DE1695297C3 - 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil und dessen Alkal'imetaUsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksames 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uraciI sowie dessen Alkalimetallsalze.

Die erfindungsgemäße Verbindung als freie Säure wird nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 erhalten. Unter dem Quecksilber- bzw. Bis-(trimethylsilyl)-Derivat von 5-Fluoruracil sind die in der Nukleosidchemie üblichen Derivate zu verstehen, wie sie z. B. aus E. Chargaff und J. Davidson, The Nucleic Acids, Academic Press, 1955, Seite 124, und Chem. Pharm. Bull, (1965), Seite 803 ff, bekannt sind.

Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt, und zwar bei der Umsetzung der Quecksiiberderivate vorzugsweise in Dimethylformamid und bei der Umsetzung der Bis-(triffiethylsilyl)-Derivate, vorzugsweise in Toluol, und zweckmäßig bei einer Temperatur von-20 bis-30"C.

Zwecks Herstellung von Alkalimetallsalzen werden die Umsetzungsprodukte mit wäßrigen Alkalien, Lösungen der Alkalimetallsalze schwacher Säuren oder alkoholischen Lösungen von Alkalimetallalkoholaten umgesetzt

ίο Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:

Die Quecksilber- und Bis-(trimethylsilyl)-Derivatedes 5-Fluoruracils werden in einem trockenen Stickstoffstrom gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 2-Chlortetrahydrofuran versetzt Hierbei kann das durch Silylieren des 5-Fluoruracils gewonnene Bis-(trimethylsilyl)-Derivat sowohl in reiner Form als auch in Form der ungereinigten öligen Produkte eingesetzt werden. Anschließend wird noch 3 bis 4 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht Die Umsetzungstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit des angewandten 5-substituierten Uracilderivats ab: Bei zu tiefen Temperaturen sinkt die Reaktionsgeschwindigkeit stark ab, bei zu hohen tritt eine Zersetzung von 2-Chlortetrahydrofuran ein.

Bei Einsatz des Quecksilberderivats des 5-Fluoruracils gibt man nach Abschluß der Reaktion in das Reaktionsgemisch Äthanol, erwärmt auf 25 bis 30" C, läßt Schwefelwasserstoff zur Ausfällung von Quecksilbersulfid hindurchströmen, filtriert den entstandenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen trockenen Rückstand aus Chloroform um.

Bei Einsatz des Bis-(trimethylsilyl)-Derivats des 5-Fluoruracils setzt man nach Beendigung der Umsetzung dem Reaktionsgemisch wäßriges Äthanol zu und rührt zwei Stunden. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äthanol ausgewaschen und aus Chloroform umkristallisiert

Falls das Quecksilberderivat des 5-Fluor-uracils in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, destilliert man das Lösungsmittel nach Abschluß der Reaktion im Vakuum bei möglichst tiefer Temperatur ab, gibt trockenes Aceton zu und dampft dieses gleichfalls im Vakuum ab; der Rückstand kristallisiert leicht, wird sodann abgesogen, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet Im Falle des Bis-(trimethylsilyl)-Derivates der 5-substituierten Uracile unterscheidet sich die Anwendung des Verfahrens in einem Lösungsmittel nicht von dem ohne Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität aus und sind als Virusmittel besonders aber als Cytostatica verwendbar.

Das Natriumsalz des 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil (Ftorafur) hat in etwa die gleiche oder sogar eine bessere cytostatische Wirkung als das bekannte 5-Fluoruracil, zugleich ist es aber fast 6mal weniger toxisch und hat geringere Nebenwirkungen (vgl. Cancer, Bd. 30 [1972], S. 390, und Neoplasma, Bd. 19 [1972], S. 347).

Zur Herstellung von für Injektionen dienenden Salzlösungen führt man die Salzbildung bei Anwendung wäßriger Lösungen von Alkalien oder Alkalimetallsal-

b5 zen schwacher Säuren unter aseptischen Bedingungen durch. Ein Vorteil der Alkalimetallsalze gegenüber den Ausgangsverbindungen ist ihre gute Wasserlöslichkeit; so wird das Natriurnsalz von 5-F!üGr-!-(2-tetrshydroiu-

ryl)-uracil als 5%ige wäßrige Lösung für intravenöse Injektionen verwendet

Nötigenfalls können die Alkalimetallsalze in kristalliner Form durch Eindampfen der Lösungen im Vakuum unter milden Bedingungen, vor allem bei möglichst niedrigen Temperaturen, isoliert werden.

Beispiel 1

Ein aus 3237 g (0,1 Mol) S-Fluoruracilquecksilber, 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Toluol bestehendes Gemisch wird kräftig gerührt und durch azeotropes Abdestillieren des Toluols getrocknet Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Strom von trockenem Stickstoff auf —40° C und gibt unter kräftigem Rühren allmählich eine gekühlte Lösung von 213 g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran in 20 ml trockenem Dimethylformamid zu. Hierbei wird die Temperatur im Bereich von —20 bis —30° C gehalten.

Nach Beendigung der Umsetzung, die an der völligen Auflösung des eingesetzten 5-Fluoruraciiquecksilbers erkennbar ist, d. h. nach 3 bis 4 h, dampft man 60 bis 80 ml Lösungsmittel im Vakuum bei einer Heizbadtemperatur von höchstens 35° C ab, fügt 50 bis 70 ml trockenes Aceton zu und destilliert dieses gleichfalls im Vakuum ab. Der leicht kristallisierende Rückstand wird abgesaugt, dreimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet Man gewinnt 12,2 g eines weißen kristallinen Produktes. F. 160 bis 162° C. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge läßt sich zusätzlich noch 3,0 g Substanz gewinnen.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 14,3 g (75% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracilquecksüber). F. 164,5 bis 165,5° C. zes.

Analyse: gef.

C 48,34%, H 4,73%, N 14,27%;

ber. f. C₈H₉O₃N₂F:

C 47,990/0, H 4,50%, N 14,00%.

Beispiel 2

13 g (0,1 Mol) 5-FIuoruracil und 21,7 g (0,2 Mol) Trimethylchlorsilan rührt man in Gegenwart von 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 300 ml trockenem Toluol 7 h bei Zimmertemperatur. Das ausfallende Hydrochlorid des Triäthylamins wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff abgesaugt und mit Toluol gewäsehen. Das Filtrat konzentriert man durch Abdestillieren des größten Teils des Toluols im Vakuum. Die zurückbleibende Lösung wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran versetzt Dann rührt man noch 2 h unter allmählicher Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur, läßt hierauf 20 ml wäßrigen Äthanol einfließen und rührt noch 2 h. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit 20 ml Äthanol gewaschen und aus 80 ml Chloroform umkristallisiert 2,6 g 5-FluoruraciI (20% der Theorie) bleiben als in Chloroform unlöslicher Niederschlag zurück. Aus der Lösung gewinnt man 10 g des gewünschten Produkts, welches mit dem von Beispiel 1 identisch ist

Beispiel 3

13 g (0,1 MoI) 5-Fluoruracil, 1 ml Trimethylchlorsilan und 60 ml Hexamethyldisilazan erhitzt man 4 h bei einer Temperatur von 150 bis 170° C Das überschüssige Hexamethyldisilazan zieht man in einem Vakuum von 1,33 mbar ab (Heizbadtemperatur höchstens 50 bis 60° C). Der ölige Rückstand wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30°C gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran versetzt Dann rührt man noch 2 h unter allmähliche Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur. Hierauf gibt man 20 ml wäßrigen Äthanol zu, rührt noch 2 h, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht iii mit 20 ml Äthanol und extrahiert mit 100 ml ein j Gemisches von Chloroform und Äthyläther (3 :1); 2,0 g 5-Fluoruracil (15% der Theorie) bleiben in Form eines in dem Chloroform-Äthergemisches unlöslichen Rückstandes zurück. Aus der Lösung erhält man 13,0 g (65% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracil) des gemäß den Beispielen 1 und 2 gewonnenen Uracils.

Beispiel 4 (Kaliumsalz)

Man löst 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 1 1 destilliertem Wasser und gibt bei 40° C 50 g (0,25 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil zu; dann rührt man bis zur völligen Auflösung des Uracils und filtriert. Beim Arbeiten unter aseptischen Bedingungen erhält man eine zur Ampullierung geeignete Lösung des Kaliumsal-

Beispiel 5 (Natriumsalz)

(a) Unter aseptischen Bedingungen löst man 23 g (0,27 Mol) Natriumbicarbonat in 1 1 destilliertem Wasser, erwärmt die Lösung auf 40° C und gibt unter Rühren 50 g (0,25 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil zu. Dann rührt man bis zur vollständigen Auflösung des Uracils und filtriert die Lösung durch ein bakteriendichtes Filter. Man erhält eine zur Ampulierung geeignete Lösung des Natriumsalzes.

(b) 5 g (0,025 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil löst man unter Rühren und Erhitzen in 50 ml absolutem Äthanol und läßt eine Lösung von Natriumäthylat die aus 0,57 g (0,025 g-atom) Natrium und 15 ml absolutem Äthanol bereitet war, einlaufen.

Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C eingedampft; hierbei scheidet sich das Natriumsalz als Niederschlag ab. Das Salz wird abgesaugt, mit 10 ml absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 20 bis 25° C getrocknet. Die Ausbeute an Natriumsalz 5,5 g (90% der Theorie). Analyse: gef.

C 4230%, H 3,52%, N 21,73%; ber. f. C₈H₈O₃N₂FNa:

C43,05%, H 3,61%, N 21,51%.

Claims (8)

1. Patentansprüche:
   1.5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil der Formel

   sowie dessen Alkalimetallsalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uraciL dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Quecksilber- oder Bis-(trimethylsilyl)-Derivate von 5-Fluoruracil mit 2-Chlor-tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —60 und +40° C umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -30 bis -20° C durchführt
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Quecksilberderivate von 5-Fluoruracil in Dimethylformamid durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Bis-(trimethylsilyl)-Derivate von 5-Fluor-uracil in Toluol durchführt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen von 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach einem der Ansprüche 2 bis 5 erhaltene Verbindung mit wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxide:! oder Alkalimetallsalzen schwacher Säuren oder mit alkoholischen Lösungen von Alkalimetallalkoholaten umsetzt.
8. 8. Arzneimittel, enthaltend 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil oder dessen Alkalisalze, neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.