DE1213411B

DE1213411B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1213411B
Application number: DEY00755A
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Chiaki Tashiro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1962-11-15
Publication date: 1966-03-31
Also published as: CH439296A; FR3699M; SE316181B; US3313810A; DE1620746A1; GB1000686A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-4/05

Nummer: 1213 411

Aktenzeichen: Y755IVd/12p

Anmeldetag: 15. November 1963

Auslegetag: 31. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

(I)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl- oder Polyhalogenalkylgruppe, A eine Alkylengruppe, R ein Wasserstöfiatom oder eine Carbamoylgruppe und R' eine

— N. -Gruppierung, Q'

in der Q und Q' je eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest darstellen, und ihren Salzen, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

Verfahren zur Herstellung von
Phenthiazinderivaten und ihren Salzen

Anmelder:

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.,

Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. W. Müller-Bore, Dipl.-Ing. H. Gralfs
und Dipl.-Phys. Dr. rer. nat. G. Manitz,
Patentanwälte, Braunschweig, Am Bürgerpark 8

Als Erfinder benannt:

Michio Nakanishi,

Chiaki Tashiro, Nakatsu (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 15. November 1962 (51393, 51394)

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (HI)

P'-N.

(III) Alkylgruppe kann es geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein; typische Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Cyclohexylgruppe. Beispiele für die Alkoxygruppe sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxygruppe. Als Beispiele für die Alkylthiogruppe seien genannt die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthiogruppe, für die Acylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Benzoylgruppe und für die Polyhalogenalkylgruppe der Trifluormethylrest.

Die durch A dargestellten Alkylengruppen können geradkettig oder verzweigt sein; Beispiele hierfür sind die Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Isobutylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppen.
In der obengenannten Gruppe

in denen einer der Substituenten P und P' eine —A—Y-Gruppe, in der Y ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe ist und A die obige Bedeutung hat, während der andere ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Säuren behandelt.

In den Formeln (I), (II) und (III) ist X also ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Acylgruppe oder einePolyhalogenalkylgruppe. Als Halogenatom kann es Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein. Als —ν:

können Q und Q' die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Cyclohexylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom ζ. Β. einen Pyrroüdin-, Piperidin- oder Morpholinrest bilden.
In der obengenannten Gruppe —A — Y kann Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder z. B. dis Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe sein.

609 540/410

3 4

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen wird das Ammoniak durch Xylol ersetzt, und zu der

Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Xylollösung werden bei 130 bis 140° C im Verlauf

Formel (ΙΙΓ) kann in Abwesenheit von irgendwelchen einer Stunde 10 g N-(3?Chlorpropyl)-4-pyrrolidino-

Lösungsmitteln durchgeführt werden, wird jedoch piperidin zugegeben. Dann wird die Mischung eine

vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. 5 weitere Stunde auf der gleichen'Temperatur gehalten.

Als brauchbare Lösungsmittel seien genannt: Aiko- Nach ..dem Abkühlen wirä die Reaktionsmischurig

hole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, filtriert, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat

Butanol, Isobutanol, Ketone wie Aceton, Methyl- getrocknet und durch Destillation von dem Xylol

äthylketon, Cyclohexanon, aromatische Kohlenwasser- befreit. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst,

stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, halogeniert Kohlen- ίο und zu der Lösung wird Maleinsäure zugesetzt. Es

Wasserstoffe, wie Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Di- wird kristallines Dimaleat von 3-Chlor-10-{3-(4-pyrrol-

oxan, Pyridin, wäßriges Ammoniak. idinopiperidin)-propyl}-phenthiazin erhalten, dessen

Die Reaktion kann bei normaler Temperatur oder Schmelzpunkt bei 207⁰C liegt,

in der Kälte durchgeführt werden. Vorzugsweise wird . . ..

man jedoch in den meisten Fällen ein Lösungsmittel 15 Beispiel4

verwenden und die Reaktion unter Erwärmen-auf eine Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 3

Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels werden bei Verwendung von 10,5 g N-(3-Chlorpropyl)-

durchführen. Im allgemeinen genügt eine Reaktions- 4-piperidinopiperidin an Stelle . von N-(3-Cnlorr

zeit von wenigen Stunden bis zu einigen Tagen. propyl)-4-pyrrolidinopiperidin kristallines.; Dimaj&af:

"Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart 20 von 3-Chlor-10-{3-(4-piperidinopiperidin)-propyl}-

eines säurebindenden Mittels oder Kondensations- _ phenthiazin erhalten, das bei 217° C schmilzt,

mittels, z. B. Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, ' . .

Kaliumhydroxid, "' Alkalicarbonat wie Natriumcar- . Beispiel 5

bonat, Kaliumcarbonat, tertiäre Amine wie Pyridin, Eine Mischung aus 5 g 3-Chlo'r-10-(3-brompropyl)-

Triäthylamin, durchgeführt werden. 25 phenthiazin, 3 g 4-Piperidin-4-carbamoylpiperidin,

Die als Base anfallenden Phenthiazinderivate können 3 g Kaliumcarbonat, 0,2 g Kupferpulver und 60 ml in Salze umgewandelt werden, z. B. in Salze von Benzol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Nitrat, Reaktionsmischung wird abfiltriert und mit Aktiv-Sulfat usw., in Salze von organischen Säuren, wie kohle behandelt. Durch die Benzollösung wird Chlor-Oxalat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, oder in 30 wasserstoff geleitet, und der gebildete Niederschlag quaternäre Ammoniumsalze, ζ. B.. durch die Zugabe ,_ wird durch die Filtration abgetrennt und mit Alkohol von Jodmethylat, Jodäthylat,' Methylsulfat. Sie können gewaschen, Nach der Umkristallisation des Niederferner in üblicher Weise gereinigt werden,- z. B. durch Schlages aus- Methanol wird das Dihydföchlorid; von Destillation, Säulenchromatographie, Behandlung mit 3 - Chlor -10 -{3 - (4 - piperidin - 4 - carbamoylpiperidin)-Säure und Alkali, Umkristallisation. 35 propyl}-phenthiazin erhalten, das 1 Molekül Kristall-

Die Verfahrensprodukte sind wegen ihrer Wirkung methanol enthält und bei 263 bis 264° C schmilzt,
auf das zentrale Nervensystem therapeutisch besonders

wertvoll. ' Beispiel 6 '

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen . Eine Mischung von 3,9 g_: 10-(3-Chlorpropyl)-phen-

erläutert. ·'·' 40 thiazin, 3 g 4-Piperidin-4-carbamoylpiperidin, 3 g

Beispiell .^! ■ Kaliumcarbonat \ma 60 ml Alkohol wird 4 Stunden

■'." - " unter Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird der

Eine Mischung von 5 g 3-(3-Chlor-10-phenthiazinyij- bei 167° C schmelzende Niederschlag durch die Filtra_r

propyltosylat, 2,5 g 4-Pyrrolidinopiperidin, 5 g tion abgetrennt, in Alkohol gelöst und mit alkoholischer

Natriumcarbonat und 5 ml Alkohol wird 8 Stunden 45 Salzsäure behandelt, um kristallines Dihydrochlorid

unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird .. von 10-{3-(4-Piperidin-4-carbamoylpiperidin)-propyl}-

die Reaktionsmischung filtriert, und zu dem Filtrat phenthiazin zu erzeugen. Dieses enthält 1 Mol KristaU-

wird Maleinsäure zugesetzt, um das Maleat von wasser und schmilzt nach dem.Umkristallisieren aus

3 - Chlor -10 -{3 - (4 - pyrrolidinopiperidin) - propyl}- wäßrigem Alkohol unter Zersetzung bei 256°C.

phenthiazin auszufällen. . , 50 . . ■'"' ,,

Das Maleat schmilzt nach der Umkristallisation . B e 1 s ρ 1 e 1 7 '

aus Methanol bei 207° C. Es wird durch die Behänd- Eine Mischung von 5,5g3-Trffluormethyl-10(3-brom-

lung mit 10%igsc Natronlauge in die freie Base umgeT propyl)-phenthiazin, 3 g * 4-Piperidin^-carbainoyl-

wandelt. Die freie Base wird mit Salzsäure in Äther piperidin, 3 g Natriumcarbonat und 70 ml Alkohol

behandelt, wobei ein kristallines Dihydrochlorid ent- 55 wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem

steht, welches bei 287°C schmilzt. ... Abkühlen wird .bei- 171°C der schmelzende Nieder-

_ . -I₂ schlag durch Filtration abgetrennt, in wäßrigem

^e * ^s P * ^e Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure in das

Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, jedoch wird kristalline Dihydrochlorid von 3-Trifluor-methyl-

4-Piperidinopiperidin statt 4-Pyrrolidmopiperidin 60 10-{3-(4-piperidin-4-carbamoylpiperidin)-propyl}-

verwendet. Das erhaltene 3-Chlor-10-{3-(4-piper- phenthiazin umgewandelt, das % Molekül KristaU-

idinopiperidin)-propyi}-phenthiazindimaleat schmilzt wasser trägt und nach dem Umkristallisieren aus

bei 217° C. . wäßrigem Alkohol unter Zersetzung bei 256 bis 257⁰C

Beispiel 3 . schmilzt. '-

10 g 3-Chlorphenthiazin werden in flüssigem Ammo-

niak mit Natriumamid umgesetzt, das aus 1,1g Eine Mischung von 4,35 g 3-Methoxy-10-(3-chlor-

metallischem Natrium erhalten worden war. Dann propyl)-phenthiazin,, 3 g 4-Piperidin-4-carbamoyl-

piperidin, 3 g Natriumcarbonat und 60 ml Alkohol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Unlösliche abfiltriert, und zu dem Filtrat wird alkoholische Salzsäure zugegeben, um kristallines Dihydrochlorid von 3-Methoxy-10 - {3 - (4 - piperidin- 4 - carbamoyl - piperidin) - propyl}-phenthiazin zu bilden, das unter Zersetzung bei 252° C schmilzt.

Beispiel9

Eine Mischung aus 4,6 g 3-Methoxy-10-(3-methansulfonyloxy - 2 - methylpropyl) - phenthiazin, 2,1 g 4-Dimethylamino-4-carbamoylρiρeridin, 5 g Kaliumcarbonat und 70 ml Alkohol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die heiße Mischung filtriert, um unlösliche Substanz abzutrennen. Nach dem Abkühlen fällt ein kristallines Produkt aus.

Das Produkt wird abfiltriert und in Alkohol gelöst. Die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt und dann mit Äther versetzt, um das Hydrochlorid auszufällen. Der Niederschlag wird durch die Filtration abgetrennt, in Äthanol gelöst und durch die Zugabe von Äther zu der Lösung in gereinigter Form wieder ausgefällt. Man erhält das kristalline Dihydrochlorid von 3-Methoxy-10-{3-(4-dimethylamine-4 - carbamoylpiperidin) - 2 - methylpropyl} - phenthiazin, das V2 Molekül Kristallwasser enthält und unter Schaumbildung bei 210⁰C schmilzt.

Beispiel 10 _go

Eine Mischung aus 5 g 3-Methylthio-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin, 3 g 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin, 6 g Natriumcarbonat und 70 ml Alkohol wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und mit 50 ml 10 %ig^er Salzsäure extrahiert. Das aus der wäßrigen Schicht ausgefällte kristalline Produkt wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das kristalline Dihydrochlorid von 3-Methylthio-lQ-{3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidin)-propyl}-phenthiazin, das 1 Molekül Kristalläthanol und ¹I₂ Molekül Kristallwasser enthält und unter Aufschäumen bei 247⁰C schmilzt.

Beispiel 11

10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin, wird 4,9 g kristallines Dihydrochlorid von 3-Acetyl-10-{3-(4-carbamoyl-4-piperidinopip_>eridin)-propyl}-phenthiazin erhalten, das 1 Molekül Äthanol und V2 Molekül Kristallwasser enthält und unter Aufschäumen bei 247 ⁰C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

45

Nach demselben Verfahren wie im Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 3-Methyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin, werden 5,5 g kristallines Dihydrochlorid von 3 - Methyl -10-{3 - (4 - carbamoyl-4 - piperidinopiperidin) - pr opyl} - phenthiazin erhalten, das 1 Molekül Kristalläthanol und V₂ Molekül Kristallwasser enthält und unter Aufschäumen bei 248⁰C schmilzt.

Beispiel 12

Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 10, edoch unter Verwendung von 3-Acetyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin an Stelle von 3-Methylthio-

55

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl- oder PoIyhalogenalkylgruppe, A eine Alkylengruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe, R' eine

— N> -Gruppierung,

Q'

in der Q und Q' je eine Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest darstellen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

-X

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

,R

Ρ' —Ν

R'

in denen einer der Substituenten P und P' eine — A — Y-Gruppe, in der Y ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe ist und A die oben angegebene Bedeutung hat, während der andere ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Säuren behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1132 136.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

609 540/410 3.66 © Bundesdruckerei Berlin