DE1670552A1 - Verfahren zur Herstellung von in 5,5-Stellung zweifach substituierten 1-Sulfonylhydantoinen - Google Patents

Description

PATINTANWXLTI DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEAAANN I O / U 5 5 2 DR. M. KÖHLER DIPUING. C GERNHARDT München Hamburg

TELEFONi 35 547« TELEORAMMEi KARPATENT

8000 MÖNCHEN 15, 17· FeÖ· 1967

NUSSBAUMSTRASSE 1Ö ' ^{VWl Wl}

W. 13 003/67 13/Ko

Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von in 5,5-Stellung zweifach substituierten 1-SuIfony!hydantoinen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen in 5j5-Stellung zweifach substituierten Hydantoinen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die neuartigen in 5,5-Stellung zweifach substituierten 1-Sulfonylhydantoine gemäß der Erfindung werden durch die nachstehende allgemeine Formel

H₂ ^co α)

dargestellt, worin R^ und R₂ jeweils eine Phenyl oder eine

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COPY

niedere Alkylgruppe (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) bedeuten oder zusammengenommen eiiien 5- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring mit dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Hydantoinkerns bilden, R, eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise mit 1 bis 4- Kohlensöoffatomen), Fhenyl- oder substutierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Substituent an der Phenylgruppe ein niederes Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen), Nitro, Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Amino, Hydroxy, niederes Alkoxy (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder ein Phen.ylalkoxy (vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyeinheit) sein kann, und R^, Wasserstoff, eine Alkyl- (vorzugsweise mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen), Alkanoyl- (vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen), Benzoyl— oder Alkpxycarbonylgruppe (vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen) bedeutet·

Beispiele für die neuartigen 1-Sulfonylhydantoine, die in der 5»5-Stellung zweifach substituiert sind, der vorstehenden allgemeinen Formel (I) umfassen: 1-Äthansulfonyl-5,5-diphenylhydantoin, 1—Benzolsulfony1-5-äthyl-fce3?%.-phenylhydantoin, 1-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-dimethylhydantoin, 1-Äthj&sulfonyl-5--äthyl-5-phenylhydantoin, i-Benzolsulfonyl-i^-dipkenylhydantoin, 1-lthansulfonyl-5,5-dimethy!hydantoin, 1-Äthansulfony1-5,5-penta-

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COPY BAD ORlGiNAL ^J

methylenhydantoin, l-Benzolsulfonyl-SjS-dimethyihhydantoin, l-iiensolsulfonyl-iJtS-pentaraethylenhydantoin, l₌(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin, l-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-b-äthyl-2-phenylhydantoin, l-(p-Toluolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin, l-(p-Toluolsulfonyl)-5-äthyl-5-phenylhydantoin, l-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5,5-dipehenylhydantoin, l-(p-Methoxybensolsulionyl)-5,5-diphenylhydantoin, l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-5,i)-dij-henylhydantoin, l-(p-BenzyloxyDenzol3ulfonyl)-5_f5-diphenylhydantoin, l-(p-Hydroxybenzoleulfonyl)-5»5-diphenylhydantoin, l-(m-Nitrobenzol8ulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin, l-(o-TolUülsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin, 1-Benzolsulfonyl-5-raethyl-5,5-diphenylhydantoin, 1-Benzolsulfonyl-3-äthoxycarbeny1-5,5-diphenylhydantoin, 1-Benzolaulfony1-3-acety1-5,5-diphenylhydantoin od.dgl.

Diese neuartigeiiL-Sulfonyl-hydantoine, die in der 5,5- i Stellung zweifach substituiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze weisen eine bessere oder wenigstens gleiche entzündungshemmende Aktivität (anti-inflammatory activity) verglichen mit bekannten entzündungshemmenden Mitteln, wie Phenyl- ' butazon und Aminopyrin.auf. Außerdem besitzen äie Verbindungen ■■ gemäß der Erfindung eine geringere Toxizität verglichen mit , bekannten entzündungshemmenden Mitteln, und weisen im wesentlichen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf, wie z.B. Hagen- ■ und Darmstörungen und Erbrechen. Außerdem besitzen die Verbin- · düngen gemäß der Erfindung eine gleiche oder¹ bessere anti-

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COPY BAD ORIGINAL

pyretische Aktivität, verglichen mit bekannten Antipyretica mit analgetischer Aktivität, wie Aspirin, Phenylbutazon und Aminopyrin. Daher sind die Verbindungen gemäß der Erfindung als entzündungshemmendes Mittel, Antipyreticum und Anaigeticum sehr brauchbar.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann eine Anzahl der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formech (I), worin R. Wasserstoff darstellt, d.h. die 1-Sulfonylverbindun-

gen der Formel

R_n CO-NH

(II) N-CO

worin R, und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R,¹ eine niedere Alkyl- (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) , Phenyl- oder substituierte Phenyl/-;ruppe darstellt, wobei der Substituent an der Phenylgruppe ein niederes Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Nitro, Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niederes Alkoxy4 (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Phenylalkoxy (vorzugsweise mit einer Alkoxyeinheit mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) sein kann, in Form eines Alkalimetallsalzes nach einem Verfahren erhalten werden, wobei : . die entsprechenden 3-Sulfonylver- bindungen der Formel

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CO-N-SO₂R₃ ¹

(III)

R₂ ^NH-CO

einerTemperatur innerhalb des Bereichs von 15 bis 2oo°C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalireagens, gewählt aus Hydriden, Hydroxyden, Amiden und Alkoholaten von Alkalimetallen, unterworfen wird. Bei Behandlung dieses Salzes mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure, wird das 1-Sulfonylhydantoin der vorstehend angegebenen Formel (II) erhalten.

Geeignete Alkalireagenzien für die vorstehend beschriebene alkalische Umlagerung umfassen Alkalihydrede, wie Natrium-

hydrid und Lithiumhydrid, deren Verwendung besonders vorteilhaft ist. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äther, Benzol und Xylol. Da die Anwesenheit von Wasser zu einer Erniedrigung der Ausbeute des erwünschten Produkts neigt soll das Reaktionsmedium vorzugsweise im wasserfreien Zustand sein. Obgleich die UmlageiBungsreaktion bei einer so niedrigen \ Temperatur wie 15⁰C fortschreitet, erfordert dies eine lange Reakt ions dauer und daher ist es normalerweise vorteilhaft, di· lic Reaktion unter erhöhten Temperaturen, beispielsweise unter Rückflußtemperatur auszuführen.

Die 1-Sulfonylverbindungen der vorstehend angegebenen formel (il) können audn gemäia einer anderen Ausführungsform der Erfindung, nämlich nach einem Verfahren hergestellt'werden,

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bei welchem man 1,3-Disulfonylverbindung der allgemeinen Formel

CO-N-SO₂R"₃

worin die Reste R^, R₂ und R¹, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R", die gleiche Bedeutung wie R', aufweist, wobei die Reste Rⁿ, und R¹, gleich oder verschieden sein können, mit einer Säure oder einer Base bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 15° bis 200⁰C umsetzt, wobsi deren Sulfonylgruppe in der 3-Stellung abgespalten wird. Ee ist gänzlich überraschend, daß die Sulfonylgruppe in der 3-Stellung allein der 1,3-Disulfonyigrbindungen durch die Einwirkung der Säure oder Base abgespalten werden kann«

Normalerweise sind derartige Säuren oder Basen, diejals geeignet für die Abspaltung einer Acylgruppe bekannt sind, für die vorstehend beschriebene Reaktion gemäß der Erfindung brauchbar· Geeignete Säuren für diesen Zweck umfassen Mineraleäuren, wie Salzläure, Bromwasserstoff- und Schwefelsäure· Diese Säuren werden vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt von etwa 5 bis 30 Gew.-% oder _als Gemisch von derartigen wäßrigen Lösungen mit einer gleichen Menge eines Alkohols (z.B. Methanol oder Äthanol) verwendet· Dit Abspaltungerekktion mit einer derartigen Säure schreitet in vorteilhafter Weise bei einer erhöhten

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Temperatur, z.B. bei wenigstens 5O⁰C fort.

Nach Vervollständigung der Umsetzung durch Umäristalli— sation des Produkts aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, A't-.anol, Aceton, Dioxin oder einer Mischung der verstellenden mit Wasser, kann die 1-Sulfonylverbindung der vorstehend angerebenen Formel (II) als freie Säure gewonnen werden.

Die andere 3ru·pe von geeigneten Reagentien für die

- der Sulfonylgruppe in der 3-Stellung der 1,3-Bi- ;?;;lfonylverbindung der vorstehend angegebenen Formel (IV) ge-3:-·.3 d-?r Erfindung besteht aus Hydroxyden, Carbonaten, Bicarbonaten und Alkonolaten von Alkalimetallen, z.B. Natriumayiroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, liatriunfiicarbonat und Natriumäthylat, sowie aus den Hydroxy den von Erdalkalin, wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxyd. Diese Reagentien werden in einer Menge von etwa 1 bis 5 liol ^e 1 Mol der Disulfonylverbindung der vorstehend angegebenen Formel (IV) verwendet, und zwar vorzugsweise in wäß— riger oder alkoholischer Lösung mit einem Gehalt von 1 bis 5 Gew.-&. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 50 bis 11C⁰C auogefüart. Infolge der alkalischen Hydrolyse . di 1-Sulfonylverbindung der vorstehenden Formel (II-) entsprechendes Metallsale erhalten. Die Behandlung dieses Salzes mit einer Säure ergibt die freie Säure gemäß der Formel (II).

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BAD ORIGINAl.

Eine weitere Gruppe vcn Reagentien, die für die Abspaltung der SuIfonylgruppe in der 3-Steilung der 1,3-Disulfonylverbindung der verstehend angegebenen Formel (IV) gemftßjki der Erfindung geeignet ist, besteht aus Aminen, einscrjlijji lieh Ammoniak,primären Aminen, wie Methylamin, Ä'thylamin und Anilin und sekundären Aminen, wie Dimethylamin, Diethylamin und Morpholin· Diese Amine werden vorzugsweise in einer Menge vcn etwa 2 bis 5 Mol je 1 Mol der DiεuIfonylverbindung der vorstehend angegebenen Formel (IV) in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, ficeton, Benzol odei in einer Mischung der vorstehenden Lösungemittel mit Wasser verwendet. Infolge der Abspaltungsreaktion der SuIfonylgruppe wird die 1-SuIfonylverbindung der verstehend angegeben·» Formel (II) ale Aminaddukt erhalten, wobei durch dessen Behandlu&g mit einer Seure die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (II) erhalten wird·

Di« 1*»Sulfonylverbindung der Formel (II) oder deren Alkalisalz kann durch an sich bekannte Mittel oder Maßnahmen in andere Verbindungen übergeführt werden, die unter den Bereich der vorstehend angegebenen Formel (I) fallen·

Sie Verbindung der vorstehend angc ebenen Formel (I) lautem in welcher der Rest I^ ein niederes AIk^i bedeutet, kann mühelos nach an sich bekannten Mitteln oder Maßnahmen erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der vor-

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BAD ORlGiNAi

stehend angegeber«i Ferne1 (II) mit einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylei~-l± :>.t _t oder durch. Umsetzung des Alkalisalzes der Verbindung der Formel (XI) mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Äthylbromit, erhalten werden.

Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) la welchen IL einen niederen Alkano^l- oder Benzoylrest darstellt, könnan nach an sich bekannten Maßnahmen oder Mitteln erhalten werden, z.B. durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einem Säureanhylrid, wie Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid oder durch Umsetzung de» Alkalisalze* der Verbindung der vorstehenden Formel (II) mit einem AcylhalogenUl, wie Acetylehlorid, Propionylciilorid oder Bensoylchlorid. '

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I), worin S^ einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, können nach an sich bekannten Mitteln oder Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Umsetzung de» Alkalisalzes der Verbindung der Formel (II) mir einem Alkylchloroformiat, z.B. Äthylchlorofo*miat.

Die Verbindungen der Formel (I), in wilehen der .Rest B-* eine Aminophenyl- oder Hydroxypheny!gruppe darstellt, können aus der entsprechenden Verbindung, in welcher R* eine liitrophenyl- oder Benzyloxypheny!gruppe bedeutet» in an sich . bekannter Weise oder mit an sich bekannten Mitteln erhalten '

w erden, z,B. durch katalytische Reduktion· ' . '

00S887/2H7 , ,

BAD OFUQlNAL

- ίο -

Dis Ausgar>SRiR8terialiejQ,der vorstehend geschilderten Arbeitsweisen* &*a. die 3~8ulfony!«hydantoine, die in der

5»5-Stellu!ig aweitach substutuiert sind, der vofctehend angefrfbenen Formel (III) und die 1,3-Disulfonylhydantoine, die in der 5»5-Stellung zweifach substituiert sind, der voribehend angegebenen Formel (IV) wurden offensichtlich nie zuvor beschrieben. Die 3-Suifonylverbindun ; der allgemeinen Formel (III) und die ·^-DiBulfoaylvftrblnduns der allgemeinen Formel (I?)_} //orln HS «lid &"-* gleich sind_t können dundb zußg dar Hydantoine der allgemeinen Formel

B₄ JJO *m

in Form von deren Älkalisalz oder in Gegenwart eines Dehy-

drohalogenierungsiEittels mit Sulfonylhalogenid der allge-

ist

meinen Formel KSSO₂X (worin X ein Halogen/und H^|r, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist), nach an sich bekannten Arbeitsweisen and Mitteln hergestellt werden.

Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes von Hydantoinen der vorstehend angegebenen Formel ("V) mit dem ßulfonylhaloge - nid wird vorzugsweise ineingenfgeeigneten Lösungemittel, wie Äther, Benzol, n-Hexan, Xylol, Aceton oder Äthanol_t bei

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BAD ORiGiNAL

bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 200⁰C, zweckmäßig und vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungs* mittels ausgeführt. Bei dieser Umsetzung wird normalerweise ein Gemisch der 3-Sulfony!verbindung der vorstehend angegebene* nen Formel (III) und der 1,3-Disulfony!verbindung der vor-

stehend angegebenen Formel (IV), worin R¹, und R 3 gleich sind, erhalten. Das quantitative Verhältnis der Verbindungen in dem Produkt hängt in gewissem Ausmaß von den Arten der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels ab, wobei jedoch bei einer verhältnismäßig niedrigen Reaktionstemperatur oder kurzen Reaktionsdauer das Bildungsverhältnis oder der Bildungsanteil der 3-Sulfonylverhlndung zur Zunahme neigt und ί umgekehrt bei einer verhältnismäßig hfth«n Teaptfttur oder lan- j gen Reaktionsdauer der Btlc*ung*anteil der 1,3-Dfteulfonylverbindung zur Zunahme neigt· Si· J ^Mlfnnylv^ibindung und dl· 1,3-Disulfonylverbindung können alt Leichtigkeit durch Omkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Benzol oder einem Geraisch davon getrennt werden, j Ähnliche Ergebnisse können erhalten werden, wenn anstell· der Umsetzung «Ines Alkpllsalzes des Hydantoins der vorstehend angegebenen Formel (V) mit dem vorstehend bezeichneten Sulfonylhalcgenld zunächst das Hydantoin der vorstehend angegebenen Formel (V) mit einer äquiraolaren. Menge Hydroxyd, Hydrid, Amid, oder Alkoholat eines Alkalimetalle (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natrlumamld und Natrlumäthylat) umsetzt und anschließend das Reaktionsprodukt mit dem vorstehend bezeichneten Sulfonylhalogenld /

umsetzt.

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BAD ORIGINAL

Beispiele für Dehydrohalogenierungsmittel, die zur direkten Kondensation des Hydantoins der vorstehenden Formel (V) mit dem Sulfonylhalogenid zweckmäßig zur Anwendung gelangen können, umfassen Pyridinanaloge, z.B. Pyridin, Picolin und Lutidin, und aliphatlsche tertfire Amine, wie Trimethylamine Triäthylarain, Tri-n-propylamin und Tri-n-Butylamin.

Wenn das Hydantoin der vorstehenden Formel (V) und das Sulfonylhalogenid durch die Einwirkung eines Pyridinanalogen als Dehydrohalogenierungsmittel kondensiert werden, wird zweckmäßig und vorzugsweise etwa ein molarer Teil des Hydantoine mit etwa 1 bis 1,5 molaren Anteilen des SuIfonylhalögetids in 1 bis 15 Mol des Pyridinanalogen umgesetzt. Ee ist ebenfalls möglich, die Kondensation in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, auszuführen. Das Pyrldinanaloge wird vorzugsweise im wasserfreien Zustand verwendet. Obgleich die Reaktion bei Raumtemperatur fortschreitet, wird sie in vorteilhafter Weise durch Erhitzen auf dem Wasserbad während 30 Minuten bis 2 Stunden ausgeführt. Nach dieser Arbeitsweise wird hauptsächlich die 3-Sulfonylverbindung der vorstehenden Formel (III) erhalten.

Die Kondensation des Hydantoins von Formel (T)mit dem Sulfonylhalogenid in Gegenwart eines aliphatischen tertiären Amine wird zweckmäßig in einen Lösungsmittel wie Aceton, Benzol und Xylol ausgeführt. Dabei werden vorzugsweise etwa

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BAD ORIGlÄÄL

2 bis h Mol des Sulfonylhalogenids und etwa 2 bis 4 Mol des tertiären Amins je 1 Mol des Hydantoins der Formel (V) verwendet. Diese Kondensationsreaktion schreitet bei Raumtemperatur fort undvervollständigt sich innerhalb einer besonders kurzen Zeitdauer in Aceton. Bei Verwendung von Benzol oder Xylol als Lösungsmittel wird die Reaktion in vorteilhafter Weise durch Erhitzen auf dem Wasserbad während zwei bis 3 Stunden ausgeführt. Nach dieser Arbeitsweise wird hauptsächlich die 1,3-Disulfony!verbindung der Formel (IV) erhalten, inwlcher R', = R^!f3 ist, wobei daa Produkt in hoher Ausbeute erzielt wird.

Die 1,3-Disulfony!verbindung der Formel (IV), in welcher R¹-, von R^M-z verschieden ist, kann durch Umsetzung der ."vv,; 3-Sulfonylverbindung der nachstehenden Formel

R₁ CO-N-SO₂R₃"

JH-CO

(in)¹

mit dem Sulfonylhalogenid der Formel XSO₂R¹ -* in Gegenwart eines aliphatischen tertiären Amins, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, hergestellt werden. In diesem Fall ist es zweckmäßig, etwa 1 bis 2 Mol des SulfonylhalogerLds und etwa 1 bis 2 Mol des tertiären Amins jsxSxkIejul 1 Md)i der 3-Sulfony!verbindung der vorstehenden Formel (III)¹ zu verwenden.

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BAD

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können aus der Reaktionsmischung in Form ihrer Salze isoliert werden. Ferner können die freien 1-SuIf ony!verbindungen der vorstehen· den Formel (I) in ihre Salze mit pharmaceutisch annehmbaren Basen naoh an sich bekannten Maßnahmen übergeführt werden. Beispiele für geeignete Basen sind z.B. die Hydroxyde von Alkalimetallen, wie Natriumhydroxyd.

Für einige der spezifischen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden deren pharmacologische Aktivitäten mit denjenigen von bekannten Arzneimitteln verglichen« wobei die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten Ergebnisse erhalten wurden.

(1) Entzündungshemmende Wirkungen:

Die entzündungshemmende Aktivität der An der nachsehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung des Maus-Hinterpfotenödem-Verfahrens geprüft. Bei jedem Versuch sowie auch im Kontrollversuch wurden 6 Mäuse angewendet. 0,05 ml einer 10 £igen Hefe- oder Karageen-Suspension wurden in die Pfote des Hinterbeins des Tieres eingespritzt. Nach 3 Stunden wurden die Hinterbeine der Maus vom Gelenk abgeschnitten, und das Gewicht (R) des Beins, welches die Häfensuspension- oder Karageeneinspritzung erhielt, und das Gewicht (L) des Beins, das diese Injektion nicht erhielt, wurden bestimmt. Aus den Werten von R, L und dem Körpergewicht (B.W.) der Maus wurde die prozentuale Zunahme gemäß der folgenden Gleichung berechnet:

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BAD ORIGINAL

Prozentzunahme = χ — χ

L

Aus dem Mittel der prozentualen Zunahme (A) der Versuchsgruppe und dem Mittel der prozentualen Zunahme (B) der Kontrollgruppe wurde die prozentuale Hemmung gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet.

% Hemmung « j^s. χ loo

Die zu prüfende Verbindung wurde den Versuchstieren ^O Minuten vor der Einspritzung der Hefe- oder Karageen-Suspension oral verabreicht.

Die Versuchsergebni» sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt t

Tabelle I

Entzündungshemmende Wirkungen der Verbindungen auf das Maus-Hinterpfoten-odem, das mittele Hefe- oder Karageen-Suspension (carrageenln) hervorgerufen wurde

Verbindungen	Ηβπηαηκ	in % des Ödems
1 inu/kK p.o.	Hefe	Karaaeen
1 -Benicjlsulfonyl-SiS-diphenyl- hydantoin	51,8	42,4
1-Äthansulfonyl-5,5-diphenyl- hydantoin	39,9	28,7
1-p-NitBobenzolsulfonyl-5- äthyl-5-phenylhydantoin	43,7	• 34,9
Phenylbutazon	33,5	27,7
Aminopyrln	30,4	24,0
Aspirin	18,6	28,4
Ibufenac	20,3	19,4

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BAD OJGÖftMM

Aus der vorstehenden Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete Entzündungshemmende Aktivität gegenüber bekannten Entzündungshemmenden Mitteln aufweisen.

(2) Antiexsudative Aktivität:

Die antiexsudative Aktivität der in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Arzneimittel wurde bestimmt. Bei jedem Versuch sowie im Kontrollversuch wurden 6 männliche Ratten vom Wiatar-Stamm verwendet.

In jedes Versuchstier wurden 25 ml Np-Oas am Rücken eingespritzt« um in situ eine Luftblase zu bilden, in welche 1 ml von *1 £lgem Crotonöl eingespritzt wurde. Das Arznei- Bit tel in der angegebenen Dosierung wurde den Versuchstieren täglich durch orale Verabreichung während einer Dauer von 1 Woche gegeben. Das Volumen der Ausschwitzung oder Exsudation in der Luftblase wurde 1 Woche später gemessen. Aus dem Mittel des Exsudationsvolumens VmI der Versuchstiere und demjenigen der Kontrollgruppe wurde eine prozentuale Hemmung, 9#53 - 1,16 ml gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet:

% Hemmung - χ 100

Das Körpergewicht der untersuchten Tiere vor und nach der Dosis-Abgabe wurde ebenfalls bestimmt. Die Versuchsergebnisse sind In der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

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BAD

Tabelle II Antiexsudative Wirkung in Ratten

Verbindung	Anzahl von Ratten	Dosis mg/kg täglich p.o.	Volumen	(ml	Exsudative	:*)	Körpergewicht (g)
Kontrolle	6	0	9,53 ± 1	,16	i s.e,) Hemmung (		vorher/am Ende
		0	183/231

ο 1-Benzolsulfonyl-

o 5 *5-diphenyl-

«o hydantoin
oo

6	3
6	Io
6	16,7
6	5o
6	15o
6	Io
6	5o
6	loo
6	2oo

7,42 i 1,88 7,45 i 1,37 4,63 ± I,o5 4,53 i 1,33 3,22 ± o,61 22,1
21,3
51,4
52,5
66,2

176/214 173/2o4 186/236 186/214 183/180

Phenylbutazon

Aspirin

3oo

7,3o t 1,99 2,9o t i,o4 2,8o ± o,32 l,7o ± 1,21

lo,16 ± 1,76 22,4
69,6
71,9
83,o

-1,9

178/217 185/174 167/142 148/105

156/201

cn '■j ο cn cn ro

Aus der vorstehenden Tabelle II 1st ersichtlich, daß 1-Benzo lsulfonyl*5»5*-dlphenylhydanto in eine wesentlich stärkere antiexsudative Aktivität aufweist als Aspirin und etwa die gleiche wie diejenige von Phenylbutazon. Aus der vorstehenden Tabelle II ist ferner ersichtlich, daß im Hinblick auf die Abnahme im Körpergewicht 1-Benzolsulfonyl-5,5-dipheny!hydantoin gegenüber Phenylbutazon bevorzugt wird.

O) Antipyretische Aktivität:

Die antipyretische Aktivität der in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Arzneimittel wurde gemessen. Unter männlichen Ratten vom Wistar-Stamn mit einem Gewicht von I6o bis g wurden solch® mit etwa der gleichen Körpertemperatur ausgewählt und untersucht. In die Versuchstiere wurde 1 ml je 100 g Körpergewicht einer 15 jfigen Hefesuspension subcutan eingespritzt, und den fieberkranken Ratten wurde 16 Stunden nach Einspritzung der Hefesuspension das Arzneimittel in der angegebenen Dosierung oral verabreicht· Die Körpertemperatur Her Versuchstiere wurde Insgesamt 6mal jede Stunde vor der Hefeinjektion, zum Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung und nach der Verabreichung gemessen. Die'·Versucheergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt, wobei die "Abnahme", die maximale Abnahme in der Körpertemperatur aeit dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung angibt.

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BAD ORIGINAL

Tabelle III

	Verbindung	Antipyretische Wirkung	Dosis	P ι Wahrsoheinlichkeitswerte	in Ratten	Temperatur in 0C	Abnahme	ί ;	Ό55
	Kontrolle	«Anzahl von Ratten	Bg/kg p.o.		Rektale		0*15 ί 0,07
	1-Benzolsulfonyl- 5,5-diphenylhydanto	9	O		,r-ZnaO-HT.		0,37 t O,O9(P<O.Q5) 1,10 t 0,16(Rö.01) 1,35 ί O,2i(ScO.O1j	!
	Aspirin	5 in 5 5	30 100 200		37,0/38,1		0,44 ί 0,15(190.05) 0,82 t O»15(KO.O1) O9SS t 0,19(^0.01)
O 3	Phenylbutazon	5 5 5	30 100 200		36,8/38,5 37,2/38,1 36,8/37,9		0,54- Z. 0, i8trC0»Q5j 0,79 ± OS2O(RO.O55 1,03 t Q?19(£*0.0S)
ejt OO "»Mi KJ *-	Aminopyrin	5 4 5	30 100 200		37,0/38,3 37,1/38,6 37,1/38,4		1,00 t O,17(£rt).Oi5 1,16 ± O,13(PCO.O1)
	in in	100 200		37,4/38,1 36,9/38,2 37,5/38,4
		37,4/38,2 37,0/38,1	B

Aus der vorstehenden Tabelle III ist ersichtlich, daß das l-Benzolsulfonyl-5,5-diphenylnydantoin eine gleiche oder überlegene antipyretische Aktivität, verglichen mit den bekannten Antipyretika, Aspirin, Phenylbutazon und Aminopyrin, aufweist.

(4) Magen-Darmstörung und akute Toxizität: Männlichen nicht reinrassigen Hunden mit einem Alter von 1 bis 1,5 Jahren aus dem Laboratoriums-Hundebestand wurde das Arzneimittel oral in Form von Kapseln verabreicht. Keiner der fünf Hunde, welchen 100 mQ je kg Körpergewicht von 1-Benzolsulfonyl-5#5-diphenylahydantoin verabreicht worden waren, zeigte irgendein Symptom, das auf eine Magen-Darmstörung während der nachfolgenden Woche hinwies. Jedoch zeigten zwei Hunde, denen 100 nA je kg Körpergewicht Phenylbutazon verabreicht worden waren, schwaches Erbrechen während 1 bis $ Tagen unmittelbar im Anschluß an die Verabreichung und es wurde eine Appetitabnähme während 3 Tagen beobachtet.

Der IDc₀-Wert (Wert einer Woche) von 1-Benzolsulfony1-5,5-diphenylhydantoin unter Anwendung von männlichen dd-Mäusen war so gering wie I700 mg je kg im Falle oraler Verabreichung und 1037 mg je kg bei intraperitonealer Injektion.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind als entzündungshemmendes Mittel, Antipyretikum und Analgetikum sehr brauchbar. Geeignete Verabreichungsdosierungen liegen im

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BAD QRltÄL

Bereich von etwa 200 bis 600 mg je kg Körpergewicht je Tag

p-ro Erwachsener.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen

näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Äthansulfonyl-5,5-diphenylhydantoin und 1,j5~Diäthansulf onyl-5#5-diphenylhydantoin

Zu einer Suspension von 2.ΎΛ g Natriumsalz von 5»5-Diphenylhydantoin in 250 ml absolutem Benzol wurden 14 g Äthansulfonylchlorid zugegeben und das System wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem während 5 Minuten unter Rückfluß gehalten wurde, wurde Benzol unter vsrringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die unlösliche Substanz wurde aus verdünntem Äthanol umkristalisiert, wobei 120 g 2-Äthansulfonyl-5*5-diphenylnydantoin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I50 bis 151⁰C erhalten wurden.

Wenn die vorstehende Umsetzung während 1 Stunde unter Rückfluß ausgeführt wurde, worauf ähnliche Behandlungen folgten und das unlösliche Material aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äther|umkristallisiert wurde, ergaben sich 15,0 g 1,3-Diäthansulfony1-5,5,-diphenylhydantoin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I85 bis 186° X.

8DT/2U7 BAD ORiGINAt

Beispiel 2

Herstellung von 3-Benzolsulfonyl-5-äthyl-5-phenylhydantoin und !,^-Dibenzolsulfonyl-S-äthyl-^-phenylhydantoin

22,6 g Natriumsalz von 5-Äthyl-5-phenylhydantoin und 23,7 g Benzolsulfonylchlorid wurden 30 Minuten lang in 200 ml absolutem Benzol unter Rückfluß gehalten. Benzol wurde abdestilliei und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Bei Umkristallisation des unlöslichen Materials aus Methanol wurden 17*2 g 3-Benzolsulfonyl-5-äthyl-5-phenylhydantoin in Vorm von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190,5 bis 191,5°C erhalten.

Bei Ausführung der vorstehend beschriebenen Reaktion, wobei 4 Stunden lang unterRückfluß gehalten wurde und anschürend ähnliche Behandlungen durchgeführt wurden, ergaben sich 7,2 g l,^Dibenzolsulfonyl-5-äthyl-5-phenylhydantoin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175⁰C.

In ähnlicher Welse wurden die folgenden Verbindungen hegestellt:

009887/2147

BAD ORiGiNAL

3-Äthansulfonyl-5,5-diniethylhydantoin Schmelzpunkt: 172 bis 174°C

1,3-Diäthansulfonyl-5,5-dimethylhydantoin Schmelzpunkt: I5I bis 153°C

3-Benzolßulfonyl-5<5-dimethy!hydantoin Schmelzpunkt: 168 bis 170⁰C

1,3-Dibenzolsulfonyl~5»5-diiaethylhydantoin Schmelzpunkt: I72 bis 174°C

•Beispiel 3

Herstellung von 3-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5i5-diraethylhydantoin und l,3-Di-(p-nitrobenzolsulfonyl)-5,5-dimethy!hydantoin

15,0 g Natriumsalz von 5,5-Dinethylhydantoin und 2k g P-Nitrobenzolsulfonylchlorid wurden während 30 Minuten bei Raumtemperatur in 150 ml Äthanol gerührt und dann 3 Minuten lang auf kochendem Wasserbad erhitzt. Nach der Umsetzung wurde Äthanol unter verringertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Bei Umkristallisation des unlöslichen Materials aus Äthylacetat wurden 5/3 g l,3-Di-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5»5-dimethy!hydantoin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 263⁰C erhalten.

Dann wurde die Mutterlauge von der vorstehend beschriebenen Äthylacetatumkristallisation konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,5 g 3-(p«4Iitrobenzolsulfonyl)-5»5-dimethy!hydantoin in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205°C erhalten wurden.'

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In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-Benzolsulfonyl-5*5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 205 bis 204°C

1,3-Dibenzolsulfonyl-5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 233 bis 234⁰C

Beispiel 4

Herstellung von 3-Äthansulfonyl-5,5-pentamethylenhydantoin

Zu einer Suspension von 16,8 g 5,5-Pentamethylenhydantoin in 200 ml η-Hexan wurden 2,4 g Natriumhydrid zugegeben und das System wurde unterRückfluß während 2 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 15 g Äthansulfonylchlorid versetet, worauf etwa 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt wurde. η-Hexan wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 12,0 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von l£6 bis 148⁰C erhalten wurd·.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

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3-Äthan5ulfonyl-5-äthyl-5-phenylhydantoln Ölige Substanz

3H3enzolsulfonyl-5,5--pentamethylenhydantQin Schmelzpunkt: I9I bis 193°C

3-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5*5-diphenylhydantoin Schmelzpunktj I95 bis 196⁰C

3-(p-Nitrobenzolsulfonyl)~5-äthyl-5-phenylhydantoin Schmelzpunkt: 205 bi3 2O7°C

3-(p-Toluolsulfonyl)-5,5-dipheny!hydantoin Schmelzpunkt: 228 bis 23O⁰C

3-(p-Toluolsulfonyl)~5-äthyl-5-phenylhydantoin Schmelzpunkt: 182 bis 183⁰G

3-(p-Acetaminobenzolsulfonyl)-5*5-dipehnylhydantoin Schmelzpunkt: 228 bis 231⁰C

Beispiel 5
Herstellung von 3-Benzolsulfonyl-5,5-diphenylhydantoin

2$,2 g 5,5-Diphenylhydantoin und 22,6 g Benzolsulfonylchlorid wurden in 50 ml Pyridin eingebracht und die Mischung wurde während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wurde Pyridin unter «rringertem Durck abdestilliert*und der Rückstand wurde mit Wassepverstzt.Die ausgefallenen Kristalle bei der Herstellung des mit Salzsäure angesäuerten Systems wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 31,0 g des gewünschten Produktes in

ο form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 C

erhalten wurden.

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Beispiel 6

Herstellung von 3-(p-Toluolsulfonyl)-5,5-dlphenylhydantoln

25*2 g 5,5-Dipheny!hydantoin und 19,1 g p-Toluoleulfonylchlorid wurden In $0 ml Fyrldln eingebracht und dl· Misohung wurde während 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt, worauf ähnliche Behandlungen wie In Beispiel 5 ausgeführt wurden« Die dabei sich ergebenden rohren Kristalle wurden aus Dioxan umkristallisiert, wobei 30 g des gewünschten Produkts in Fons von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 2^0⁰C erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten»

3-(p-Methoxybenzolsulfonyl)-5, 5-dipttenylhydantoin Schmelzpunkt! I86 bis 188°C

3_(p-chlorbenzolsulfonyl)-5,5«diphenylhydant ο in Schmelzpunkt: 170 bis 171⁰C

3- (P-Benzyloxybenzolsulfonyl) -5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 221 bis 223°C

3-(m-Hitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 222 bis 224°C

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Beispiel 7

Herstellung von l^-Dibenzoleulfonyl-SiS-diphenylhydantoin

Jn 200 ml absolutem Benzol wurden 25,2 g 5#5-Diphenylhydantoin, 50 g Benzolsulfonylchlorid und 4o g TriKthylamin eingebracht, und die Mischung wurde während 1,5 Stunden unterRückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Benzol abdeetiliiert und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert;. Die dabei auegefallenen rohen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit kalten 5 !(igen wäßrigen Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, worauf aus Dioxan umkristallisiert wurde. Dabeiwurden 45 g dee gewünschten Produkten Form von weißen Mädeln mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234^OC erhalten.

Beispiel b

Herstellung von l,34Kp-Methoxybenzolsulfonyl)-5#5-dlpheny!hydantoin

In 200 ml absolutem Benzol wurden 25,2 g 5,5-Diphenylhydantoin, 57 g p-Methoxybenzolsulfonylchlorid* und 40 g fHäthylamin eingebracht und die Mischung wurde während Stunden unterRückfluß erhitzt. Die Behandlung des Reaktionsproduktes erfolge in ähnlicher Weise wie vorstehend in Beispiel 7 beschrieben» Es wurden 50 g des gewünschten Produktes in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°C erhalten.

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BAD ORIGINAL

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten?

Schmelzpunkt: 268 bis 271⁰C

1,3-Di-(m-nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 243 bis 245⁰C

l^-Di-Co-toluolsulfonylJ-S^-diphenylhydantoin Schmelzpunkt 196 bis 199°C

1, 3-Di-(p-benzyloxybenzßlsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt: 196 bis 199⁰C

Beispiel 9

Herstellung von l,j5-Dibenzolsulfonyl-5,5-diphenylhydantoin

In 200 ml absolutem Aceton wurden 39#6 g 3-Benzolsulfonyl-515-diphenylhydantoin, 20 g Benzolsulfonylchlorid und 3,0 g Triäthylamin zugegeben und die Mischung wurde während etwa 10 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Die ausgefällten Kristalle tiurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann mit Aceton und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 40 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234°C erhalten wurden. In ähnlicher Welse wurde die folgende Verbindung erhalten:

1-Benzo lsulfony 1-3-(p-me thoxybenzolsulfonyl)-5, 5-diphenylhydantoin
Schmelzpunkt: 235 bis 237⁰C

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BAD i

Beispiel 10
Herstellung von l-Äthansulfanyl-5,5-diphenylhydantoin

34,4 g 3-Äthansulfonyl-5,5-dfc>henylhydantoin wurden in 200 ml absolutem Benzol suspendiert und der Suspension wurden 2,4 g Natriumhydrid zugegeben, worauf 2 Stunden lang unter Rückfluü gehalten wurde. Nach der Umsetzung wurde das Benzol abdestillieil und cer Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die Umkristallisatim des unlöslichen Materials aus verdünntem Äthanol ergab 27,5 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpukktvon 205 und 207°C.

Beispiel 11
Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-5-äthyl-5-phenylhydantoin

Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß a4s Ausgangsmaterial &h,k g j5-Benzolsulfonyl-5-äthyl-5~Phenylhydantoin verwendet wurden. Es wurden dabei 15,0 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln (UmkristäHisiert aus Methanol) mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100⁰C erhalten.

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BAD ORIGINAL Beispiel

Herstellung von l-{p- Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diraethylhydantοin

Die Arbeitsweise gemäß Beispiel IO wurde mit der Abänderung wiederholt, daß 31,3 g 3-(p-iIitrobenzolsulfonyl)-5,5-dimethy!hydantoin als Ausgangsmaterialverwendet wurden. Dabei wurde das gewünschte Produkt in einer Menge von 18,5 g in Form von weißen Nadeln (umkristallisiert aus verdünntem Methanol) mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C erhalten.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-Xthaiisulfonyl-5-ä thyl-5-phenylhydanto in Schmelzpunkt: I63 bis 164⁰C

l-Benzolsulfonyl-5,5-dipheny!hydantoin Schmelzpunkt: 221 bis 222°C

1-Äthansulfonyl-5,5-diroehtylhydantoin Schmelzpunkt: 190 bis 192°C

1-Äthanaulfonyl-5,5-pentamethylenhydantoin Sehmelpunkt: 247 bis 249°C

1-Benzolsulfonyl-5,5-dimifcy!hydantoin Schmelzpunkt: 202 bis 204°C

l-Benzolsulfonyl-SiS-pentamethylenflydantoin Schmelzpunkt: 245 bis 246°C

l-(p-Nitrobenzolsulfonyl)^äthyl-5-phenylhydantoin Schmelzpunkt: 204 bis 205⁰C

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BAD ORIGINAL

l-( p-Toluols ulf oijyl)-5,5-dlphenylhydantoin Schmelzpunkt: 265 bis 267°C

1 - (P-To luo lsulf ony 1) -S-äthyl-S-Phenylhydanto in Schmelzpunkt: 109 bis 111°C

Beispiel 13

Herstellung von l-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin und l-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5,5-dlphenylhydantoin

Zu einer Suspension von H,3 β 3-(p-*iitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin in 50 ml absolutem Toluol wurden 0,25 g Natriurahydrid zugegeben, worauf die In Beispiel 11 beschriebenen Behandlungen ausgeführt wurden. Anschließend wurden 2,8 g l-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-dlphenylhydantoin in Form von blassgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C erhalten.

5 g des vorstehend beschriebenen l-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin wurden In 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde einer katalytischen Reduktion in üblicher Weise unter Anwendung von Palladiumkohlenstoffkatalysator unterworfen. Nach der Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Bei Umkristallisation des sich ergebenien Rückstands aus verdünntem Äthanol wurden 2,5 g 1-(p-Aminobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin in Form von weißen Nadeln nit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278⁰C erhalten.

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BAD ORtQtNAt

In ähnlicher Weise wurde von 1-(p-Benzyloxybenzolsulfonyl)-5»5-diphenylhydantoin, 1-(p-Hydroxybenzo1-sulfonyl)-5f 5-diphenylhydantoin in Form von weißen Nadeln mil; einem Schmelzpunkt von 263 - 265⁰C erhalten.

Beispiel 14

Herstellung von 1 -Benzolsulfonyl-5,5-diphenylliydanto.in.

a) 53. g ' 1,3-Di"benzolsulfonyl-5t5-diphenylhydantoin wurden 200 ml 4#iges wässriges. Natriumhydroxyd zugegeben und die. Suspension wurde auf einem Wasserbad unter Rühren während etwa 30 Minuten erhitzt. Die sich ergebende durchsichtige lösung wurde mit Salzsäure angesüuert und.die dabei^ausgefällten Kristall£wurde_ndurch. Filtrieren getrennt, mit verdünntem wässrigem Natriumcarbonat gewaschen und von Äthanol umkristallisiert,
wobei 20 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln und einem Schmelzpunkt von 221 - 222⁰C erhalten wurden.

b) 50 g 1,3-Dibenzoleulfonylh.ydantoin wurden
einer Mischung aus 50 ml konzentrierter Salzsäure und
50 ml Äthanol zugegeben und das System bei 150 - 170⁰C während 4 Stunden in" einem Autoclaven erhitzt und
dann gekühlt. ΊΛ& ausgefällte« Kristalle wurden durch
Filtern getrennt und aus Methanol umkristallisiert,
wobei 37 g des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 221 - 222⁰C erhalten wurden.

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BAD ÖFHGfNÄt

Beispiel 15

•Herstellung von 1-(p-Metiioxybenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin.

. · 500 ml Äthanol wurden 59,0 g 1,3-Di-(p-meth.oxyl^e'nzolsulfonyl)-5>5-diphenylh.■ydan·fcoin und 17,0 g Diäthylamin zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Äthanol abdestilliert und zu. dem Rückstand wurde verdünnte Salzsäure zugegeben. Die daraufhin s^-^^f^lTteii Krist.all'ewurdeiidurch filtrieren abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 30 g des erwünschten irodukts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 - 268⁰O erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden die· folgenden Verbindungen erhalten:

1-(pröhlorbenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin Schmelzpunkt bei "°

1-(p-Benzyloxybenzolsulfonyi)-5,5-diphenylhydantoin

Schmelzpunkt.bei.228. ~ 23O⁰C 1-(m-Nitrobenzolsulfonyl)-5,5-diphenylhydantoin

Schmelzpunkt bei 253 ~ 255⁰O 1-(o-Tt).luolsulfonyl)-5»5-diphenylhydantoin . · ·

Schmelzpunkt.bei-223 - 225⁰O. ·

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Beispiel 16

Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-3-methy1-5,5-diphenylhydantoin.

3,9 g 1-Benzolsulfonyl-5,5-diphenylhydantoin wurden in 1000. ml 0.2#igem wässrigen Hatriumhydroxyd aufgelöst, welchem 4 g Dimethylsulfat langsam unter Rühren tropfenweise zugegeben wurden,wobei das System . kühl gehalten wurde». Die sich ergebende Lösung wurde währ.end 2 Stunden gerührt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und. aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,5 g des erwünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von - 215⁰C erhalten wurden, ·

Beispiel 17 . · '

Herstellung von 1-Benzolsulfonyl-3-äthoxycarbonyl-5f5-diphenylhydantoin.

In 500 ml absoluten Benzols wurden^v34 g 1-Benzolsulfonyl-5» 5-diphenylhydantoin suspendiert und der Suspension wurden 2,5 g -Natriumhydrid zugegeben· Anschließend wurde die Mischung während einer Stunde auf einem Wasserbad unter Rühren erhitzt und mit 15 g Äthylohlorformiat versetzt, worauf für eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Benzol wurde abdestilliert · und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Äther

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extrahiert. Der Ätherextrakt wur konzentriert und der sich ergebende Rückstand wurde 'aus Äthanol umkristallisfert, wobei 20 g des erwünschten Produkts in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 - 155⁰C erhalten wurden.

Beispiel 18

Herstellung von 1-Benzolsulfonylr3-acetyl-5,5-diphenylhydantoin

5.0 g von 1-Benzolsulfonyl-5»5-diphenylhydantοin wurden 20 ml Essigsäureanhydrid¹ zugegeben und unter Rückfluß während 2 Stunden erhitzt. Der nach Verdampfen unter verringertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Benzol' gelöst und in Fetroletrmäther gegossen. Nachdem die daraufhin ausgefällten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt wurden, wurden 3_f0 g des gewünschten Produkts

ι¹

in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 172 - 175⁰C erhalten.

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von in 5,5-Stellung 1-Sulfonyl zweifach substituierten 1-sulfonylhydantoinen der Formel

CO- N-R₄

^R2 y - ⁽

(I)

SO₅R,

worin R₁ und R₂ jeweils Phenyl oder ein niedriges Alkyl bedeuten oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring mit dem Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Hydantoinkerne bilden; R, ein niedriges Alkyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl bedeutet, wobei der Substituent am Phenyl ein niedriges Alkyl-, Nitro-, Halogen-, Amino-, Hydroxy-, ein niedriges Alkoxy- oder ein Phenylalkoxyrest ist, in dem die Alkoxyeinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat; unu R. Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, ein niedriges Alkanoyl, Benzoyl oder ein Alkoxycarbonyl darstellt und deren Salzen mit pharmazeutisch zulässigen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein in 5,5-Stellung zweifach substituiertes 3-Sulfonylhydantoin der Formel

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BAD ORJGlNAl.

GO-N-SO₂R¹

(III)

R₂-" "" NH-CO

worin R- und R₂ die obengenannte Bedeutung haben und R^f, ein niedriges Alkyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent am Phenyl ein niederer Alkyl-, Nitro-, Halogen-, ein niedriger Alkoxy- oder ein Phenylalkoxyrest ist, in dem die Alkoxyeinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat, auf eine Temperatur zwischen 15° und 200° C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalireagens, bestehend aus Hydriden, Hydroxyden, Amiden oder Alkoholaten von Alkalimetallen erhitzt, oder dats man ein in der 5,5-Stellung 2-fach 5,5-substituiertes Disulfonylhydantoin der Formel

R. . CO-N-SO₀R",

R₂ " ^N N-GO

worin R-, R₂ und R¹, dia obengenannte Bedeutung haben und R", die gleiche Bedeutung wie R^f, aufweist, wobei die Reste H¹- oder R", gleich oder verschieden sein können, bei einer Temperatur zwischen 15° »*· und 20.0⁰C mit einer Säure oder einer

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BAD ORIGINAL

Base umsetzt, und das sich ergebende in 5,5-Stellung 2-fach substituierte 1-Sulfonylhydantoin der Formel

R₁ CO-NH

"\ O^ j (II)

Le.

worin R-, R₂ und R', die obengenannte Bedeutung besitzen, in Form einer freien Säure oder eines Salzes gewinnt und gewünsch* tenfalls das Produkt in an sich bekannter Weise in das Endprodukt der vorstehend angegebenen Formel (I) überführt·

2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Sulfonyl-, oder 1,3-Disulfonylhydantoin verwendet, das durch Umsetzung eines in 5,5-S₊ellung 2-faoh substituierten Hydantoins der Formel

I R₁ CO-HH

HH-CO

worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Form eines Alkalisalzes oder in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels mit einem SuIfonylhalogenid der Formel

XSO₂R»₃ ,

worin R¹, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen bedeutet, hergestellt wurde·

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