches und das nachfolgende Abkühlen oder Abdestillieren des Lösungsmittels erreicht wird.

Die eigentliche Herstellung der Tablette erfolgt somit in konventioneller Weise, d.h. so, als wäre die die Stoffabgabe hemmende Substanz lediglieh ein üblicher Bestandteil der Tablette, beispielsweise ein Füllstoff, dessen Beimischung keine besonderen Maßnahmen erfordert.

Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das abschließende Erhitzen der Tabletten in Verbindung mit dem Überziehen in einer konventionellen Luftüberziehvorrichtung durchgeführt. Das Überziehen der Tabletten

109818/1. 942

■ ". ,""- : - . O , . ■.::■:""'..."■■■■■",. und das Eindringen der die Stoffabgabe hemmenden/Substanz in die Tablettenporen mit dem Zweck, die Tablette in einen Zustand zu bringen» bei dem sie in der ^age ist, in Berührung mit Magen- und Darmsaft den wirksamen Stoff langsam abzugeben, können dabei in einem Arbeitsvorgang erfolgen und .erfordern lediglich eine geringfügigeVerlängerung des Aufenthaltes in der Überziehvorrichtung. ""': ".■■■■;." ';■■■■■ -..; ■ ^:- ; :

Bei dieser letztgenannten Ausführungsform wird der Erfindung gemäß die Erhitzungsphase zweckmäßig nach Abschluß des Überziehe Vorgangs durchgeführt. Hierdurch wird erreicht, daß die Tablettenoberfläche ihre- durch das Übaziehen erhaltene Glätte nicht einbüßt und daß keine die Stoffabgabe hemmende Substanz verlorengeht.

Zur Illustration der gleichmäßigen Wirkstoffabgabe einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten iEählette in Magen- und Darmsaft soll folgenck' Versueh^^^ dienen.

Nach dem folgenden Beispiel 2 mit Getylalkohol als: die Stoffabgabe hemmende Substanz hergestellte Tabletten mit einem Kaliumchloridgehalt von 573 ^mS wurden in der.im IJ.S. JBharmacöpeia XVII, Seite 919-921, beschriebenen Weise, in eine Zerfallvorrichtung eingebracht und zunächst eine Stunde lang /mit.künstlichem Magensaft und dann mit künstlichem Darmsaft behandelt, der jede Stunde erneuert wurzle. ^r ■"■■■-.- ^; ;_j.

Die Abgabe erfolgte gemäß nachstehendem Schema, woheL zum Vergleich Abgabeergebnisse in Üblicher Weise hergestellter Kaliumchloridtabletten angegeben sind, die keine die Stoffabgabe hemmende Substanz enthielten;. In der Kolonne unter "verzögerte Abgabe¹¹ sind die von einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

.109818/1942

hergestellten Tabletten abgegebenen Mengen angegeben.

Zeit: Abgegebenes Kaliumchlorid (mg)

verzögerte Abgabe übliche Tablette

573 ο ο

O O O

1	Stunde	(Magensaft)	-.	140
2	Stunden	(Darmsaft)		158
3	—		Io2
4	·. -		81
5	— ' -		52
6	-	22
7	_ -	11

Das Verfahren ist nicht nur für leichtlösliche Stoffe wie anorganische Salze, sondern auch für alle anderen Arzneimittel geeignet, bei denen eine solche über eine längere Zeitspanne verzögerte Abgabe des wirksamen Stoffes erwünscht isjfc,.-· Das Verfahren eignet sich insbesondere für Tabletten, die verhältnismäßig große Medikamentenmengen, beispielsweise o,3 - 1 g, enthalten und deren VolumeKJdabei .möglichst klein ist. Das Verfahren brietet beispielsweise die Möglichkeit, Arzneimittel, die wegen der Gefahr unerwünschter Wirkungen auf die Schleimhäute des Verdauungskanals bisher in schwach löslicher Po,rm verabreicht werden mußten,, gefahrlos in leichtlöslicher Form, beispielsweise in der Form leichtlöslicher Salze zu gebfn und

somit eine vollständigere Resorption zu erzielen. Als Beispiele

V für Arzneimittel, die besonders vorteilhaft in der Form von ,_:. nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pillen oder Tabletten verabreicht werden können, sind zu nennen, Psychopharmaka,

- 6 109Ö18/19U

Diuretika, Antibiotika, Vitamine, Analgetika, Antipyretika, beispielsweise Acetylsalicylsäure, sowie die in den nachstellenden Beispielen genannten anorganischen Salze.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind nur äußerst geringe Mengen -in der Regel unter 20^a/o und in vielen !Fällen, wie aus den nachstehenden Beispielen hervorgeht, nur ein oder einige wenige Prozent- der die Stoffabgabe hemmenden Substanz erforderlich, so daß sich Pillen oder Tabletten herstellen lassen, die im Verhältnis zu ihrem G-ehalt an wirksamem Stoff sehr klein sind. Als Beispiele für die Stoffabgabe hemmende Substanzen sind außer den in den nachstehenden Beispielen angegebenen Bienenwachs und partielle Fettsäureesta* zu nennen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wLrd nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.

Beispiel 1

15oo g Sulfamerazin-lTatriumsalz werden mit einer 20-prozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Nach dem Sieben werden loo g zerstäubtes Montanwachs, Io g Magnesiumstearat und bo g Talkum beigemischt. Das Granulat, wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von 55o mg komprimiert. Die Tabletten werden in einem Luftstrom suspendiert und mittels des zugeführten Luftstroms auf 85⁰O erwärmt. Danach werden die

ab ..■--■...-"■ Tabletten durch Senkung der Lufttemperatur/gekühlt, während sie weiterhin luftsuspendiert gehalten werden.

— Ί — ~'~

1098 18/19 42

Beispiel 2

2o4o g Kaliumchlorid werden mit einer Io-proζentigen Gelatinelösung granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit 200 g durch Zerstäubung getrockneten Getylalkohols und 45 g Talkum gemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von o,65o g komprimiert. Die Tabletten werden in einer nach dem Luftsuspendierungsprinzip arbeitenden Übarziehvorrichtung mit einer Lösung von 7o g Methylcellulose in, lloo ml Chloroform und 9oo ml Methanol überzogen. Nach beendigter Überziehung werden die Tabletten .im Luftstrom weiterhin in der Schwebe und in Bewegung gehalten, während die Temperatur auf 6o°C erhöht wird. Anschließend wird wieder gekühlt. Die Temperaturerhöhung kann durch Erhöhung der Lufttemperatur, durch Strahlung, Hochfrequenzerwärmung oder in anderer Weise erfolgen.

Beispiel 3

18oo g Ammoniumchlorid werden loo g pulverisiertem ■ Stearylalkohol beigemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Bruttogewicht von o,58o g komprimiert. Die Tabletten werden in der im Beispiel 2 angegebenen Weise überzogen, wobei jedoch bis auf 75⁰O erwärmt wird.

Beispiel 4

25oo g Magnesiumsulfat werden mit 2oo ml einer 2o-prozentigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert. Nach dem Sieben werden 35o g zerstäubtes Carnaubawachs und 2o g Magnesiumstearat in Pulverform beigemischt. Das Gemisch vtrd zu Tabletten mit einem Brüttogewicht von 65o mg komprimiert. Die Tabletten werden in der im Beispiel 2 angegebenen Weise überzogen und dabei bis auf loo°C erhitzt.

Claims

a t e η t an s ρ r ü c he . ^: -; } " ·

1* Verfahren zur Hers teilung von Tabletten öder Pillen, die in Berührung mit Magen- und Darmsaft einen wirksamen \ Stoff langsam abgeben, bei welchem Verfahren ein den wirksamen Stoff enthaltendes Tablettengranulat mit einer oder mehreren die Stdffabgabe hemmenden Substanzen in der Form von Paraffinen, höheren Alkoholen, Fett säur eh _r nätür liehen oder V synthetischen Wachsarten: bzw. Fettstoffen oder G-ejnischen davon und eventuell mit Tablettierhilfsmittein gemischt wird, wonsrch"";■ das Gemisch zu Tablettenverarbeitet wird, dadurch gekennzeichnet , daß das Tablettengranulat mit der xlie, 04ofiäbgabe hemmenden Substanz in Pulverform gemischt wird und daß die erhaltenen Tabletten auf eine Temperatur erhitzi; werden, bei welcher die die. Stoffabgabe hemmende Substanz in der- Tablette schmilzt. " -■'-.. ; " ■-" ^ "■ . -■■".," ;-■■"-- /■ -- _;λν \- .-■-;-.-■. ..--■'

_ 2. Verfahren nach .Ahspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das abschließende Erhitzen der Tabletten in Verbindung mit dem' ■Überziehen in einer-. konventionellen Xuftüberziehvorrichtung" erfolgt. :;";·. ;_: ;---;. ' -;'_ ■':-,-; ; : ;

3» Verfahren nach Anspruch 2 ,dadurch gekehnzeichnet,. daß; das Erhitz en nach Beenddgung des liberziehvorganges erfolgt. > ,

■Υ ...V₉,.

t&SBiÖ/