DE1200825B

DE1200825B - Process for the preparation of 3, 5-dioxo-triazolidines

Info

Publication number: DE1200825B
Application number: DEF35766A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Schmitt; Dr Gerd Driesen; Dr Leopold Ther; Dr Werner Pfaff
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-01-13
Filing date: 1962-01-13
Publication date: 1965-09-16

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-triazolidinen Es sind bereits einige Verbindungen aus der Reihe der 3,5-Dioxo-l ,2,4-triazolidine bekannt, die in 1- und in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylreste enthalten.Process for the preparation of 3,5-dioxo-triazolidines There are already some compounds from the series of 3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidines known, the phenyl radicals optionally substituted in the 1- and 4-positions by a methyl group contain.

Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch jedoch keine antiphlogistische Wirksamkeit.However, these compounds do not show any anti-inflammatory effects in animal experiments Effectiveness.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Triazolidinen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, worin R1 einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Cycloalkyl, Phenyl-, Hydroxyl-, Phenyloxygruppen, im Alkylenteil niedermolekulare Phenalkoxygruppen, niedermolekulare Alkylmercaptogruppen. Phenylmercaptogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam ein Ringsystem bilden können, und R2 einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, im Alkylenteil niedermolekulare Phenylalkyl-, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkoxy-, im Alkylenteil niedermolekulare Phenylalkoxy-, niedermolekulare Alkylmercaptogruppen oder Halogenatome substituierten alicyclischen Rest bedeutet, wobei zwei Substituenten zusammen ein Ringsystem bilden können, durch Ringschlußreaktionen aus Hydrazinen oder entsprechenden Derivaten oder durch Umwandlung von Heterocyclen, die die Hydrazingruppierung im Ringsystem enthalten, indem man a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren der Formeln II und II a mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt oder b) Hydrazine der Formel III mit reaktionsfähigen Derivaten von Amin-N,N-dicarbonsäuren der Formel III a umsetzt oder c) reaktionsfähige Derivate von Hydrazin-N-carbonsäuren der Formeln IV und IV a mit reaktionsfähigen N-Carbonsäurederivaten der Amine R2NH2 umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivate von Hydrazin-N.N'-dicarbonsäuren der Formel V mit Aminen der Formel R2NH2 umsetzt oder e) Semicarbazide der Formeln VI und VI a mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder f) Hydrazine der Formel III in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure mit Aminen der Formel R2NH2 umsetzt oder g) 3.5-Dioxo-1,2,Striazolidine der Formel VII mit Aminen der Formel R2NH2 umsetzt oder h) 2-Oxo-1.3,Soxdiazole der Formel VIII mit Aminen der Formel R2 - NH2 umsetzt und gegebenenfalls in den Reaktionsprodukten vorhandene Benzyloxygruppen in an sich bekannter Weise in Hydroxylgruppen umwandelt, an Mehrfachbindungen des Restes R2 gegebenenfalls Halogen, Halogenwasserstoff oder unterhalogenige Säure anlagert und die Triazolidine der Formel 1 gegebenenfalls mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in Salze überführt.The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful triazolidines of the general formula I. and their salts, in which R1 is a phenyl radical, which is optionally replaced by low molecular weight alkyl or alkoxy groups, cycloalkyl, phenyl, hydroxyl, phenyloxy groups, in the alkylene part, low molecular weight phenalkoxy groups, low molecular weight alkyl mercapto groups. Phenyl mercapto groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, where two adjacent substituents can jointly form a ring system, and R2 is one optionally by low molecular weight alkyl groups, cycloalkyl groups with 5 to 7 ring carbon atoms, in the alkylene part low molecular weight phenylalkyl, hydroxyl, low molecular weight alkoxy, in the alkylene part low molecular weight phenylalkoxy -, low molecular weight alkyl mercapto groups or halogen atoms substituted alicyclic radical, where two substituents can together form a ring system, by ring closure reactions from hydrazines or corresponding derivatives or by conversion of heterocycles which contain the hydrazine grouping in the ring system by a) reactive derivatives of semicarbazidecarboxylic acids of the formulas II and II a treated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents or b) hydrazines of the formula III with reactive derivatives of amine-N, N-dicarboxylic acids of the formula III a converts or c) reactive derivatives of hydrazine-N-carboxylic acids of the formulas IV and IV a with reactive N-carboxylic acid derivatives of the amines R2NH2 or d) reactive derivatives of hydrazine N-N'-dicarboxylic acids of the formula V with amines of the formula R2NH2 or e) semicarbazides of the formulas VI and VI a with reactive derivatives of carbonic acid or f) hydrazines of the formula III in the presence of reactive derivatives of carbonic acid with amines of the formula R2NH2 or g) 3,5-dioxo-1,2, striazolidines of the formula VII with amines of the formula R2NH2 or h) 2-oxo-1.3, soxdiazoles of the formula VIII with amines of the formula R2 - NH2 and converts any benzyloxy groups present in the reaction products into hydroxyl groups in a manner known per se, optionally adding halogen, hydrogen halide or hypohalous acid to multiple bonds of the radical R2 and the triazolidines of the formula 1 optionally with the help of organic or inorganic Bases converted into salts.

In den Formeln haben R1 und R2 die angegebene Bedeutung, während Rs einen aliphatischen, vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder Benzylrest. oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. den Phenylrest. darstellt. In the formulas, R1 and R2 have the meaning given, while Rs is an aliphatic, preferably a lower alkyl or benzyl radical. or aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. the phenyl radical. represents.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen Verbindungen der oben angegebenen Formeln II bis VIII in Betracht, in denen R1 Phenyl, einen niederen Alkylphenylrest wie Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylphenyl, einen niederen Alkoxyphenylrest, z. B. Compounds are used as starting materials for the process according to the invention of the formulas II to VIII given above, in which R1 is phenyl, a lower alkylphenyl radical such as methyl, dimethyl, trimethyl, ethyl, propyl or Butylphenyl, a lower alkoxyphenyl radical, e.g. B.

Methoxy-. Athoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Dimethoxy-, Diäthoxyphenyl, einen Cycloalkylphenylrest, insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylphenyl. einen Diphenylrest, einen Hydroxyphenylrest. worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls durch Phenyl, durch Phenylalkylreste wie Benzyl, lS-Phenyläthyl, y-Phenylpropyl oder b-Phenylbutyl substituiert ist, einen Alkylmercaptophenylrest wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl- oder Benzylmercapto, einen Phenylmercaptophenylrest, einen Trifiuormethylphenylrest, einen Halogenphenylrest, insbesondere Chlor-, Brom-, Dichlorphenyl, bedeutet, wobei zwei benachbarte Substituenten im Phenylrest zusammen auch ein Ringsystem bilden können, z. B.Methoxy-. Athoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, dimethoxy, diethoxyphenyl, a cycloalkylphenyl radical, in particular cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptylphenyl. a diphenyl radical, a hydroxyphenyl radical. wherein the hydroxy group is optionally by phenyl, by phenylalkyl radicals such as benzyl, lS-phenylethyl, y-phenylpropyl or b-phenylbutyl is substituted, an alkyl mercaptophenyl radical such as methyl, Ethyl, propyl, butyl or benzyl mercapto, a phenyl mercaptophenyl radical, a Trifluoromethylphenyl radical, a halophenyl radical, in particular chlorine, bromine, dichlorophenyl, means, where two adjacent substituents in the phenyl radical together also form a ring system can form, e.g. B.

Tetrahydronaphthyl und Naphthyl sowie Methylendioxy- und Athylendioxyphenyl, und R2 einen alicyclischen Rest, vorzugsweise mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen wie Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, der gegebenenfalls durch niedere Alkylreste wie Methyl-, Athyl, Propyl oder Butyl, niedere Alkoxyreste wie Methoxy, Athoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, niedere Alkylmercaptoreste wie Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylmercapto, Phenylalkoxyreste, z. B.Tetrahydronaphthyl and naphthyl as well as methylenedioxy- and ethylenedioxyphenyl, and R2 is an alicyclic radical, preferably with 3 to 8 ring carbon atoms such as cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, cycloheptenyl, which may be replaced by lower alkyl radicals such as methyl, Ethyl, propyl or butyl, lower alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Isobutoxy, lower alkyl mercapto radicals such as methyl, ethyl, propyl or butyl mercapto, Phenylalkoxy radicals, e.g. B.

Benzyloxy, A-Phenyläthoxy, Cycloalkylreste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenylalkylreste, z. B. Benzyl, ,8-Phenyläthyl, y-Phenylpropyl, b-Phenylbutyl, die Hydroxygruppe, oder Halogen, insbesondere Chlor und Brom substituiert ist, darstellt, wobei zwei Substituenten der alicyclischen Reste zusammen ein Ringsystem bedeuten können. Als Beispiele für derartige Reste R2 seien der Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- und der Bicyclo-[2,2, 1 ]-heptenylrest genannt. Die Reste R1 und R2 können jeweils einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der vorstehenden Substituenten enthalten.Benzyloxy, A-phenylethoxy, cycloalkyl radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, phenylalkyl radicals, e.g. B. Benzyl, 8-phenylethyl, y-phenylpropyl, b-phenylbutyl, the hydroxyl group, or halogen, in particular chlorine and bromine is substituted, represents, where two substituents of the alicyclic radicals together mean a ring system can. Examples of such radicals R2 are the indanyl, tetrahydronaphthyl- and the bicyclo- [2,2,1] -heptenyl radical called. The radicals R1 and R2 can each contain one or more identical or different of the above substituents.

Nachfolgend seien einige den Formeln II und II a entsprechende Ausgangsstoffe beispielsweise aufgeführt: 1- oder 2-Phenyl-4-cyclopropyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-cyclopentyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-X12-cyclopentenyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-3 3-cyclopentenyi-semicarbazid-l-carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl4Z12-cyclohexenyl-semicarbazid-l-carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-t13-cyclohexenyl-semicarbazid-1-carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-cycloheptyl-semicarbazid-1 carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-cyclooctyl-semicarbazid-1-carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-(2,3- oder 4-methylcyclohexyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-Phenyl4-(2.4-dimethylcyclohexyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2-äthylcyclohexyl)-semicarbazidl-carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2-n-butylcyclohexyl)-semicarbazid-1-carbonsäure, 2-Phenyl-4-(4-dicyclohexyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2-benzylcyclopentyl)-semicarbazid-1-carbonsäure. Below are some of the starting materials corresponding to formulas II and II a Listed for example: 1- or 2-phenyl-4-cyclopropyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-cyclopentyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-X12-cyclopentenyl-semicarbazide- 1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-3 3-cyclopentenyi-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl4Z12-cyclohexenyl-semicarbazide-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-t13-cyclohexenyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-cycloheptyl-semicarbazid-1 carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4-cyclooctyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4- (2,3- or 4-methylcyclohexyl) -semicarbazide- 1 -carboxylic acid, 2-phenyl4- (2.4-dimethylcyclohexyl) -semicarbazide- 1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (2-ethylcyclohexyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (2-n-butylcyclohexyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (4-dicyclohexyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (2-benzylcyclopentyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid.

1- oder 2-Phenyl-4-(2,3- oder 4-hydroxycyclohexyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 1- oder 2-Phenyl-4-(2,3- oder 4-methoxycyclohexyl)-semicarbazid- I -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2.4-dimethoxycyclohexyl)-sem icarbazid- 1 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(4-äthoxycyclohexyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(4-n-butoxycyclohexyl)-semicarbazid-l-carbonsäure, 2-Phenyl-4-(4-benzyloxycyclohexyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-Phenyl-4-(2-methylmercaptocyclohexyl )-semicarbazid- 1 -carbonsaure. 1- or 2-phenyl-4- (2,3- or 4-hydroxycyclohexyl) -semicarbazide- 1 -carboxylic acid, 1- or 2-phenyl-4- (2,3- or 4-methoxycyclohexyl) -semicarbazide- I -carboxylic acid, 2-phenyl-4- (2.4-dimethoxycyclohexyl) -semicarbazid- 1 -carboxylic acid, 2-phenyl-4- (4-ethoxycyclohexyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (4-n-butoxycyclohexyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (4-benzyloxycyclohexyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 2-phenyl-4- (2-methylmercaptocyclohexyl ) -semicarbazid- 1 -carboxylic acid.

2-Phenyl-4-[2-( 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthyl)J-semicarbazid- l-carbonsäure, 2-Phenyl4( I -indanyl)-semicarbazid-l -carbonsäure, 2-Phenyl4-bornyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-Phenyl 4-(2-(bicycIo-[2.2. 1 ]-hepten-5-yl )}-semicarbazid- 1 -carbonsäure. 2-phenyl-4- [2- (1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl) J-semicarbazid-1-carboxylic acid, 2-phenyl4 ( I -indanyl) -semicarbazid-1 -carboxylic acid, 2-phenyl4-bornyl-semicarbazid-1 -carboxylic acid, 2-Phenyl 4- (2- (bicyclo [2.2.1] -hepten-5-yl)} - semicarbazid-1-carboxylic acid.

2-(4-Äthoxyphenyl)-4-cyclohexyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 2-(2-Chlor4-phenyl-phenyl)-4-cyclohexylsemicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-(3-Chlor4-phenoxyphenyl)-4-cyclohexylsemicarbazid- 1 carbonsäure, 2-(4-Cyclohexylphenyl)-4-( 1 -indanyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-(4-Benzyloxyphenyl )-4-cyclohexyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-(3-Methylmercaptophenyl )4-cyclopentylsemicarbazid-l -carbonsäure, 2-(4-Phenylmercaptophenyl)-4-cyclohexylsemicarbazid 1 -carbonsäure, 2-(2-Naphthyl)-4-cyclohexyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 2- [2-( 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)j-4-cyclohexyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure. 2- (4-Äthoxyphenyl) -4-cyclohexyl-semicarbazid-1 -carboxylic acid, 2- (2-chloro4-phenyl-phenyl) -4-cyclohexylsemicarbazide- 1 -carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-phenoxyphenyl) -4-cyclohexylsemicarbazide-1 carboxylic acid, 2- (4-Cyclohexylphenyl) -4- (1 -indanyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 2- (4-benzyloxyphenyl ) -4-cyclohexyl-semicarbazide-1-carboxylic acid, 2- (3-methylmercaptophenyl) 4-cyclopentylsemicarbazide-1 -carboxylic acid, 2- (4-phenylmercaptophenyl) -4-cyclohexylsemicarbazide 1 -carboxylic acid, 2- (2-naphthyl) -4-cyclohexyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 2- [2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) j-4-cyclohexyl-semicarbazide- 1 -carboxylic acid.

2-(2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylphenyl)-4-cyclohexyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure. 2- (2,5-dimethoxy-3,4-dimethylphenyl) -4-cyclohexyl-semicarbazide-1 -carboxylic acid.

2-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl )4-cyclohexyl-semicarbazid- 1 -carbonsäure, 2-(4-Chlor-2.5-dimethoxyphenyl)-4-cyclohexylsemicarbazid- 1 -carbonsäure, wobei der gegebenenfalls substituierte Phenylrest jeweils in 1- oder 2-Stellung stehen kann. Als reaktionsfähige Derivate werden z. B. Ester mit niedermolekularen Alkoholen oder Phenolen, Halogenide oder Amide verstanden. 2- (2-chloro-5-trifluoromethylphenyl) 4-cyclohexyl-semicarbazid-1-carboxylic acid, 2- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -4-cyclohexylsemicarbazid-1-carboxylic acid, where the optionally substituted phenyl radical are in each case in the 1- or 2-position can. As reactive derivatives z. B. Esters with low molecular weight alcohols or phenols, halides or amides understood.

Semicarbazide. die den Formeln VI und VI a entsprechen und die als Ausgangsstoffe für das Verfahren verwendbar sind. sind z. B. solche. die den genannten Semicarbazid-carbonsäuren zugrunde liegen. Diese Semicarbazide setzen sich formal aus den Hydrazinen der Formel III und den Aminen R>NH2 zusammen, die selbst wiederum Grundlage der Hydrazincarbonsäuren der Formeln IV. IV a und V sowie der N-Mono- bzw. N,N-Dicarbonsäuren der Amine sind. Als zur Umsetzung geeignete reaktionsfähige Derivate sind z. B. Ester mit niedermolekularen Alkoholen oder Phenolen. Halogenide. Amide und im Falle von Amino-N-monocarbonsäuren deren innere Anhydride. die Isocyanate, verwendbar. Semicarbazides. which correspond to the formulas VI and VI a and which as Starting materials for the process can be used. are z. B. such. those mentioned Semicarbazidecarboxylic acids are the basis. These semicarbazides are formally set from the hydrazines of the formula III and the amines R> NH2, which in turn Basis of the hydrazine carboxylic acids of the formulas IV. IV a and V and the N-mono- or N, N-dicarboxylic acids of the amines. As reactive ones suitable for implementation Derivatives are e.g. B. esters with low molecular weight alcohols or phenols. Halides. Amides and, in the case of amino-N-monocarboxylic acids, their internal anhydrides. the isocyanates, usable.

Den weiteren als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formeln VII und VIII liegen gleichfalls die oben beschriebenen Hydrazine der Formel III zugrunde.The other compounds of the formulas mentioned as starting materials VII and VIII are also the hydrazines of the formula III described above underlying.

Die unter a) beschriebene Ringschlußreaktion zu 3,5-Dioxo-l .LA-triazolidinen wird vorteilhaft mit den Estern von Semicarbazid-carbonsäuren mit niedermolekularen Alkoholen oder Phenolen in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln. z. B. Wasser, Alkoholen, Benzol. Toluol. Di-n-butyläther. Dimethylformamid oder deren Mischungen in Anwesenheit von alkalischen Mitteln durchgeführt. Als Alkalien sind beispielsweise Natriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd. Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Ammoniak. Alkalialkoholate. Alkalihydride und organische Basen wie Triäthylamin verwendbar. Die Reaktion verläuft bereits bei Zimmertemperatur. jedoch ist es zweckmäßig, zur Erzielung ausreichender Reaktionsgeschwindigkeiten bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, vorteilhaft beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. Die bei der Umsetzung gebildeten 3.5-Dioxo-triazolidine fallen als Salze an. die zumeist leicht wasserlöslich sind und so einfach von Nebenprodukten abgetrennt werden können. The ring closure reaction described under a) to 3,5-dioxo-l .LA-triazolidines is advantageous with the esters of semicarbazide carboxylic acids with low molecular weight Alcohols or phenols in solvents or diluents. z. B. water, alcohols, Benzene. Toluene. Di-n-butyl ether. Dimethylformamide or mixtures thereof in the presence carried out by alkaline agents. Sodium hydroxide is an example of alkalis. Potassium hydroxide. Alkaline earth hydroxides, alkali carbonates, ammonia. Alkali alcoholates. Alkali hydrides and organic bases such as triethylamine can be used. The reaction proceeds already at room temperature. however, it is appropriate to achieve sufficient Reaction rates at elevated temperature to work, beneficial at Boiling point of the solvent used. The 3,5-dioxotriazolidines formed during the reaction occur as salts. which are mostly easily soluble in water and so easily from by-products can be separated.

Zur Herstellung der freien Triazolidine werden diese aus ihren wäßrig-alkalischen Lösungen mit Hilfe von Säuren ausgefällt. Die Reinigung kann entweder durch Umkristallisieren oder durch Umfällen aus alkalischer Lösung erfolgen. Die erfindungsgemäßen Triazolidine lassen sich auch ohne Zusatz alkalischer Mittel herstellen. Hierzu sind jedoch höhere Temperaturen, zumeist zwischen 150 und 200"C erforderlich. so daß man vorteilhaft in der Schmelze oder in hochsiedenden Lösungs- bzw. Verteilungsmitteln wie Tetralin oder Dekalin arbeitet. Zur Aufarbeitung löst man das Reaktionsprodukt in wäßrigen Alkalien und verfährt dann wie bereits oben beschrieben.To prepare the free triazolidines, these are made from their aqueous-alkaline Solutions precipitated with the help of acids. Purification can either be by recrystallization or by reprecipitation from an alkaline solution. The triazolidines according to the invention can also be produced without the addition of alkaline agents. However, these are higher Temperatures, mostly between 150 and 200 "C required. So that one advantageous in the melt or in high-boiling solvents or distribution agents such as tetralin or Dekalin works. For working up, the reaction product is dissolved in aqueous solution Alkalis and then proceed as described above.

Die für diese Umsetzung benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und II a können nach grundsätzlich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. aus gegebenenfalls substituiertem Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester- 1 -carbonsäurechlorid und einem Amin R2 NH2 in Gegenwart von tert.organischen Basen oder aus Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester und Isocyanaten der Formel R2NCO oder aus Semicarbaziden der Formeln VI und VI a mit Chlorameisensäureestern. The starting materials required for this implementation of the general Formulas II and II a can be prepared by methods known in principle, z. B. from optionally substituted phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester 1 -carboxylic acid chloride and an amine R2 NH2 in the presence of tertiary organic bases or from phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester and isocyanates of the formula R2NCO or from semicarbazides of the formulas VI and VI a with chloroformic acid esters.

Im allgemeinen ist es nicht erforderlich. die so erhaltenen Produkte zu isolieren. sondern man setzt sie in der Lösung. in der sie gebildet worden sind, um oder verwendet den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibenden Rückstand für die erfindungsgemäße Umsetzung. b) Die Kondensation von Hydrazinen der Formel III mit N,N-Dicarbonsäurederivaten von Aminen der Formel III a kann in der Schmelze oder in nicht wäßrigen Lösungsmitteln wie Tetralin, Benzol oder Xylol und in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln wie Alkalialkoholaten oder Hydriden durchgeführt werden.Generally it is not required. the products thus obtained to isolate. you put it in the solution. in which they were formed, around or used that which remains after the solvent has been distilled off Residue for the implementation according to the invention. b) The condensation of hydrazines of the formula III with N, N-dicarboxylic acid derivatives of amines of the formula III a can in the melt or in non-aqueous solvents such as tetralin, benzene or xylene and in the presence of alkaline condensing agents such as alkali alcoholates or Hydrides are carried out.

Die Umsetzungen, die unter c), d) und e) genannt sind, verlaufen unter ähnlichen Bedingungen. Auch hier kann man mit oder ohne saure oder alkalische Mittel umsetzen. Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wird in der bereits beschriebenen Weise durchgeführt. The reactions mentioned under c), d) and e) proceed under similar conditions. Again you can with or without acidic or alkaline Implement funds. The work-up of the reaction products is described in the above Way done.

Die Reaktion gemäß f) zwischen Hydrazin, Amin und reaktionsfähigen Kohlensäurederivaten wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durchgeführt. The reaction according to f) between hydrazine, amine and reactive Carbonic acid derivatives are expediently carried out at an elevated temperature.

Vorteilhaft hat sich in manchen Fällen erwiesen, einen der Reaktionspartner, Hydrazin oder Amin. als Salz, z. B. als Hydrochlorid. und als Kohlensäurederivat Harnstoff zu verwenden und die Kondensation in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 160 und 220"C durchzuführen. g) h) Auf ähnliche Weise, wie zuletzt beschrieben. reagieren auch Amine der Formel R2NH2 mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und VIII.In some cases it has proven advantageous to use one of the reactants, Hydrazine or amine. as salt, e.g. B. as the hydrochloride. and as a carbonic acid derivative Use urea and condensation in the melt at temperatures between 160 and 220 "C. g) h) In a manner similar to that described last. amines of the formula R2NH2 also react with the compounds of the general formulas VII and VIII.

Es sind meist Temperaturen zwischen 160 und 220"C erforderlich und Reaktionszeiten zwischen 5 und 20 Stunden. In manchen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, saure Katalysatoren wie Polyphosphorsäure zuzusetzen oder das Amin als Salz, z. B. als Hydrochlorid, einzusetzen. Die Umsetzung kann in der Schmelze oder in Lösungs- oder Verteilungsmitteln wie Tetralin oder Dekalin durchgeführt werden. Zur Aufarbeitung kann man wieder mit Hilfe von wäßrigen Alkalien das gebildete Triazolidin von Ausgangs- und Nebenprodukten trennen und in der oben erläuterten Weise reinigen.Temperatures between 160 and 220 "C are usually required and Response times between 5 and 20 hours. In some cases it has been found to be useful proven to add acidic catalysts such as polyphosphoric acid or the amine as Salt, e.g. B. as hydrochloride to use. The implementation can be in the melt or be carried out in solvents or dispersants such as tetralin or decalin. You can use again to work up Help of aqueous alkalis Separate the triazolidine formed from the starting materials and by-products and in the above clean as explained.

Sofern der alicyclische Rest R2 in den Verfahrenserzeugnissen ungesättigt ist, kann dieser z. B. durch Anlagerung von Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, unterhalogenige Säuren oder Halogenwasserstoff unter gleichzeitiger Substitution in einen gesättigten Rest übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Anlagerung von Brom, Chlorwasserstoff bzw. unterchlorige Säure an Verfahrenserzeugnisse die in 4-Stellung einen Cyclopentenylrest tragen, die entsprechenden Dibrom-cyclopentyl-, Chlorcyclopentyl- bzw. Chlorhydroxy-cyclopentylderivate. If the alicyclic radical R2 in the process products is unsaturated is, this z. B. by addition of halogen, especially chlorine or bromine, hypohalous acids or hydrogen halide with simultaneous substitution be converted into a saturated residue. So you get z. B. by attachment of bromine, hydrogen chloride or hypochlorous acid to process products carry a cyclopentenyl radical in the 4-position, the corresponding dibromocyclopentyl, Chlorocyclopentyl or chlorohydroxy-cyclopentyl derivatives.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 3.5-Dioxo-l 2,4-triazolidine besitzen sauren Charakter und können auf übliche Weise mit Basen in Salze übergeführt werden. Als Basen eignen sich unter anderem Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat und organische Basen wie 2-Dimethylaminoäthanol. Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Morpholin. Im Hinblick auf ihre therapeutische Verwendung sind die Alkali- und Erdalkalisalze wegen ihrer meist guten Wasserlöslichkeit und des physiologischen pH-Wertes ihrer wäßrigen Lösung von Bedeutung. The 3.5-dioxo-l obtainable by the process according to the invention 2,4-triazolidines are acidic and can be mixed with bases in the usual way be converted into salts. Suitable bases include alkali and alkaline earth hydroxides, Alkali carbonates, e.g. B. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium or potassium carbonate and organic bases such as 2-dimethylaminoethanol. Diethanolamine, Triethanolamine or morpholine. In terms of their therapeutic use are the alkali and alkaline earth salts because of their mostly good water solubility and des physiological pH of their aqueous solution of importance.

Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen antiphologistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. analgetische. blutdrucksenkende sowie (coronar-) gefäßerweiternde Wirkungen und zeichnen sich im allgemeinen durch gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das - - Phenyl - 4 - cyclohexyl - 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidin im Rattenpfotenödemtest bei einer Dosierung von 350 mgfkg subcutan eine deutliche antiphlogistische Wirkung. Die LDjo beträgt bei der Maus bei intravenöser Applikation etwa 550 mgfkg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates ergibt. The products of the process are valuable remedies. You own antiphologistic properties, but also show z. B. analgesic. antihypertensive as well as (coronary) vasodilating effects and are generally characterized by good physiological tolerance. So shows z. B. the - - phenyl - 4 - cyclohexyl - 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidine in the rat paw edema test at a dose of 350 mgfkg subcutaneously has a clear anti-inflammatory effect. The LDjo is at the mouse with intravenous administration about 550 mgfkg, from which a considerable therapeutic range of the preparation results.

Beispiel 1 1 -Phenyl-4-cyclohexyl-3.5-dioxo- 1,2,4-triazolidin a) 30.5 g 2 - Phenyl - 4 - cyclohexyl - semicarbazid-I-carbonsäureäthylester (Schmp. 124 bis 125°C), 50 ccm Athanol und 70 ccm 2 n-Natronlauge werden etwa 1 Stunde zum Sieden erhitzt, bis eine Probe beim Verdünnen mit Wasser klar bleibt. Man verdünnt nach dem Abkühlen mit 100 ccm Wasser und fällt das l-Phenyl-4-cyclohexyl-3.5-dioxo-1,2,4-triazolidin durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus. Ausbeute 21 g. Nach Umkristallisieren aus Methanol zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 135 bis 137"C. b) I -Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin erhält man auch, wenn man 2-Phenyl-4 - cyclohexyl - semicarbazid - I - carbonsäureäthylester 5 Stunden auf 190 bis 200"C erhitzt, das Reaktionsprodukt in wenig Alkohol und 2 n-Natronlauge löst, filtriert und das Triazolidin durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure ausfällt. c) Zu einer Lösung von 23 g Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester- 1 carbonsäurcch lorid in 75 ccm Alkohol gibt man unter gelegentlichem Kühlen in Eiswasser eine Mischung aus 10 g Cyclohexylamin, 10 g Triäthylamin und 50 ccm Alkohol. Man erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad, setzt 120 ccm 2 n-Natronlauge zu und kocht etwa 1 Stunde bis eine Probe beim Verdünnen mit Wasser klar bleibt. Man filtriert heiß mit Kohle, kühlt ab, fällt das 1-Phenyl-4 - cyclohexyl -3,5- dioxo - 1,2,4 - triazolidin mit verdünnter Salzsäure aus und erhält 22g der Verbindung vom Schmelzpunkt 135 bis 137"C (nach Umkristallisieren aus Methanol). d) In eine Mischung von 11 g Phenylhydrazin, 24 g Cyclohexylamin - N,N - dicarbonsäurediäthylester und 200 ccm absolutem Xylol trägt man unter Rühren 11 g Natriummethylat ein und erhitzt anschließend mit absteigendem Kühler auf 120 bis 1300C. Im Verlauf von etwa 3 bis 4 Stunden destilliert der abgespaltene Alkohol über. Wenn im Dampfraum eine Temperatur von etwa 120"C erreicht ist, wechselt man den absteigenden gegen einen Rückflußkühler aus und erhitzt 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Natriumsalz abgesaugt, in Wasser gelöst, mit Kohle filtriert und das gebildete 1 -Phenyl-4 - cyclohexyl - 3,5 - dioxo -1,2,4- triazolidin durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Example 1 1 -Phenyl-4-cyclohexyl-3.5-dioxo-1,2,4-triazolidine a) 30.5 g of 2-phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide-I-carboxylic acid ethyl ester (m.p. 124 to 125 ° C), 50 ccm of ethanol and 70 ccm of 2 N sodium hydroxide solution are about 1 hour for Heated to boiling until a sample remains clear when diluted with water. One dilutes after cooling with 100 cc of water and the l-phenyl-4-cyclohexyl-3.5-dioxo-1,2,4-triazolidine falls by acidification with dilute hydrochloric acid. Yield 21g. After recrystallization from methanol, the compound has a melting point of 135 to 137 "C. b) I-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidine is also obtained when using 2-phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide - I - ethyl carboxylate heated to 190 to 200 "C for 5 hours, the reaction product dissolved in a little alcohol and 2N sodium hydroxide solution, filtered and the triazolidine by acidification precipitates with dilute sulfuric acid. c) To a solution of 23 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester 1 carbonic acid chloride in 75 cc of alcohol is added to the water with occasional cooling Ice water is a mixture of 10 g of cyclohexylamine, 10 g of triethylamine and 50 cc Alcohol. The mixture is heated on the steam bath for 15 minutes, 120 ccm of 2N sodium hydroxide solution is added and the mixture is boiled about 1 hour until a sample remains clear when diluted with water. Filter hot with charcoal, cools down, the 1-phenyl-4-cyclohexyl -3,5-dioxo-1,2,4 falls - triazolidine with dilute hydrochloric acid and receives 22g of the compound from the melting point 135 to 137 "C (after recrystallization from methanol). D) In a mixture of 11 g phenylhydrazine, 24 g cyclohexylamine - N, N - dicarboxylic acid diethyl ester and 200 ccm of absolute xylene are added with stirring, 11 g of sodium methylate and heated then with a descending cooler to 120 to 1300C. In the course of about 3 to The split off alcohol distills over 4 hours. If there is a temperature in the steam room 120 "C has been reached, the descending condenser is exchanged for a reflux condenser and heated to the boil for 2 hours. After cooling, the precipitated sodium salt becomes suctioned off, dissolved in water, filtered with charcoal and the 1 -phenyl-4 - cyclohexyl - 3,5 - dioxo - 1,2,4 - triazolidine by acidification with dilute hydrochloric acid failed.

Ausbeute 19 g, Schmelzpunkt 135 bis 136"C (nach Umkristallisieren aus Methanol). e) 12,5 g Cyclohexylisocyanat und 18 g Phenylhydrazin-2-carbonsäureäthylester werden 5 Stunden auf 180 bis 200"C erhitzt. Man löst in 30 ccm Alkohol, versetzt mit 50 ccm 2 n-Natronlauge, erwärmt mit Kohle, filtriert und fällt das l-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin durch Ansäuern aus. Ausbeute 16 g, Schmelzpunkt 134 bis 135"C (nach Umkristallisieren aus Methanol). f) Die gleiche Verbindung erhält man durch 6stündiges Erhitzen von 18 g Phenylhydrazin-2-carbonsäureäthylester und 17 g Cyciohexylcarbaminsäureäthylester auf 190 bis 200"C, wobei man den abgespaltenen Alkohol über eine Kolonne abdestilliert und wie unter e) beschrieben aufarbeitet. g) In eine Mischung aus 24g 1-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid, 12 g Diäthylcarbonat und 150 ccm Xylol trägt man unter Rühren 12 g Natriummethylat ein und erhitzt mit absteigendem Kühler auf 120 bis 1300C. Nach etwa 1 Stunde ist der abgespaltene Alkohol übergegangen. Man erhitzt noch 1 Stunde zum Sieden, kühlt, saugt das Natriumsalz ab, löst es in Wasser und fällt das l-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-triazolidin durch Ansäuern mit Essigsäure aus. Ausbeute 22 g, Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol 135 bis 136"C. h) 1 - Phenyl - 4 - cyclohexyl -3,5- dioxo - triazolidin erhält man auch beim Erhitzen äquimolekularer Mengen 1 -Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid und Harnstoff auf 190 bis 200"C. Die Reaktion verläuft unter Ammoniakentwicklung. Nach dem Abkühlen löst man in wenig Äthanol. versetzt mit 2 n-Natronlauge, filtriert mit Kohle und fällt aus der Lösung das genannte Triazolidin mit verdünnter Salzsäure aus. i) 9,6 g 3 -Phenyl-5-methoxy-2-oxo- 1,3,5-oxdiazolin und 5 g Cyclohexylamin werden 4 Stunden auf 160"C, dann weitere.5 Stunden auf 190 bis 200 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Alkohol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 30 ccm 2 n-Natronlauge 10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Dann setzt man 100 ccm Wasser zu, filtriert mit Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es fallen 5 g Substanz aus, die mit 20ccm Alkohol aufgekocht und nach dem Abkühlen filtriert werden. Yield 19 g, melting point 135 to 136 "C (after recrystallization from methanol). e) 12.5 g of cyclohexyl isocyanate and 18 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester are heated for 5 hours to 180 to 200 ° C. It is dissolved in 30 cc of alcohol with 50 ccm of 2N sodium hydroxide solution, heated with charcoal, filtered and the l-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine precipitates by acidification. Yield 16 g, melting point 134 to 135 "C (after recrystallization from methanol). f) The same compound is obtained by heating for 6 hours 18 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester and 17 g of cyclohexylcarbamic acid ethyl ester to 190 to 200 "C, the split off alcohol being distilled off via a column and processed as described under e). g) In a mixture of 24g 1-phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide, 12 g of diethyl carbonate and 150 cc of xylene are carried with 12 g of sodium methylate while stirring one and heated with descending cooler to 120 to 1300C. After about 1 hour it is the split off alcohol passed over. It is heated to the boil for another hour, then cooled, The sodium salt is suctioned off, it dissolves in water and the l-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxotriazolidine is precipitated by acidification with acetic acid. Yield 22 g, melting point after recrystallization from methanol 135 to 136 "C. h) 1-phenyl-4-cyclohexyl -3,5-dioxo-triazolidine Equimolecular amounts of 1-phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide are also obtained on heating and urea to 190 to 200 "C. The reaction proceeds with evolution of ammonia. After cooling, it is dissolved in a little ethanol. mixed with 2 N sodium hydroxide solution, filtered with charcoal and the said triazolidine precipitates out of the solution with dilute hydrochloric acid the end. i) 9.6 g of 3-phenyl-5-methoxy-2-oxo-1,3,5-oxdiazoline and 5 g of cyclohexylamine are heated to 160 ° C. for 4 hours, then to 190 to 200 ° C. for a further 5 hours Reaction product is in Alcohol dissolved and the solution after addition heated by 30 ccm of 2 N sodium hydroxide solution for 10 minutes while stirring on the steam bath. then 100 cc of water are added, the mixture is filtered with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid at. 5 g of substance precipitate, which are boiled with 20ccm alcohol and after cooling be filtered.

Aus dem Filtrat wird das 1-Pheny1cyclohexyi.1-Pheny1cyclohexyi is obtained from the filtrate.

3,5-dioxotriazolidin mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 134 bis 135"C.3,5-dioxotriazolidine precipitated with water and recrystallized from methanol. Melting point 134 to 135 "C.

25,9 g 1-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin werden in 100 ccm I n-Natronlauge gelöst und der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält das Natriumsalz in quantitativer Ausbeute als farbloses, lockeres, mikrokristallines Pulver. 25.9 g of 1-phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine are in 100 ccm of sodium hydroxide solution dissolved and subjected to freeze-drying. You get the sodium salt in quantitative yield as a colorless, loose, microcrystalline Powder.

Unter Verwendung entsprechend substituierter Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester-1-carbonsäurechloride und entsprechend substituierter alicyclischer Amine erhält man nach der im Beispiel 1, c) beschriebenen Methode in analoger Weise die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen. Using appropriately substituted phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester-1-carboxylic acid chlorides and correspondingly substituted alicyclic amines are obtained according to the example 1, c) method described in an analogous manner to those listed in Table I below Links.

Tabelle I 9 R2 Sci'me-ikt Umknstallisiert aus 1 4 153 bis 1540C Athanol 2 9 zu 141 bis 142"C Athanol 3 9 < 125 bis 126"C Athanol v ~0 85 bis 86"C verdünntem Äthanol SCH3 5 9 X 167 bis 168"C verdünntem Äthanol 6 3 MM 172 bis 173"C Athanol 43 7 <3 ¼ 157 bis 158"C verdünntem Athanol 8 (3 zu 135 bis 1370C Methanol 9 9 zu 150 bis 1520C verdünntem Alkohol 10 Cl l56bis 1580C Äthanol 11 C2HsO zu zu 129 bis 1300C verdünntem Alkohol Fortsetzung R1 Rz Schmelzpunkt Umkristallisäert aus 12 Cl < 193 bis l94°C Alkohol Cl 13 cm O 155 bis 156"C verdünntem Alkohol CH3 14 zu{X> ¼ 136 bis 137"C verdünntem Alkohol 15 y½\ ¼ 199 bis 200"C verdünntem Alkohol 16 0 O 170 bis 172"C verdünntem Alkohol OCH3 17 CH3 < X 167 bis 1680C verdünntem Alkohol CH3 OCH3 18 o ¼ 148 bis 150"C verdünntem Alkohol CF3 OCH3 19 Cl ¼ 183 bis 184"C verdünntem Alkohol OCH3 20 t {» CES3 127 bis 128"C verdünntem Alkohol 21 <3 ¼ 112 bis 115"C : Petroläther C2EE 22 43 < ¼¼ zu 208 bis 210°C Alkohol 23 t> <0 169 bis 172"C verdünntem Alkohol 24 O S zu 220 bis 2220C Alkohol OH Fortsetzung R1 Schmepunkt Umkristallisiert aus 25 9 eOH 185 bis 1860C verdünntem Alkohol 26 9 { 85 bis 90"C Di-n-butyläther OCEX OCEX 27 9 9 OC2Hs 115 bis 118"C verdünntem Alkohol 28 9 {0} OCH2 {> 148 bis 152°C Methanol 29 O yÖ 212 bis 2140C Dimethylformamid- Athanol 30 9 ß zu 167 bis 1690 C verdünntem Alkohol CH3 31 9 C 127 bis 128"C verdünntem Alkohol 32 9 n 153"C verdünntem Alkohol 33 )oO)½ ¼ 186 bis I870C Alkohol 34 O T 116 bis 119"C verdünntem Alkohol CH2 Beispiel 2 1-Phenyl-4-(4-dicyclohexyl)-3,5-dioxo-1 ,2,4triazolidin 37 g 2 - Phenyl -4-(4-dicyclohexyl) - semicarbazid-1 arbonsäuremethylester werden auf gleiche Weise behandelt wie unter 1, d) beschrieben. Beim Ausfällen mit verdünnter Salzsäure fällt das Gemisch der geometrischen Isomeren des l-Phenyl+(4-dicyclohexyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidins in einer Ausbeute von 30g als dickes Ul an, das durch Umkristallisieren zerlegt werden kann. Man kristallisiert einmal aus siedendem Äthanol um. Dabei fällt die höherschmelzende Form aus, die nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 208 bis 2100C zeigt. Die Mutterlauge wird mit Wasser versetzt und die ausgefallene Substanz mehrfach aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene niedrigschmelzende Isomere hat einen Schmelzpunkt von 169 bis 172°C und gibt mit der Verbindung vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C eine deutliche Schmelzpunktsdepression.Table I. 9 R2 Sci'me-icts knocked out 1 4 153 to 1540C ethanol 2 9 to 141 to 142 "C ethanol 3 9 <125 to 126 "C ethanol v ~ 0 85 to 86 "C diluted ethanol SCH3 5 9 X 167 to 168 "C diluted ethanol 6 3 MM 172 to 173 "C ethanol 43 7 <3 ¼ 157 to 158 "C diluted ethanol 8 (3 to 135 to 1370C methanol 9 9 alcohol diluted to 150 to 1520C 10 Cl 156 to 1580 C ethanol 11 C2HsO to alcohol diluted to 129 to 1300C continuation R1 Rz melting point recrystallized from 12 Cl <193 to 194 ° C alcohol Cl 13 cm O 155 to 156 "C diluted alcohol CH3 14 alcohol diluted to {X> ¼ 136 to 137 "C 15 y½ \ ¼ 199 to 200 "C diluted alcohol 16 0 O 170 to 172 "C diluted alcohol OCH3 17 CH3 <X 167 to 1680C diluted alcohol CH3 OCH3 18 o ¼ 148 to 150 "C diluted alcohol CF3 OCH3 19 Cl ¼ 183 to 184 "C diluted alcohol OCH3 20 t {»CES3 127 to 128" C diluted alcohol 21 <3 ¼ 112 to 115 "C: petroleum ether C2EE 22 43 <¼¼ to 208 to 210 ° C alcohol 23 t><0.169 to 172 "C diluted alcohol 24 OS to 220 to 2220C alcohol OH continuation R1 melting point recrystallizes from 25 9 eOH 185 alcohol diluted to 1860C 26 9 {85 to 90 "C di-n-butyl ether OCEX OCEX 27 9 9 OC2Hs 115 to 118 "C diluted alcohol 28 9 {0} OCH2 {> 148 to 152 ° C methanol 29 O yÖ 212 to 2140C dimethylformamide Ethanol 30 9 ß alcohol diluted to 167 to 1690 C. CH3 31 9 C 127 to 128 "C diluted alcohol 32 9 n 153 "C diluted alcohol 33) oO) ½ ¼ 186 to 1870C alcohol 34 OT 116 to 119 "C diluted alcohol CH2 Example 2 1-Phenyl-4- (4-dicyclohexyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine 37 g of methyl 2-phenyl -4- (4-dicyclohexyl) semicarbazid-1 are treated in the same way as under 1, d). When precipitating with dilute hydrochloric acid, the mixture of the geometric isomers of l-phenyl + (4-dicyclohexyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine is obtained in a yield of 30 g as a thick UI which can be broken down by recrystallization . It is recrystallized once from boiling ethanol. The higher-melting form precipitates, which after repeated recrystallization from ethanol shows a melting point of 208 to 210 ° C. The mother liquor is mixed with water and the precipitated substance is recrystallized several times from dilute alcohol. The low-melting isomer obtained in this way has a melting point of 169 to 172 ° C and, together with the compound, has a melting point of 208 to 210 ° C, a clear melting point depression.

In eine Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ccm Alkohol werden 34,2 g 1-Phenyl-4-(4-dicyclohexyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin eingetragen. Man erwärmt das Gemisch, bis die Auflösung erfolgt ist, filtriert nach dem Abkühlen und fällt das Natrium salz mit Ather aus. Man erhält farblose feine Nadeln. In a solution of 2.3 g of sodium in 100 cc of alcohol are 34.2 g 1-phenyl-4- (4-dicyclohexyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine entered. One warms up the mixture, until dissolved, filtered after cooling and falls the sodium salt out with ether. Colorless fine needles are obtained.

Beispiel 3 1-(4-Chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin a) Verwendet man anstatt 23 g Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester- 1 -carbonsäurechlorid 28 g 1 -(4-Chlorphenyl)-hydrazin -2-carbonsäureäthylester- 1 -carbonsäurechlorid (Schmelzpunkt 72 bis 73"C aus Benzol-Petroläther) und verfährt sonst wie unter Beispiel 1, c) beschrieben, so erhält man 23 g 1-(4Chlorphenyl)+cyclohexyl-3,5-dioxo-1 ,2,4triazolidin vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C (nach Umkristallisieren aus Alkohol). b) 14,3 g 4-Chlorphenylhydrazin, 150 ccm Xylol und 12,5 g Cyclohexylisocyanat werden 4Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 12 g Diäthylcarbonat und unter Rühren 12 g Natriummethylat zu, erhitzt auf 120"C, läßt den Alkohol abdestillieren, erhitzt noch 1 Stunde zum Sieden und saugt das gebildete Natriumsalz ab. Beim Aufarbeiten analog Beispiel 1, g) erhält man 22 g 1-(4-ChlorphenyW 4-cyclohexyl-3 ,5-dioxo-triazolidin vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthano». Example 3 1- (4-Chlorophenyl) -4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine a) Is used instead of 23 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester-1-carboxylic acid chloride 28 g of 1 - (4-chlorophenyl) hydrazine -2-carboxylic acid ethyl ester 1-carboxylic acid chloride (Melting point 72 to 73 "C from benzene petroleum ether) and does otherwise As described under Example 1, c), 23 g of 1- (4-chlorophenyl) + cyclohexyl-3,5-dioxo-1 are obtained , 2,4triazolidine with a melting point of 156 to 158 ° C (after recrystallization from alcohol). b) 14.3 g of 4-chlorophenyl hydrazine, 150 cc of xylene and 12.5 g of cyclohexyl isocyanate Heated to the boil for 4 hours. After cooling, 12 g of diethyl carbonate and while stirring 12 g of sodium methylate, heated to 120 "C, allows the alcohol to distill off, heated to boiling for 1 hour and sucks off the sodium salt formed. When working up analogously to Example 1, g), 22 g of 1- (4-chlorophenyW 4-cyclohexyl-3,5-dioxotriazolidine) are obtained from a melting point of 156 to 158 ° C (after recrystallization from dilute ethanol ».

Beispiel 4 I-(2,5-Dimethoxy-3,4-dimethyl-phenylt 4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1 ,2,4triazolidin a) 7,6 g 1 - (2,5- Dimethoxy -3,4 - dimethylphenylp hydrazin-2-carbonsäuremethylester, 50 ccmXylol und 3,8 g Cyclohexylisocyanat werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab, setzt 3,3 g Natriummethylat zu und erhitzt weitere 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene Natriumsalz ab, löst es in Wasser, klärt durch Ausschütteln mit Ather und Filtrieren mit Kohle und fallt das 1 -(2,5-Dimethoxy-3,4-dimethylphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-12,4-triazolidin mit verdünnter Salzsäure aus. Ausbeute 8 g, Schmelzpunkt 167 bis 168°C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Athanol). b) Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man nach Sstündigem Erhitzen das Xylol abdestilliert und den Rückstand mit 30ccm Äthanol und 20ccm 2 n-Natronlauge 1 Stunde zum Sieden erhitzt, die Reaktionsmischung nach Verdünnen mit 50 ccm Wasser mit Kohle filtriert und das Triazolidin durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausfällt. Aubeute 8,5 g, Schmelzpunkt 167 bis 168°C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol). Example 4 I- (2,5-Dimethoxy-3,4-dimethyl-phenylt 4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1 , 2,4triazolidine a) 7.6 g of 1 - (2,5- dimethoxy -3,4 - dimethylphenylphydrazine-2-carboxylic acid methyl ester, 50 cc xylene and 3.8 g of cyclohexyl isocyanate are heated to boiling for 5 hours. Man cools down, 3.3 g of sodium methylate are added and the mixture is heated to boiling for a further 2 hours. After cooling, the precipitated sodium salt is filtered off and dissolved in water, clears by shaking with ether and filtering with charcoal and precipitates 1 - (2,5-dimethoxy-3,4-dimethylphenyl) -4-cyclohexyl-3,5-dioxo-12,4-triazolidine with dilute hydrochloric acid. Yield 8 g, melting point 167 to 168 ° C (after recrystallization from dilute ethanol). b) The same connection is obtained if one goes after hours Heat the xylene and distill the residue with 30ccm ethanol and 20ccm 2 n-sodium hydroxide solution heated to boiling for 1 hour, the reaction mixture after dilution filtered with 50 ccm of water with charcoal and the triazolidine by acidification with dilute Hydrochloric acid precipitates. Yield 8.5 g, melting point 167 to 168 ° C (after recrystallization from diluted ethanol).

Beispiel 5 1-Phenyl-4-(4-äthoxycyclohexyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin 11,5 g Phenylhydrazin-2-carbonsäuremethylester-1 -carbonsäurech lorid, 7,2 g 4-Äthoxycyclohexylamin und 20 ccm Dekalin werden langsam innerhalb 2 Stunden auf 190 bis 200°C erhitzt und 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem AS kühlen versetzt man mit 30 ccm Alkohol und 30 ccm 2 n-Natronlauge, rührt 15 Minuten,setztnoch 100ccm Wasser zu und äthert aus. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle filtriert und angesäuert, wobei 1 -Phenyl-4 - (4 - äthoxycyclohexyl) - 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidin als Ul, das nach einiger Zeit erstarrt, ausfällt. Die wäßrige Flüssigkeit wird abgegossen und das Triazolidin im Exsikkator getrocknet. Man kristallisiert zunächst zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff-Petroläther, dann aus verdünntem Athanol um. Schmelzpunkt 115 bis 118"C. Example 5 1-Phenyl-4- (4-ethoxycyclohexyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine 11.5 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester-1-carboxylic acid chloride, 7.2 g of 4-ethoxycyclohexylamine and 20 cc of decalin are slowly heated to 190 to 200 ° C within 2 hours and held at this temperature for 4 hours. After cooling the AS, add 30 cc of alcohol and 30 cc of 2N sodium hydroxide solution, stir for 15 minutes, add 100 cc of water to and ether out. The aqueous solution is filtered with charcoal and acidified, whereby 1-phenyl-4 - (4 - ethoxycyclohexyl) - 3,5 - dioxo -1,2,4 - triazolidine as Ul, which solidifies after a while, fails. The aqueous liquid is poured off and the triazolidine dried in a desiccator. It first crystallizes twice from carbon tetrachloride petroleum ether, then from dilute ethanol. Melting point 115 to 118 "C.

Beispiel 6 I -Phenyl+(3,4dibromcyclohexyl);3,54ioxo-1,2,4triazolidin Zu einer Lösung von 13g l-Phenyl-4J3-cyclohexenyl-3,5Zioxo-1,2,4triazolidin in 150 ccm roform tropft man unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 8 g Brom in 50 ccm Chloroform. Example 6 I -Phenyl + (3,4dibromocyclohexyl); 3,54ioxo-1,2,4triazolidine To a solution of 13g of 1-phenyl-4J3-cyclohexenyl-3,5zioxo-1,2,4triazolidine in 150 ccm roform is added dropwise with stirring and cooling with ice a solution of 8 g of bromine in 50 cc of chloroform.

Man rührt 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur und saugt das ausgefallene I-Phenyl4-(3,4-dibromcyclohexyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin ab. Ausbeute 12 g. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol 206 bis 2070 C. Beim Eindampfen der Chloroformmutterlauge im Vakuum hinterbleiben 8 g kristallisierte Substanz, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol einen Schmelzpunkt von 161 bis 164°C zeigt und deren Analyse auf ein 1 -PhenylS-bromcyclohexenyl-3,5-dioxo- 1.2,4-tnazolidin hinweist.The mixture is stirred for 2 to 3 hours at room temperature and the precipitated sucks I-phenyl4- (3,4-dibromocyclohexyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine. Yield 12g. Melting point after recrystallization from ethanol 206 to 2070 C. On evaporation 8 g of crystallized substance remain behind the chloroform mother liquor in vacuo, which, after recrystallization from dilute alcohol, has a melting point of 161 shows up to 164 ° C and its analysis on a 1 -PhenylS-bromocyclohexenyl-3,5-dioxo- 1.2,4-tnazolidine indicates.

Beispiel 7 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1 ,2,4triazolidin 3,65 g 1 - (4 - Benzyloxyphenyl) - 4 - cyclohexyl-3,5-dioxo-triazolidin [hergestellt nach Beispiel 1, vgl. Tabelle I, Verbindung Nr. 14] werden in 50 ccm Methanol und 10 ccm 1 n-Natronlauge gelöst und unter Zusatz von 0,3 g Palladiumschwarz mit Wasserstoff gesattigt. Nach Aufnahme von 220 ccm Wasserstoff kommt die Reaktion zum Stillstand. Example 7 1- (4-Hydroxyphenyl) -4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1, 2,4-triazolidine 3.65 g of 1 - (4 - benzyloxyphenyl) - 4 - cyclohexyl-3,5-dioxo-triazolidine [prepared according to Example 1, see Table I, compound no. 14] are in 50 ccm of methanol and Dissolved 10 ccm of 1N sodium hydroxide solution and with the addition of 0.3 g of palladium black with hydrogen saturated. After the uptake of 220 ccm of hydrogen, the reaction comes to a standstill.

Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels auf 20 ccm wird angesäuert und das ausgefallene 1 -(4-Hydroxyphenyl)-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4triazolidin abgesaugt. Ausbeute 2,6 g.After filtering off the catalyst and distilling off the solvent it is acidified to 20 cc and the precipitated 1- (4-hydroxyphenyl) -4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4triazolidine sucked off. Yield 2.6g.

Schmelzpunkt 225 bis 2260 C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol).Melting point 225 to 2260 C (after recrystallization from dilute Ethanol).

Die Herstellung einiger Ausgangsstoffe sei an den folgenden Beispielen erlautert: A. 2-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid-1 -carbonsäureäthylester a) 18 g Phenylhydrazin - 2- carbonsäureäthylester, 150 ccm Toluol und 12,5 g Cyclohexylisocyanat werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und lrristallisiert den Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Ausbeute 28 g 2-PhenylXcyclohexylsemicarbazid-1-carbonsäureäthylester als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 124 bis 125"C. b) 24,4 g Phenylhydrazin-2-carbonsäureäthylester-I-carbonsaurechlorid werden in 100 ccm Alkohol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter gelegentlichem Kühlen mit Eiswasser eine Mischung aus 10 g Cyclohexylamin, 10 g Triãthylamin und 50ccm Äthanol, erhitzt 15 Minuten auf dem Dampfbad und fällt nach dem Erkalten das Reaktionsprodukt mit Wasser aus. Man erhält 26 g der unter a) beschriebenen Verbindung; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol 124 bis 125"C. The following examples show the production of some starting materials explained: A. 2-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester a) 18 g phenylhydrazine - 2-carboxylic acid ethyl ester, 150 ccm toluene and 12.5 g cyclohexyl isocyanate are heated to boiling for 5 hours. Then the solvent is distilled off and The residue crystallizes from dilute alcohol. Yield 28 g of 2-phenylXcyclohexylsemicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester as colorless crystals. Melting point 124 to 125 ° C. b) 24.4 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester-I-carboxylic acid chloride are dissolved in 100 cc of alcohol. Occasionally, one adds to this solution A mixture of 10 g of cyclohexylamine, 10 g of triethylamine and cooling with ice water 50ccm ethanol, heated for 15 minutes on the steam bath and drops after cooling Reaction product with water. 26 g of the compound described under a) are obtained; Melting point after recrystallization from dilute ethanol 124 to 125 "C.

B. I-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid 11 g Phenylhydrazin, 50 ccm Toluol und 12,5 g Cyclohexylisocyanat werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Erkalten kristallisieren langsam 24 g 1-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazid vom Schmelzpunkt 164 bis 165°C aus. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 166 bis 167°C. B. I-Phenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide 11 g phenylhydrazine, 50 cc Toluene and 12.5 g of cyclohexyl isocyanate are heated to boiling for 5 hours. At the Cold slowly crystallize 24 g 1-phenyl-4-cyclohexyl semicarbazide from a melting point of 164 to 165 ° C. Melts after recrystallization from alcohol the compound at 166-167 ° C.

C. Cyclohexylamin-N,N-dicarbonsäurediäthylester In eine Mischung aus 116 g N-Cyclohexylcarbaminsäureäthylester und 11 absolutem Toluol trägt man unter Rühren und Kühlen bei 35 bis 40°C 29 g Natriumamid ein und erhitzt zum Sieden, bis kein Ammoniak mehr entweicht (etwa 12 Stunden). C. Cyclohexylamine-N, N-dicarboxylic acid diethyl ester In a mixture 116 g of ethyl N-cyclohexylcarbamate and 11% of absolute toluene are used while stirring and cooling at 35 to 40 ° C 29 g of sodium amide and heated to boiling, until no more ammonia escapes (approx. 12 hours).

Dann wird mit Eis gekühlt, bei 10 bis 20°C 82 g Chl orameisensäureäthylester eingetropft, 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und die Reaktion durch 1 stündiges Sieden zu Ende geführt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Siedepunkt 0,8 bis 0,9 mm 107 bis 113°C. Ausbeute 86 g Cyclohexylamin- N,N- dicarbonsäurediäthylester als farbloses aromatisch riechendes 51.It is then cooled with ice at 10 to 20 ° C. 82 g of ethyl chloroformate added dropwise, stirred for 2 hours at room temperature and the reaction by 1 hour of simmering to the end. The precipitated sodium chloride is suctioned off, the solvent is distilled off and the residue is distilled under reduced pressure. Boiling point 0.8 to 0.9 mm 107 to 113 ° C. Yield 86 g of cyclohexylamine-N, N-dicarboxylic acid diethyl ester as a colorless aromatic smelling 51.

D. 2-Phenyl-4-(4-dicyclohexyl)-semicarbazid-1 -carbon säuremethylester Analog Beispiel A, b) erhält man aus 23 g Phenylhydrazin - 2 - carbonsäuremethylester -1- carbonsäurechlorid und 18 g 4-Aminodicyclohexyl (Isomerengemisch, das durch Reduktion von 4-Aminodiphenyl in Gegenwart von Kobaltoxyd erhalten wurde) 29 g 2-Phenyl-4-(4-dicyclohexyl)-semicarbazid- 1 -carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 177 bis 179°C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol). D. 2-Phenyl-4- (4-dicyclohexyl) -semicarbazid-1-carbonic acid methyl ester Analogously to Example A, b), 23 g of phenylhydrazine-2-carboxylic acid methyl ester are obtained -1-carboxylic acid chloride and 18 g of 4-aminodicyclohexyl (mixture of isomers, which by Reduction of 4-aminodiphenyl in the presence of cobalt oxide was obtained) 29 g of 2-phenyl-4- (4-dicyclohexyl) -semicarbazide- 1-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 177 to 179 ° C (after recrystallization from diluted alcohol).

In der nachstehenden Tabelle II sind die in dem vorstehenden Test erhaltenen Prüfwerte des neuen Verfahrenserzeugnisses 1 - Phenyl - 4 - cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin (1) den entsprechenden Werten der bekannten antiphlogistischen Präparate Natriumsalicylat (2) und Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon (3) gegenübergestellt. Das Präparat wurde an zehn Ratten getestet, die jeweils fünf Achtel der LDso der Verbindung subcutan erhielten. In Table II below are those in the previous test obtained test values of the new process product 1 - phenyl - 4 - cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine (1) the corresponding values of the known anti-inflammatory preparations sodium salicylate (2) and dimethylaminophenyldimethylpyrazolone (3) compared. The preparation was tested on ten rats, each having five eighths of the LD 50 of the compound subcutaneously received.

Tabelle II Prüfungspräparat Toxizität Siwdlungszunahe der Rattenpfote 3 i. v.) in 010 nach Stunden 3 Stunden 6 Stunden 24 Stunden (1) 1-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin- 550mg/kg 10 25 62 Natriumsalz (2) Natriumsalicylat 500 mg/kg 19 45 67 (3) Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon 100 mglkg 9 27 72 Auch gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 1 103 342 bekannten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-l ,2,4-triazolidin zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine überlegene antiphlogistische Wirkung. Im Udemtest an der Ratte wurde nach Reizung der Rattenpfote mit Aerosil# die Schwellungszunahme der gereizten Pfote ermittelt, die sich bei mit der bekannten Substanz bzw. einem der in der folgenden Tabelle III aufgeführten, erfindungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukt behandelten Tieren ergab. Weiterhin wurde die durch Aerosil# hervorgerufene Pfoten- schwellung von nicht mit einem Triazolidin behandelten Ratten bestimmt (Kontrollversuch). Die Verabreichung der Triazolidine erfolgte intraperitoneal in Mengen von jeweils 250 mglkg Ratte. Die in der folgenden Tabelle in Prozent angegebenen Schwellungswerte stellen Mittelwerte aus an jeweils zehn Versuchstieren vorgenommenen Messungen dar. Die Verfahrenserzeugnisse wurden jeweils als Na-Salze verabreicht. Die Schwellungswerte wurden auf die bei unbehandelten Tieren beobachteten Werte (=1000/o) bezogen.Table II Test preparation Toxicity in the vicinity of the rat paw 3 iv) in 010 after hours 3 hours 6 hours 24 hours (1) 1-Phenyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine- 550mg / kg 10 25 62 Sodium salt (2) Sodium Salicylate 500 mg / kg 19 45 67 (3) Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon 100 mglkg 9 27 72 Compared to the 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-1,2,4-triazolidine known from German patent specification 1 103 342, the compounds prepared according to the invention also show a superior anti-inflammatory action. In the Udem test on rats, after irritation of the rat paw with Aerosil®, the increase in swelling of the irritated paw was determined, which was found in animals treated with the known substance or one of the process product according to the invention listed in Table III below. The paw swelling caused by Aerosil # was also determined in rats not treated with a triazolidine (control experiment). The triazolidines were administered intraperitoneally in amounts of 250 mg / kg rat. The swelling values given in percent in the following table represent mean values from measurements made on ten test animals. The products of the process were each administered as Na salts. The swelling values were related to the values observed in untreated animals (= 1000 / o).

Tabelle III Schwellung in °/0 Lfd. R1 R2 (bezoge auf Nr. Beispiel unbehundelte Kontrolitlere = 100) 1 18 Phenyl Cyclohexyl 76 2 I æs Phenyl 4Hydroxycyclohexyl 79 3 120 Phenyl 4-Methylcyclohexyl 61 4 15 Phenyl HydrindenylXl) 74 5 13 Phenyl A2-Cyclopentenyl 72 6 11 Phenyl Cyclobutyl 82 7 12 Phenyl Cyclopentyl 78 8 14 3-Methylmercaptophenyl Cyclopentyl 81 9 1o 4Cyclohexylphenyl Indanyl-( I ) 85 10 17 Phenyl Bicyclo-[2,2,01-hexen-5-yl{2) 82 Fortsetzung Schwellung in % Lf<L (be2xsu auf Nr. Beispiel R1 R2 unb'de1te Kontrolltiere 100) 11 3 4Chlorphenyl Cyclohexyl 81 12 ln 4Athoxyphenyl Cyclohexyl 78 13 112 3-Chlor-4phenoxy Cyclohexyl 82 14 113 2-Methyldiphenyl-(l) Cyclohexyl 85 15 114 4Benzyloxyphenyl Cyclohexyl 85 16 115 Naphthyl42) Cyclohexyl 77 17 116 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2) Cyclohexyl 85 18 4 2,5-Dimethoxy-3,4dimethylphenyl Cyclohexyl 83 19 121 Phenyl 2-Athylcyclohexyl 82 85 (höherschmel- zende Form) 20 2 Phenyl Dicyclohexyl-(4) 78 (niedrigerschmel- zende Form) 21 126 3-Methoxyphenyl 3-Methoxycyclohexyl 77 22 12s Phenyl 4-Benzyloxycyclohexy1 84 23 129 Phenyl 1,2,3,4Tetrahydronaphthyl-(2) 80 24 5 Phenyl SAthoxycyclohexyl 80 25 lao Phenyl Bornyl<2> 82 26 131 Phenyl Cycloheptyl 81 27 132 Phenyl Cyclooctyl 87 28 133 3,4Dimethylen-dioxyphenyl Cyclohexyl 85 29 ls4 Phenyl 2-Benzylcyclopentyl 85 30 6 Phenyl 3,SDibromsyclohexyl 84 31 7 4Hydroxyphenyl Cyclohexyl 82 32 118 2-ch1Or-5-trifluormethyl-phenyl Cyclohexyl 82 Vergleichs- substanz 1,2-Diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin 87 Da die antiphlogistische Wirksamkeit in diesem Test bekanntlich in einer verminderten Schwellungszunahme der Rattenpfote zum Ausdruck kommt, zeigen die in den Tabellen enthaltenen Zahlenwerte deutlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stärker antiphlogistisch wirksam sind als die bekannten Verbindungen.Table III Swelling in ° / 0 Serial R1 R2 (referred to No example untuned Controllers = 100) 1 18 phenyl cyclohexyl 76 2 Iæs Phenyl 4Hydroxycyclohexyl 79 3 120 phenyl 4-methylcyclohexyl 61 4 15 Phenyl HydrindenylXl) 74 5 13 Phenyl A2-cyclopentenyl 72 6 11 phenyl cyclobutyl 82 7 12 phenyl cyclopentyl 78 8 14 3-methylmercaptophenyl cyclopentyl 81 9 1o 4Cyclohexylphenyl Indanyl- (I) 85 10 17 Phenyl bicyclo- [2,2,01-hexen-5-yl {2) 82 continuation Swelling in% Lf <L (be2xsu on No. Example R1 R2 unb'de1te Control animals 100) 11 3 4 chlorophenyl cyclohexyl 81 12 ln 4Athoxyphenyl Cyclohexyl 78 13 112 3-chloro-4phenoxy cyclohexyl 82 14 113 2-methyldiphenyl- (l) cyclohexyl 85 15 114 4benzyloxyphenyl cyclohexyl 85 16 115 naphthyl42) cyclohexyl 77 17 116 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl- (2) cyclohexyl 85 18 4 2,5-dimethoxy-3,4dimethylphenyl cyclohexyl 83 19 121 phenyl 2-ethylcyclohexyl 82 85 (higher melting point end shape) 20 2 phenyl dicyclohexyl- (4) 78 (lower melting point end shape) 21 126 3-methoxyphenyl 3-methoxycyclohexyl 77 22 12s phenyl 4-benzyloxycyclohexy1 84 23 129 phenyl 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl- (2) 80 24 5 Phenyl SAthoxycyclohexyl 80 25 lao phenyl bornyl <2> 82 26 131 phenyl cycloheptyl 81 27 132 phenyl cyclooctyl 87 28 133 3,4-dimethylene-dioxyphenyl cyclohexyl 85 29 ls4 phenyl 2-benzylcyclopentyl 85 30 6 Phenyl 3, SDibromocyclohexyl 84 31 7 4 hydroxyphenyl cyclohexyl 82 32 118 2-ch1Or-5-trifluoromethyl-phenyl cyclohexyl 82 Comparative Substance 1,2-diphenyl-4-n-propyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine 87 Since the anti-inflammatory activity in this test is known to be expressed in a reduced increase in swelling of the rat paw, the numerical values contained in the tables clearly show that the compounds prepared according to the invention have a stronger anti-inflammatory activity than the known compounds.

Hervorzuheben ist ferner die Wasserlöslichkeit der zur Salzbildung fähigen Verfahrensprodukte, die im Gegensatz zu dem bekannten, wasserunlöslichen 1,2 - Diphenyl -4-n-propyl-3,5-dioxo - triazolidin ihre uneingeschränkt parenterale Applikation ermöglicht. The water solubility of the salt formation should also be emphasized capable process products, which in contrast to the known, water-insoluble 1,2 - Diphenyl -4-n-propyl-3,5-dioxo - triazolidine your unrestricted parenteral Application enables.

Claims

Claim: Process for the preparation of triazolidines of the general formula 1 and their salts, in which R1 is a phenyl radical, which is optionally through. low molecular weight alkyl or alkoxy groups, cycloalkyl, phenyl, hydroxyl, phenyloxy groups, in the alkylene part, low molecular weight phenylalkoxy groups, low molecular weight alkyl mercapto groups, phenyl mercapto groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, where two adjacent substituents can jointly form a ring system, and R2 is optionally substituted by means low molecular weight alkyl groups, cycloalkyl groups with 5 to 7 ring carbon atoms, low molecular weight phenylalkyl, hydroxyl, low molecular weight alkoxy, in the alkylene part low molecular weight phenylalkoxy, low molecular weight alkyl mercapto groups, or halogen atoms substituted alicyclic radical, whereby two substituents can together form a ring system - indicates that a) reactive derivatives of semicarbazidecarboxylic acids of the formulas II and II a treated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents or b) hydrazines of the formula III with reactive derivatives of amine-N, N-dicarboxylic acids of the formula III a converts or c) reactive derivatives of hydrazine-N-carboxylic acids of the formulas IV and IV a with reactive N-carboxylic acid derivatives of the amines R2NH2 or d) reactive derivatives of hydrazine-N, N'-dicarboxylic acids of the formula V with amines of the formula R2NH2 or e) semicarbazides of the formulas VI and VI a with reactive derivatives of carbonic acid or f) hydrazines of the formula III in the presence of reactive derivatives of carbonic acid with amines of the formula R2NH2 or g) 3,5-dioxo-1,2, striazolidines of the formula VII with amines of the formula R2NH2 or h) 2-oxo-1,3,4Oxdiazoles of the formula VIII where R3 denotes an aliphatic or aromatic hydrocarbon radical, reacts with amines of the formula R2NH2 and converts any benzyloxy groups present in the reaction products into hydroxyl groups in a manner known per se, optionally attaches halogen, hydrogen halide or hypohalous acid to multiple bonds of the radical R2, and the triazolidines of the formula I optionally converted into salts with the aid of inorganic or organic bases.

Documents considered: German Auslegeschrift No. 1103 342.