DE1668199C3 - Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe - Google Patents
Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffeInfo
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Description
OH
NH-C- NH-SO,
R(D
OH NH-C—NH-SO-, -
Il
ο
R (D
in der R CH3-. Cl- und CH3S- darstellt.
2. 1 - (p - Mcthylbenzolsulfonyl) - 3 - (eis - 2 - hydroxycyclohcxyl
!-harnstoff.
3. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
der allgemeinen Formet 1 gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel Il
ίο in der R CH3-, Cl- oder CH3S- darstellt
Die Verbindungen der allgemeinen Fc rmel I werden
erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel
Z—CO— NH-SO,
Z— CO—NH- SO,
(H)
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere
Aikylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(l)-
oder 3,5-di-nieder-Alkylpyrazolyl-( 1 )-Rest darstellt,
oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel IH
-Su2NCO
(III)
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere R
Aikylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazo-IyHl)-
oder 3,5-di-nieder-Alkylpyrazolyl-(l)-Rest
darstellt, oder ein Sulionylisocyanat der allgemei- 30 mit 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man
nen Formel HI b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
SO2NCO
(III)
mit 2-Aminocyclohexano! umsetzt oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
OCO-NH-SO2-
NH-CO—NH-ί
(IV)
OCO-NH-
NH-CO-NH-SO
40 mit einem Moläquivalcnt 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexai öl umsetzt oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
= N-SO,
CO—NH-SO,
mit Alkali behandelt.
R (V)
(Vl)
C = O
R (V)
iVI)
55 mit Alkali behandelt.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der Verfahrensvariante a) verwendet man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II, in der Z für den imidazolyH 1)-Rest steht. Zweckmäßig setzt man ein
Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol
in einem geeigneten, gegenüber Carbonylvcrbindungen inerten, wasserfreien und nicht hydroxylgruppenhaltigen
organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art um und läßt dann das gebildete Sulfonylcarbaminsäureimidazolid in situ
mit 2-Amino-cyclohex.anol reagieren.
Bei der Umsetzung eines Sulibnylcarbaminsäurederivats
oder eines Sulfonyiisocyanats mit 2-Aminocyclohexanol können Verbindungen der allgemeinen
Formel IV erhalten werden. Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem Moläquivalcnt
2-Aminocyclohcxanol in Verbindungen der allgemeinen
Formel I überführen.
Nach einer anderen Ausluhrungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder Vl mit Alkali,
wie Natronlauge, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. Rückflußicmperatur des Rcaktionsgcmischcs,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Reaktion von l-jod-2-isoryanocyclohcxan
mit einem entsprechenden Sulfonamid erhalten werden. In den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
der airgemeinen Formel I kann die Hydroxygruppc im Cyclohexanring je nach Wahl des Synthesewegs
eis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Erhaltene
Isomerengemische wie auch die reinen translsomcren können in reine cis-Isomcrc übergerührt
werden. Diese Umwandlung kann durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. in der
die Hydroxygruppc trans-Konfiguration aufweist, mit dehydratisierendcn Mitteln, wie Thionylchlorid, bewerkstelligt
werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann, wie oben
beschrieben, durch Behandlung mit Alkali in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt, in
denen die Hydroxygruppc cis-Konfiguration aufweist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII
(Viii
Variante a) für die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäuredcrivats
oder eines Sulfonyiisocyanats mit einem der genannten Cyclohex-^derivate beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zcichncn sich durch eine außergewöhnliche blulzuckerscnkcndc Aktivität bei oraler Applikation aus. Der Dosicrungsbcreich liegt bei etwa 250 bis etwa 1(KM) mg pro Tag beim Erwachsenen. Die Verbindungen haben eine kurze Verwcilzcil im Organismus und werden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zcichncn sich durch eine außergewöhnliche blulzuckerscnkcndc Aktivität bei oraler Applikation aus. Der Dosicrungsbcreich liegt bei etwa 250 bis etwa 1(KM) mg pro Tag beim Erwachsenen. Die Verbindungen haben eine kurze Verwcilzcil im Organismus und werden
ίο weitgehend unverändert ausgeschieden. Die vorteilhaften
Eigenschaften des erfindungsgemäßen p-Methylbcnzolsulfonyl
- 3 - (2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoffs(A)
im Vergleich zu dem bekannten, strukturell nahestehenden Diaboral -[(p-Methylbenzolsulfonyl)-3-cyclohcxylharnstoff.
B] wird aus den nachstehend angeführten Versuchsergebnissen deutlich:
Beeinflussung der Blutglucosc im Tierexperiment Blutglucose nach einmaliger Applikation
al Normale Ratte
Die Substanzen wurden als Suspension in PoIyäthylcnglykol (Carbowax 400) miciels Schlundsondc
an Gruppen von je fünf normalen, gefütterten, männlichen
60 bis 80 g schweren Albinoratten aus geschlossener, randomisiertcr Auszuchl verabreicht. Kontrolltiere
erhielten Suspensionsträger allein. Das Blut wurde durch Dekapitalion gewonnen und sofori enteiweißl
(Somouy. M. J.^Biol. (hem. 16(V 69 73
[1945]).
Im proteinfrcien Filtrat
Glucoscoxidasc. Peroxidase
von Watson (Watson.
131 [1962]) beschriebenen
Glucoscoxidasc. Peroxidase
von Watson (Watson.
131 [1962]) beschriebenen
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsaure der allgemeinen Γ-'ormelll oder mit
einem Sulfonylisocyanal der allgemeinen Formel 111
hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann in der gleichen Weise vorgenommen werden, wie oben in der Vcrfahrenswurdc
Glucose mittels und Tolidin nach einer D.: Anal. Biochem. 3: Methode, die auf den
Technicon-Autoanalyzer adaptiert wurde, bestimmt.
b) Normaler Hund
Die Substanzen wurden in Gclatinckapseln an normale,
weibliche. 16 Stunden gcfastcte Mischrasse-Hunde
(Durchschnittskörpergcwicht 10 kg) vcrabreicht. Vor dem Versuch und ?.. 4. 6 und 24 Stunden
nach Applikation wurden Blutproben aus der Beinvene entnommen, sofort cnteiweißt und analysiert wie
unter a) beschrieben.
Präparat
:itnol kg
(p.ovl
(p.ovl
Ratte
Hund
% Abweichung Stunden nach Applikation % Abweichung Stunden nach Applikation
I 3 16 2 4 ft
| 1000 | -41 | -35 | _2 | -34 | -31 | -25 | -3 |
| 500 | -39 | -39 | + 4 | -49 | -37 | -26 | + 4 |
| 250 | -49 | -35 | + 3 | -15 | -20 | -28 | _9 |
| 125 | -25 | -35 | _ T1 | -19 | -28 | -16 | -9 |
| 62 | — Ή | -28 | + 1 | — ">3 | — "Ί | -9 | + 2 |
| 31 | |||||||
| 16 | -49 | -36 | -48 | -3 | |||
| KX)O | -51 | -63 | -37 | ||||
| 125 | |||||||
Biologische Halbwertszeit und Metabolismus
a) Halbwertszeit
a) Halbwertszeit
Unter der Annahme, daß hinsichtlich Absorptionsgeschwindigkeit
aus dem Darm keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Testverbindungen bestehen,
wurden die Halbwertszeiten der Elimination aus dem Blutplasma nach parenteraler Applikation gemessen.
Als Versuchstier wurde die Ratte gcwähil, von der Tolbutamid in gleicher Weise metabilisicri wird wie
vom Menschen. Hierzu wurden je sechs weiblichen, 170 bis J 90 g schweren, ad libitum gefütterten Albinoratten
aus geschlossener, randomisierter Auszucht ?.ur Zeit 0 gleiche Dosen (siehe Tabelle) des zu prüfenden
Präparats (Lösung von 200 mg in 1 15 molar Na2HPO4) intraperitoneal injiziert. Nach 1. 3 und
5 Stunden bzw. nach 40, 60 und 80 Minuten wurden je 2 Tiere durch Dekapiticren getötet und Oxalatplasma
gewonnen. Die Bestimmung von Sulfonylharnstoffen im Plasma erfolgte nach der Methode
von Spinglcr (Spingier. H.: Klin. Wochenschrift 35: 533 [1957]). wobei jedoch vor Zusatz
von Dinitrofluorbenzol-Reagenz die Amylacetatcxtrakte
der Plasmen mit Phosphatpuffer pH 6,8 gewaschen wurden (Erniedrigung der Plasma blanks,
Elimination relativ hydrophiler Metabolite).
Biologische Halbwertszeit von Sulfonylharnstoff-Vcrbindungcn
bei der Ratte
| Pr.i parat |
Dosis,
mi! ku 1 |
b) |
HalhwcrlN/cii
P |
|
B
A |
20 40 |
3,5 4 Stunden 20 -30 Stunden |
|
| Metabolismus |
40
Nach oraler Applikation von A an Ratte und Hund wurden Blut und Urin bei pH 5 mit Mcthylenchlorid
extrahiert. In den Extrakten wurde praktisch ausschließlich unverändertes A gefunden. Im Urin
des Hundes lagen 5 bis 10% in konjugierter Form vor (Glucuronid).
Aus den obigen Resultaten wird ersichtlich, daß zwischen der Verbindung A und dem Referenzpräparat
B ein deutlicher Unterschied in der Wirkungsdauer besieht; die Wirkung von A setzt rascher ein
und ist von kürzerer Dauer. Die Verbindung A wird von Ratte, Hund und Mensch praktisch nicht metabolisiert
und sehr rasch ausgeschieden.
55
Fine Suspension von 9,65 g p-MethyJbenzolsulfonamid-Natriumsal/
in 50 ml Dimethylformamid wird bei -IOC mit 8,5g Carbonyldiimidazol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten bei — lO'C gerührt und dann mit 7,5g cis-2-Aminocyclohcxanolhydrouhlorid
versetzt. Das Reaklionsgcmisch läßt man iiuf Zimmertemperatur aufwärmen,
rührt noch 2 Stunden und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 60 ml 1 n-Natronlaugc aufgenommen.
Die Lösung wird mit Äther gewaschen, die ätherische Waschlösung wird mil 40 ml 1 n-Natronlaugc
extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Lösun-L'cn
werden mil 3 n-Sal/siiure kongosaucr gestellt.
Die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Aufarbeiten des Essiges erextraktes liefert p-Methylbenzoisulfonyl-3
- (eis - 2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoff, Schmelzpunkt 156 bis 160 C (aus Äthanol — Wasser).
In Analogie zu Beispie' 1 wird aus p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsüureimidazolid
(aus p-Chlorbenzolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet)
und cis-2-Amino-hexanol der l-(p-Chlorbenzolsulfonyl)
- 3 - (eis - 2 - hydroxy - cyclohexyl) - harnstoff. Schmelzpunkt 139 bis 143"C1 erhalten.
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Mcthylthiobcnzolsulfonamid
und cis-2-Aminohexanol der 1 - (p - Methylthiobenzolsulfonyl) - 3 - (eis - 2 - hydroxycyclohexyl
!-harnstoff. Schmelzpunkt 142 bis 144 C,
erhalten.
Ein Gemisch aus 7,8 g p-Methylbcnz-olsulfonylcarbaminsäureäthylcster,
3,7 g trans-2-Aminocyelohexanol und 1,5 ml absolutem Pyridin wird unter
Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden auf 120 C erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird in 100 ml 1 n-Natronlauge
gelöst. Nach Extraktion mil Äther wird die wäßrige Phase mit CO2 gesättigt und filtriert. Das
Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Der ausfallende p-Mcthylbenzolsulfonyl-3-(trans-2-hydroxycyclohexyl(-harnstoff
kristallisiert beim Stehen und wird aus Essigester umkristallisiert. Das Produkt
zerset/l sich ab 160 C.
8g 4.5-Tetramethylen-2-(p-methylbcnzolsulfonyI-imido)-oxazolidinon
werden in 150 ml 2 n-Natronlaugc etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 2 n-Salzsäure
angesäuert. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt kristallisiert beim Stehen und wird
durch Lösen in Sodalösung und Ansäuern der Lösung mit 2 n-Salzsäurc umgcfälll. Der p-Methylbcnzolsulfonyl
- 3 - (eis - 2 - hydroxy - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt bei 157 bis 161 C (aus Äthanol). Das Ausgangsmatcrial
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von IO,75g l-.lod-2-isocyanocyclohcxan
in 10 ml Aceton wird unter Liskühlung und starkem Rühren zu einer Lösung von 8,55 g p-Toluolsulfonamid
in 100 ml I n-NaOH Aceton (1 : 1) gegeben. Das Reaklionsgcmisch wird 1 Stunde bei 0 C
gerührt und danach der Kristallisation überlassen. Man erhält 4.5-Telramcthylen-2-(p-methylbcnzolsulfonylimidol-oxazolidinon.
Schmelzpunkt 180 bis 181 C (aus Methanol).
5.8 g cis-2-Aminocyclohcxanol werden in HX) ml
absolutem Benzol unter Rühren mit 15,7 gN-lp-Chlorbcnzolsulfonyl)-3.5-dimethyl-1
- pyrazolcarboxamid verset/t. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann aufgearbeitet. Man erhält 1-(p-Chlorbcn/olsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxy-cyclohexyl)-harnstoff.
der mil dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmalerial verwendete N-(p-('hlorben/olsulfonyl)-3,5
- dimethyl - I - pyra/olcarboxamid kann wie folgt hergestellt weiden:
Zu 10,1 g 3,5-Dimethylpyrazol in 200 ml absolutem
Benzol werden 19,7 g p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit Petroläther
versetzt, wobei das N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3,5 - dimethyl - 1 - pyrazolcarboxamid kristallisiert.
Schmelzpunkt 125 bis 135°C.
Zu einer Lösung von 5,75 g trans-2-Aminocyclohexanol
in 50 ml abs. Dimethylformamid wird nach Zugabe von 7,5 ml Triäthylamin langsam unter Eiskühlung
und Rühren 17 ml p-Methylbenzolsulfonylisoeyanat
getropft. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und
der Rückstand in 50 ml 2n-NaOH gelöst. Beim
Sättigen der Lösung mit CO2 scheidet sich ein braunes Harz ab, von dem abdekantiert wird. Nach erschöpfender
Ätherextraktion wird die wäßrige Lösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende
ölige O1N - Bis - Tosylcarbamoyl - trans - 2 - aminocyclohexanol
kristallisiert beim Stehen. Schmelzpunkt nach Umfallen aus verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren
aus Alkohol 200 bis 2050C.
2,55 g O,N - Bis - Tosylcarbamoyl - trans - 2 - aminocyclohexanol
und 0,8 g trans-2-Aminocyclohexanol werden mit 2 ml abs. Pyridin 4 Stunden auf 1200C
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit 20 ml 1 n-NaOH versetzt. Nach Filtration wird
die Lösung mit CO2 gesättigt, nochmals filtriert und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der p-Methylbenzolsulfonyl
- 3 - (trans - 2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoff kristallisiert beim Stehen.
0,5 g 4,5 - Tetramethylen - N - (N' - ρ - methylbenzolsulfonylcarboxamido)-oxazolidinon
werden in 10 ml
ίο 1 η-Natronlauge gelöst und 1 Stunde auf dem siedenden
Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert, wobei sich
ein öl abscheidet, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist mit der gemäß Beispiel 1
hergestellten Verbindung identisch.
Herstellung des Ausgangsstoffes
Eine Lösung von 4 g 4,5-Tetramethylenoxazolidinon
in 75 ml absolutem Benzol wird mit 6 ml p-Methylbenzolsulfonylisocyanat
versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum verdampft und der Rückstand aus absolutem
Äther und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,5-Tetramethy.len-N-(N'-p-methylbenzolsulfonylcarboxamido)
- oxazolidinon vom Schmelzpunkt 135 bis 138° C.
Claims (1)
- Palentansprüche:I. Benzolsulfonyl - 3 - (2 - hydroxycyclohexyl)-harnstofFe der allgemeinen Formel I Die Erfindung betrifft neue Benzolsulfonyl-3-(2-hydrqxycyc1ohexyl)-harnslofre der allgemeinen Formel 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1136566 | 1966-08-08 | ||
| DEH0063446 | 1967-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1668199C3 true DE1668199C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
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