DE1670163B2

DE1670163B2 - Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE1670163B2
Application number: DE19661670163
Authority: DE
Inventors: John Carl Syracuse N Y Godfrey (V St A)
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1965-11-24
Filing date: 1966-11-03
Publication date: 1973-04-26
Also published as: CH477476A; US3303193A; GB1162247A; BE689995A; FR6118M; BR6684800D0; DE1670163C3; MY7300189A; SE348203B; NL125838C; ES333664A1; CY667A; NL6616444A; FR1516019A; DK112944B; DE1670163A1

Description

Die Erfindung betrifft 7-<2,2-Dimethyl-5-oxo-4phenyl-l-imidazolidinyl)-3-acetoxymethyl-8-oxo-54hia-I-azdbicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure mit der Strukturformel

die auch 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazoli- Verbindung zeigt in vitro eme hohe Wirksamkeit

dinyl)-cephalosporansäure genannt werden kann, so- 40 gegenüber gram-positiven sowie gram-negativen Bak-

wie ihre nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren terien, leidet jedoch unter dem ernsten Nachteil

Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. einer raschen Zersetzung in wäßrigen Lösungen, wie

Die neue Verbindung ist als antibakterielles Mittel, in der Fußnote von C h a u ν e 11 e et al, J. Amer.

als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rin- Chem. Soc. 84, 3401-3402 (1962), und durch Wick

dem und als therapeutisches Mittel für Geflügel und 45 und B ο η i e c e, Applied Microbiology 13 (2), 248-253

Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Be- (März 1965), angegeben wird,

handlung von durch gram-positive und gram-negative Es war ein Zweck der Erfindung, Cephaloglycin zu

Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten einer neuen chemischen Verbindung umzuwandeln,

wertvoll. die in wässeriger Lösung sehr stabil sein würde und

Die Herstellung der allgemein Cephaloglycin oder 50 troUdem nichttoxisch ist und eine gute orale Absorp-7-D-a-Aminophenyiacetamido-cephalosporansäure tion und eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenannten Verbindung ist beispielsweise in der briti- genüber gram-positiven sowie gram-negativen Bakschen Patentschrift 985 747 beschrieben worden. Diese terien zeigt.

Erfindungsgemäß wurde dieser Zweck erzielt durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel

N C-CH₂O-C-CH₃
C

COOH
und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze, bei welchem Cephaloglycin oder ein Salz hier-

1 67Ό

von, in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolaren-Gewichtsinenge an Aceton bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis +50⁰C umgesetzt wird.

Die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen beispielsweise (1) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und die nichttoxischen, substituierten Ammoniumsalze mit Ammen, wie Tri-(niederej-alkylamine, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/J-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niederes)Alkylpiperidin, wie N-Äthylpiperidin, und andere Amine, weiche zur Bildang von Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und (2) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Salze mit Säuren (d. h. Salze des basischen Stickstoffs), wie (a) die Salze mit Mineralsäuren, wie das Hydrochloric!, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, und (b) die Salze mit organischen Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, /f-Naphthalinsulfonat oder p-Toluolsulfonat.

Das die freie Aminogruppe von Cephaloglycin tragende Kohlenstoffatom ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß Cephaloglycin und auch die erfindungsgemäße Verbindung in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer Mischung der beiden optisch aktiven Formen bestehen können, welche sämtlich im Rahmen der Erfindung liegen.

Zur Erzielung maximaler Ausbeuten wird beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise ein molarer Überschuß des Acetons verwendet. Obgleich die Reaktion in irgendeinem inerten organischen Lösungsmitti! (z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan oder Benzol) durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise in überschüssigem Aceton als Lösungsmittel durchgeführt. Während der Reaktion wird Wasser abgespalten, so daß es bevorzugt wird, keine größere Wassermenge im Reaktionsmedium zu haben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung soll zwischen etwa 5 und 9 und vorzugsweise auf der alkalischen Seite liegen. Gegebenenfalls kann der pH-Wert durch Zugabe eines alkalischen Materials, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniumcarbonat oder eines organischen Amins (z. B. Triäthylamin) auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches eingeregelt werden.

Die Temperatur während der Reaktion ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur zufriedenstellend und kann durch Erhitzen beschleunigt werden.

Beispiel

7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-

S-acetoxymethyl-e-oxo-S-thia-1 -azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsä!iire-Triäthylaminsalz

durch Filtration entfernt, und bei 35° C wurde das Lösungsmittel von dem klaren, hellbraunen Filtrat auf einem Umlaufverdampfer entfernt Der Rückstand wurde abermals mit etwa 50 ml trockenemÄthylacetat

s eingedampft und mit 200 ml trockenem Äther aus dem Kolben herausgespült. Das leicht hygroskopische kristalline Produkt (Triäthylüminsalz) hatte eine Gewichf von 2,40 g (90,5% Ausbeute). Ein Versuch zur Bestimmung des Schmelzpunktes zeigte, daß es bei irgendeiner Temperatur oberhalb 100⁰C allmählich sich zersetzte. Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte intensive Banden bei 2^5 (NH), 3,66,3,75 und 4,02 (Triäthylammonium), 5,67 (0-Lactam), 5,78 (Ester), 5,86 und 5,91 (Imidazolidinon), 6,26 (Carboxylat) und 7,12 Mikron (Ester).

Analyse (C₂₇H₃₈N₄O₆S · H₂O):

Berechnet ... C 57,42, H 7,14, N 9,92%;

gefunden C 57,34, H 7.98, N 9.85%.

7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-i-acetoxymethyl-S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo-

[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure

2,40 g des Triäthylaminsalzes von 7-(2,2-Dimethyl-5 - oxo - 4 - phenyl -1 - imidazolidinyl) - cephalosporansäure wurden in 110 ml Wasser gelöst, filtriert, mit 110 ml Äthylacetat beschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die freie Säure wurde rasch in das Lösungsmittel extrahiert, und die wässerige Schicht zweimal mit 60-ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden einmal mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid und zweimal mit 40-ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die Lösung wurde kurz über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35 C auf einem Umlaufverdampfer auf etwa 3 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wurde mit Petroläther (Kp. 60 bis 70" C) verdünnt, und das feste Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, 450 mg (23,4% Ausbeute). Sein Infrarotspektrum (KBr) hatte die nachstehenden Banden:

2,94 (NH und H₂O), 3,35 und 3,40 (aliphatisches CH), 4,0 (Säurehydroxyl), 5,62 (^-Lactam), sowie eine breite Bande mit einem Zentrum bei 5,75 Mikron (umfaßt Carbonyle freier Säure, Ester und Imidazolidinon). Das Infrarotspektrum zeigte die vollständige Abwesenheit einer Amid(II)-Bande bei nahe 6,5 Mikron. Das NMR-Spektrum dieses Produkts in D₂O enthüllte nur die erwarteten Protonen: 7,4 ppm, aromatisches H. 5,8 ppm, H₂O, und Säure-OH. 3,0 ppm, /i-Lactam H, 4,75 ppm, = C — CH₂ — O. 5,0 ppm,

55 N-CHlC₆H₅)C-O

Eine Mischung von 3,92 g 7-[ d-(—)-2-Phenylglycyl]-cephalosporansäure (mit einem Gehalt an 50% Natriumchlorid) und 0,69 ml wasserfreiem Aceton wurde in einem geschlossenen Gefäß 14,5 Stunden lang bei 25⁰C gerührt. Das unlösliche Natriumchlorid wurde 3,4 ppm, S — CH₂ —, 2,0 ppm, CH₃C = O, 1,4 ppm, (CH₃)₂C.

Analyse (C₂₁H₂₃N₃O₆S · V₂ H₂O):

Berechnet:

C 55,49, H 5,32, N 9,24, H₂O 1,98%;
gefunden:

C 55,37, H 5,37, N 8,95, H,O 2,44%.

Die vorstehend hergestellte Verbindung zeigte in witro hemmende Mindestkonzentrationen gegenüber S. aureus Smith von etwa 1,0 meg/ml, gegen den BenzylpenidUin-beständigen S. aureus Bs-1633-2 von etwa 6,2 mcg/ml, gegen S. ententidis von etwa 3,1 meg/ ml, gegen S. typhosa von etwa 6,2 mcg/ml und gegen Shig. sonnei von etwa 3,1 mcg/ml, bei intramuskulärer Injektion (Lm.) oder oraler Verabreichung (p.o.) an Mäuse zeigte es CD_SO-Werte von etwa 5,2 ung/kg L m. und 6,S mg/kg p. o. gegen Staph. aureus Smith, etwa 45 mg/kg Lm. und etwa 26 mg/kg p.o. gegen S. aureus BX-1633-2 und etwa 38 mg/kg p.o. gegen S. ententidis.

Wie die folgende Tabelle zeigt, ist die erfindungsgemäße Verbindung in wäßriger Lösung wesentlich stabiler als Cephaloglycin (es wurden jeweils die Triäthylaminsalze in einer Konzentration von angenähert 10 mg/ml verwendet):

Tabelle 1

-	0	2	9,8	7,3	mg/ml	4,8	8
Verbindung		—	25,5	4	51,0
	13,0	13,1	Stunden	11,6	5,1
Cephaloglycin			6,6		48,0
Verlust (%)			32,6		12,5
7-(2,2-Dimethyl-			13,2
5-oxo-4-phenyl-
1-imidazolidi-
nyl)-3-acetoxy-
methyl-8-oxo-
5-thia-l-aza-
bicyclo-[4,2,0>	—	0,7		10,7
oct-2-en-2-car-
bonsäure		3,9
Verlust (%)	1,5

Claims

Patentansprüche;

1. Verbindung der Formel

C-CH₂O-C-CH₃

COOH

und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Sake.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man Cephaloglycin oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit wenigstens einer äquimolaren Gewichtsmenge an Aceton bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +50⁰C umsetzt.