DE1247315B

DE1247315B - Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff disubstituierten Carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE1247315B
Application number: DEL49781A
Authority: DE
Inventors: Suzanne Geiger
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Current assignee: Laboratoire Roger Bellon SA
Priority date: 1964-01-23
Filing date: 1965-01-22
Publication date: 1967-08-17
Also published as: DK124400B; SE335333B; GB1101711A; US3366674A; FR4734M

Description

ikjNDESRJEPUBLIK DEUTSCHLAND

UTSCHE

PATENTAMT

USLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

C07C 35/f

C07d

rf

1247 315
L 49781IV b/12 ο
22. Januar 1965
17. August 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff disubstituierten Carbonsäureamiden der Formel

R₂\

)N —Ri-N —CO —Y

in der R einen Phenylrest, einen ein- oder mehrfach mit Halogen niedrigen Alkylresten oder niedrigen Alkoxyresten substituierten Phenylrest, Y einen Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Arylhydroxyalkyl-, Arylacyloxyalkyl- oder Cycloalkylrest, Ri einen Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder Isopropylenrest bedeutet, R₂ und R3 niedere Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heteroring bilden, oder ihrer Salze oder quaternären Ammoniumderivate oder ihrer Hydraziniumchloride, dadurch gekennzeichnet, daß man ein monosubstituiertes Carbonsäureamid der Formel

Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff
disubstituierten Carbonsäureamiden

Anmelder:

Laboratoire Roger Bellon,

Neuilly-sur-Seine (Frankreich)

Vertreter:

Dr. H. G. Eggert, Patentanwalt,

Köln-Lindenthal, Peter-Kintgen-Str. 2

Als Erfinder benannt:
Suzanne Geiger,
Neuilly-sur-Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 23. Januar 1964 (3048)

R —NH-CO —Y

in der R und Y die obengenannten Reste bedeuten, in an sich bekannter Weise mit feinverteiltem Natrium oder Natriumamid in das Natriumderivat überführt und dieses in an sich bekannter Weise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel mit einem chlorierten tertiären Amin der Formel

Cl-Ri-N^

mit einem Säurechlorid erhalten werden:
R —NH₂ +Y —CO —Cl
—► R —NH-CO —Y + HCl

Das Natriumderivat dieses Amids wird dann mit einem chlorierten tertiären Amin umgesetzt:

(R-N-CO-Y)-Na+ + Cl-X
—> R —N —CO-Y + NaCl

in der Ri, R₂ und R3 die genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen, am Stickstoff disubstituierten Amide in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen oder Hydraziniumchloride überführt.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben hauptsächlich pharmazeutische Anwendungen, insbesondere als Lokalanästhetikum. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutischen HSlfsstoff oder Träger enthalten.

Das monosubstituierte Ausgangscarbonsäureamid kann durch Umsetzung eines aromatischen Amins

Wenn das chlorierte tertiäre Amin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, führt die Reaktion zu einem Gemisch von zwei Isomeren, die sich durch die Stellung der Verzweigung in der Seitenkette unterscheiden. Dies erklärt sich aus der Bildung einer cyclischen quaternären Ammoniumverbindung als Zwischenverbindung, die sich in zwei verschiedenen Weisen öffnen kann. Beispielsweise führt bei Dimethylamino-l-chlor-2-propan die Reaktion

(R — N — CO — Y)- Na⁺
50· + Cl- CH- CH₂- N(

CH₃

/CH₃
^CH₃

709 637/717

zu einem Gemisch von zwei Isomeren
R — N — CO — Y
CH — CH₃
CH₂

/ \
H₃C CH₃

R — N — CO — Y
CH₂
CH-CH₃

H₃C

CH₃

durch Umsetzung von Natriumpulver oder Natriumamid mit den einfach substituierten Amiden in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, hergestellt. In der zweiten Stufe wird das chlorierte tertiäre Amin unter Rückfluß des Lösungsmittels mit dem Natriumderivat des einfach substituierten Amids zu dem als Endprodukt gewünschten disubstituierten Amid umgesetzt.
Die disubstituierten Amide oder Basen haben

ίο im allgemeinen die Form viskoser Flüssigkeiten, die unter vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur destillierbar sind. Die Basen werden durch Umkristallisation gereinigt. Die Basen werden mit Ausbeuten zwischen 50 und 80% isoliert. Sie werden im allgemeinen in kristallisierte Salze umgewandelt. Die folgenden quaternären Ammoniumsalze wurden durch Umsetzung der entsprechenden Basen mit Methylbromid in Acetonlösung hergestellt:

CH₃

N — CO — CH₂

über die Bildung einer Zwischenverbindung
H₃C_x ,CH₃

Cl

CH-

-CH₂

CH₃

Die beiden Isomeren werden im allgemeinen durch Umkristallisation des Gemisches ihrer Hydrochloride getrennt.

Die erste Stufe wird in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von Triethylamin als Akzeptor für Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Ausbeuten an Rohprodukten liegen zwischen 80 und 100%. Die Endprodukte werden durch Umkristallisation aus Methanol, Äthanol, Aceton oder Benzol gereinigt.

In der Tabelle I sind alle als Zwisdhenverbindungen gebildeten einfach substituierten Amide aufgeführt, die in der ersten Stufe erhalten werden und neue Verbindungen darstellen. Die Einzelheiten der Herstellung sowie die Eigenschaften dieser Amide sind ebenfalls in der Tabelle genannt.

Im Hinblick auf die zweite Stufe werden die Natriumderivate der einfach substituierten Amide

CH₃

(CHa)₂

N-CH₃ ⁺Br-

R₂ R₃

mit R₂ = R₃ = C₂Hs oder C4H9.

Ferner wurde das folgende Hydraziniutnchlorid durch Umsetzung des Chloramine mit der entsprechenden Base in Chloroformlösung erhalten:

CH₃

C2H5 C2H5

Alle hergestellten neuen Produkte sind in der Tabelle II aufgeführt. Die Eigenschaften der einfach substituierten Ausgangsamide sind in der Tabelle I genannt.

	R	Y	X	Herstellung	Siedepunkt
Verbindung				des	der Base
	O		/C₂H₅ -CH₂CH₂-n( ^C₂H₅	Na-Derivats	C
10			/C₂H₅ -CH₂CH₂-N_x^	Na-Benzol	174 bis 175 0,45 mm Hg nl⁵ = 1,550
11	CH₃			Na-Benzol	200 bis 201 0,5 mm Hg
		— CH₂-^~Λ	/C₂H₅ -CH₂CH₂-N_x'
12			C₂H₅	Na-Benzol	186 bis 187 1 mm Hg
(Beispiel 1)				nl' = 1,546

(1) In diesem Fall war es nicht möglich, das kristallisierte Hydrochlorid zu erhalten. Das Perchlorat diente zur Reinigung der Base.

Tabelle I Einfach substituierte Amide R — NH- CO — Y

Ver bin dung	R	α	Y	Ausbeute an Roh produkt	Umkri- ' stallisation aus	Schmelz punkt ⁰C	be rechnet	C ge funden	% be rechnet	H ge funden	be rechnet	N ge funden
1	o-	O	—CH₂ ^^y	100	Äthanol	118
2	0*0^3		99	Äthanol	133
	CH₃
3		-CH₂^3	79	Äthanol	147	80,33	80,70	7,11	7,11	5,86	5,82
	CH₃
	CH₃
4		-CH₂^Q>	100	Methanol	173	78,37	78,58	9,39	9,34	5,71	5,50
	CH₃
	CH₃
5	4	-O	93	Benzol	166	80,00	80,24	6,66	6,67	6,22	5,88
	Th, CH₃	P
6	4	-CH	88	Aceton	215 bis 217	83,81	84,02	6,67	6,64	4,44	3,99
	CH₃
7		-f-O O I	92	Aceton	181	72,72	72,70	6,39	6,30	4,71	4,65
	CH₃	CO-CH₃
	CH₃
8	4	*—CH=CH-Y~\*	100	Aceton	189 bis 191	81,27	81,04	6,37	6,92	5,58	5,48
	CH₃
										-
9	^CH₂^3	91	Benzol	95	68,43	68,54	4,89	4,80	5,70	5,69

Schmelzpunkt
der Base

Hergestelltes Salz

Schmelzpunkt des Salzes

°/c	C	°/oH	ge funden	%N	ge funden	o/o Cl ο
be rechnet	ge funden	be rechnet	6,58	be rechnet	6,71	be rechnet
58,46	58,23	6,58	7,54	6,82	5,44
61,90	62,13	7,14	7,64 7,51 8,37	5,55	5,65 6,34 10,80
63,93 63,74 67,78	63,88 63,95 67,40	7,37 7,62 8,21	5,73 6,47 10,78	18,47 9,12

gefunden

Perchlorat (1)

saures Tartrat

saures Tartrat Brommethylat Hydraziniumchlorid

110

127

165

bis (Zersetzung)

(2) Weder das Hydrochlond noch das Tartrat konnten in kristallisierter Form erhalten werden.

Port	Verbindung	R	CH₃	Y	X	Herstellung des Na-Derivats	Siedepunkt der Base °C
13	CH₃	-^CH'-O	-CH₂CH₂-N O	Na-Toluol	212 bis 216 0,7 mm Hg nV = 1,563
	CH₃ CH₃
14	CH₃ CH₃	-O	-CH₂CH₂-N_x^)	NH₂-Na-ToIuOl	171 bis 177 0,4 bis 0,5 mm Hg nl° = 1,5615
15	CH₃		/C₄H₉ -CH₂CH₂-N ( ^XC4H₉	Na—Na-Toluol	199 bis 202 0,7 mm Hg n't = 1,5300
16	I CH₃		-CH₂CH₂-N^J	NH₂-Na-ToIuOl	186 bis 188 0,3 mm Hg n'S = 1,563
	CH₃ CH₃
17 (Beispiel 2)	CH₃		/Coa CH₂CH₂CH₂-N^	Na —Na-Toluol	186 bis 187 0,6 mm Hg n'S = 1,5445
18	CH₃ CH₃	-ο	/ca CH₂CH₂CH₂-NC ^xca	NH₂-Na-ToIuOl	193 bis 194 0,3 mm Hg n'i = 1,5515
19 (Beispiel 3)	CH₃ CH₃	-ο	/CH₂-CH-V Ni I Va I caj	NH₂-Na-ToIuOl	176 bis 176,5 0,9 bis 1 mm Hg ηί° - 1,552
20 (Beispiel 4)	ca ca	-co	/ca CH₂-CH₂CH₂-N^	NH₂-Na-ToIuOl	192 bis 193 1,5 mm Hg nf = 1,5230
21	ca ca	O	/ca CH₂CH₂CH₂-N ( ^xca	NH₂-Na-ToIuOl
22 (Beispiel 6)	-CH	/ca CH₂CH₂CH₂-N ( Va	Na-Xylol

(2) Weder das Hydrochlorid noch das Tartrat konnten in kristallisierter Form erhalten werden.

(3) Die beiden Hydrochloride 1 und Il entsprechen den Isomeren, ohne daß eine genaue Angabe möglich ist.

(4) Die Base wurde durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.

ίο

Setzung

Schmelzpunkt der Base ^CC	Hergestelltes Salz	Schmelzpunkt des Salzes	o/ be rechnet	)C ge funden	°/o be rechnet	H ge funden	% be rechnet	N ge funden	%C1 be rechnet	oder Br ge funden
	Hydrochlorid	210 (Zersetzung)	68,00	68,27	7,46	7,72	7,21	7,17	9,14	9,17
	Hydrochlorid	180 (Zersetzung)	71,50	71,36	8,04	8,11	7,24	7,16	9,18	9,18
	Brommethylat (freies Amid)	176	66,26 79,20	66,27 79,15	8,38 9,64	8,20 9,59	5,72 7,10	5,50 7,64	16,36	16,40
	Hydrochlorid	187	71,00	70,95	7,78	7,81	7,52	7,49	9,53	9,42
	Hydrochlorid	124	71,04	70,97	8,49	8,50	7,21	7,35	9,14	9,18
	Hydrochlorid	170 (Zersetzung)	70,00	70,06	8,03	8,03	7,77	7,80	9,85	9,78
	Hydrochlorid 1 Hydrochloridll (3)	228 190	69,90 69,90	69,71 69,68	8,04 8,04	7,80 8,30	7,76 7,76	7,65 7,50	9,85 9,85	9,74 9,77
	Hydrochlorid	213	68,76	68,46	9,55	9,47	7,64	7,61	9,68	9,64
100 (4)	Hydrochlorid	180 (Zersetzung)	69,26	69,25	7,79	7,83	8,08	7,77	10,25	9,92
	Hydrochlorid	234	74,22	74,28	7,56	7,73	6,41	6,25	8,13	8,06

11

Verbindung

23 (Beispiel 7)

24

25 (Beispiel 8)

26 (Beispiel 9)

27 (Beispiel 10)

28 (Beispiel 11)

29 (Beispiel 12)

CH₃

OH (5)

-CH₂

X	Herstellung des Na-Derivats	Siedepunkt der Base C
/CH₃ CH₂CH₂CH₂-N; ^XCH3	Na-Xylol
/CH₃ CH₂CH₂CH₂-N; Vh₃	Na-Xylol	170 bis 180 0,06 bis 0,07mmHg
/CH₃ CH₂CH₂CH₂-N^	NH₂-Na-Toluol	172 bis 173 0,04 mm Hg
/CH₃ -(CH₂CH)-N; I I ^XCHsi CH₃ CH₃	NH₂Na-ToIuOl	158 0,2 mm Hg n'S = 1,524
/C₃H₅ CH₂CH₂CH₂-N^	NH₂Na-ToIuOl	195 bis 198 0,05 mm Hg
CH₃
-CH-CH₂-N (1) CH₃ CH₃ und CH₃	Na-Xylol	172 bis 174 0,1 mm Hg
-CH₂-CH-N (II)
CH₃ CH₃
/C₂H₅ -CHo-CH₂-CH₂-N^	Na-Xylol	193 bis 195 0,1 mm Hg

(3) Die beiden Hydrochloride 1 und H entsprechen den Isomeren, ohne daß eine genaue Angabe möglich ist.

(5) Die Reaktion wurde mit dem acetylierten Produkt vorgenommen. Die rohe Base wurde desacetyliert.

(6) Die Base wurde durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt.

(7) Die einfach destillierte Base wurde erneut durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt.

(8) Wahrscheinlich das Gemisch der beiden Isomeren der insbesondere mit I und II in der Spalte X der Tabelle II bezeichneten Formel.

Beispiel 1

N-2,6-Xyly]-N-diäthylamino-2-äthyl-phenyl-

2-acetamid (Mol 338) Man pulverisiert 4,6 g Natrium (0,2 Mol) in

60 cm³ siedendem wasserfreiem Xylol. Man löst 48 g (0,2 Mol) Phenylacetylxylidid in 400 cm³ siedendem wasserfreiem Benzol. Man stellt die Heizung ab und gibt das pulverförmige Natrium nach dem Dekantieren des Xylols zu. Man erhitzt anschließend 24 Stunden unter gutem Rühren am Rückflußkühler. Man gibt 27 g (0,2 Mol) frisch destilliertes Diäthylaminochloräthan zu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler, läßt auf 50 "C abkühlen und gibt 30 cm³ Äthanol zu, um das möglicherweise zurückgebliebene Natrium zu zerstören. Man gießt den Kolbeninhalt unter Rühren in 500 cm³ Wasser.

Setzung

Schmelzpunkt der Base ⁰C	Hergestelltes Salz	Schmelzpunkt des Salzes ⁰C	°/o be rechnet	C ge funden	°/o be rechnet	H ge funden	°/o be rechnet	N ge funden	°/oCl< be rechnet	ader Br ge funden
103 (6)	saures Tartrat (freies Amid)	102	74,11	73,97	8,24	8,23	8,24	8,09
76 (7)	Hydrochlorid (freies Amid)	226 bis 227	78,57	78,74	8,33	8,50	8,33	8,13
	Hydrochlorid	180	62,12	62,16	6,54	6,52	7,63	7,64	19,35	19,38
	Hydrochlorid I Hydrochlorid Π (3) (freies Amid)	189 bis 190 185	68,76 68,76 76,36	68,60 68,89 76,75	9,55 9,55 10,30	9,70 9,69 10,43	7,66 7,66 8,48	7,50 7,76 8,53	9,67 9,67	9,72 9,55
	Hydrochlorid	156 bis 157	69,96	69,86	9,89	9,93	7,09	7,02	8,99	9,09
95 bis 100 (8) weniger lösliches Isomeres.	Hydrochlorid (8) (freies Amid)	205	70,88 78,57	71,24 78,38	7,79 8,33	7,95 8,41	7,51 8,33	7,43 8,65	9,53	9,55
Ψ
	Hydrochlorid mit 1 Mol H₂O (freies Amid)	120 (Zersetzung)	68,82	68,69	8,36	8,32	6,69 7,69	6,68 7,91	8,48	8,44

Man dekantiert und extrahiert das Produkt aus der Benzolphase mit Salzsäure einer Konzentration von 25 Volumprozent. Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit 2 n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe abgetrieben. Der Rückstand wird zweimal unter einem Druck von 1 mm Hg unter Stickstoff destilliert. Man isoliert abschließend 39,7 g eimer Kernfraktion vom Siedepunkt 186 bis 187⁰Ql mm Hg. Ausbeute 58,7%, nf = 1,546.

Herstellung des sauren Tartrats von

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-2-äthyl-phenyl-

2-acetamid (Mol 488)

Zu einer Lösung von 0,1 Mol des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-2-äthyl-phenyl-2-acetamids in 135 cm³ Isopropyläther gibt man eine Lösung von 0,1 Mol Weinsäure in 450 cm³ Aceton. Das Salz wird durch Zugabe von 300 cm³ Äthyläther ausgefällt. Man nutscht ab und wäscht mit Äther. Das rohe Tartrat wird durch Auflösen in absolutem Äthanol und erneute Ausfällung mit Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Rohprodukts: 127°C.

Herstellung des Brommethylats von

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-2-ätlhyl-phenyl-

2-acetamid (Mol 433j

Zu einer Lösung von 0,05 Mol der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Base in 200 cm³ Aceton gibt man unter Kühlung mit einem Eis-Salz-Gemisch 0,2 Mol Methylbromid. Man rührt unter Kühlung 1 Stunde. Die Kristalle werden abgenutscht und durch Umkristallisation aus Methyläthylketon gereinigt. Schmelzpunkt 165 C.

Herstellung des Hydraziniumchlorids von

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-2-älthyl-phenyl-

2racetamid

In eine Lösung von 0,05 Mol der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Base in 250 cm³ Chloroform gibt man bei Raumtemperatur die doppelte theoretische Menge an Chloramin, hergestellt durch Umsetzung von Chlor und Ammoniak in der Gasphase. Das Reaktionsgemisch wird zur Abtrennung einer geringen Menge Ammoniumchlorid filtriert. Das Filtrat wird unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Auflösung in Chloroform und Umkristallisation mit Petroläther gereinigt. Schmelzpunkt 385 bis 187 C (Zersetzung).

Beispiel 2

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-phenyl-2-ucetamid (Mol 352)

CH,

N — CO —

C₂H₅ C₂H₅

0,1 Mol Natriumamid wird hergestellt, indem 2,3 g Natrium langsam zu 200 cm³ flüssigem Ammoniak in Gegenwart einiger Eisen(IlI)-nitratkristalle gegeben werden. Man gibt 23,9 g (0,1 Mol) Phenylacetylxylidid und 350 cm³ wasserfreies Toluol unter kräftigem Rühren zu. Man rührt noch 30 Minuten in einem Trockeneisbad und dann bei Raumtemperatur bis zur Verdampfung des Ammoniaks. Man bringt langsam zum Sieden und erhitzt 1 Stunde am Rückflußkühler. Man gibt eine Lösung von 15 g (0,1 Mol) Diäthylamino-l-chlor-3-propan in 50 cm³ wasserfreiem Toluol zu und erhitzt 5 Stunden am Rückflußkühler. Man läßt über Nacht stehen. Am nächsten Morgen gibt man 10 cm³ Äthanol zu, rührt 10 Minuten und gibt dann 200 cm³ Wasser zu. Man dekantiert und extrahiert das Produkt aus der Toluolphase mit Chlorwasserstoffsäure einer Konzentration von 10 Volumprozent. Die Chlorwasserstoffphasen werden vereinigt und mit 2 n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung,

trocknet über Na₂SOa und treibt das Lösungsmittel unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe ab. Der Rückstand wird unter Stickstoff bei einem Druck vor) 0,6 mm Hg destilliert. Man isoliert 21g einer Kernfraktion vom Siedepunkt 186 bis 187 C/ 0,6 mm Hg. Ausbeute 59,5%, «f = 1,5445.

Herstellung des Hydrochloride von
N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-phenyl-2-acetamid (Mol 388,5)

20 g der in der beschriebenen Weise erhaltenen Base werden in 50 cm³ Aceton gelöst. Man gibt die berechnete Menge einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol (150 g/l) zu. Das Salz wird durch Zugabe von 400 cm³ Äthyläther ausgefällt. Man nutscht ab und wäscht mit Äther. Das rohe Hydrochlorid wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Schmelzpunkt 124°C.

B e i s ρ i e 1 3

Isomere N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-isopropylphenyl-2-acetamide (Mol 324)

CH₃

N — CO — CH₂
CH — CH₃

I CH₂

CH₃

H₃C

CH₃

und

CH₃

H₃C

N — CO — CH₂

CH₂

CH — CH₃

CH₃

Man stellt 0,14MoI Natriumamid nach Beispiel 2 her. Man gibt eine Suspension von 33,5 g (0,14 Mol) Phenylacetylxylidid in 500 cm³ wasserfreiem Toluol unter kräftigem Rühren zu. Man rührt das Gemisch, bis das Ammoniak abgedampft ist. Man bringt langsam zum Sieden und erhitzt 1 Stunde am Rückflußkühler. Man gibt eine Lösung von 17,3 g (0,14 Mol) Dimethylamino-1 -chlor-2-propan in 50 cm³ wasserfreiem Toluol zu und erhitzt 5 Stunden am Rückflußkühler. Man läßt über Nacht stehen. Am nächsten Morgen gibt man 10 cm³ Äthanol zu, rührt 10 Minuten und gibt dann 300 cm³ Wasser zu. Man dekantiert und extrahiert das Produkt aus der Toluolphase mit Salzsäure einer Konzentration von 25 Volumprozent. Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit einer 10°/oigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das sich abscheidende öl mit Äther. Man wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über NasSOi und dampft das Lösungsmittel unter einem

CH₃

CO — CH₂

CH₃

CH₂
CH₂
CH₂

40

45

H₃C

CH₈

Man stellt 0,2 Mol Natriumamid nach Beispiel 2 her. Unter kräftigem Rühren gibt man 49 g (0,2 Mol) Cyclohexylxylidid und 500 cm³ wasserfreies Toluol zu. Man rührt, bis das Ammoniak abgedampft ist, und erhitzt dann langsam zum Sieden, worauf man 1 Stunde am Rückflußkühlfer erhitzt. Man gibt eine Lösung von 26 g (7%iger Überschuß) Dimethylamino-l-chlor-3-propan in 50 cm³ wasserfreiem Toluol zu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Morgen gibt man 10 cm³ Äthanol zu, rührt 10 Minuten und gibt dann 400 cm³ Wasser zu. Man filtriert und dekantiert. Man extrahiert das Produkt der Toluolphase mit Salzsäure einer Konzentration von 25 Volumprozent. Der Salzsäureextrakt wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das sich abscheidende öl mit Toluol, wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SOj und

Wasserstrahlvakuum ab. Man destilliert den Rückstand unter Stickstoff bei einem Druck von 0,9 mm Hg und isoliert 27,4 g einer Kernfraktion vom Siedepunkt 173 bis 176°C/0,9mmHg. Die Ausbeute an einfach destillierter Base beträgt 60%. Das Produkt wird ein zweites Mal unter Stickstoff bei einem Druck von 0,9 mm Hg destilliert. Man isoliert 18,2 g einer Kernfraktion vom Siedepunkt 176 bis 176,5°C/0,9mmHg. Die Ausbeute an zweifach destillierter Base beträgt 40%.

Herstellung des Hydrochlorids von

N^o-Xylyl-N-dimethylaminoisopropyl-phenyl-

2-acetamid (Mol 360,5)

Man löst die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene Base in Aceton und gibt die berechnete Menge einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol zu. Durch den Unterschied in der Löslichkeit trennt man zwei Hydrochloridfraktionen ab:

Fraktion I (die weniger lösliche), Schmelzpunkt

etwa 200⁰C;
Fraktion II (leichter löslich), Schmelzpunkt 184 bis 19O⁰C.

Jede Fraktion wird gesondert durch Umkristallisation aus Methylethylketon und dann aus einem Alkohol-Äther-Gemisch gereinigt. Man erzielt stabile Schmelzpunkte von 228 ⁰C für die Fraktion I und von 190⁰C für die Fraktion II.

Beispiel 4

N^o-Xylyl-N-dimethylamino-S-propyl-cyclohexyl-2-acetamid (Mol 330)

dampft das Lösungsmittel unter dem Vakjuum einer Wasserstrahlpumpe ab. Man destilliert

Rückstand unter Stickstoff bei einem Druck
1,5 mm Hg und isoliert 40,3 g einer Kernfra
vom Siedepunkt 192 bis 193°C/1,5 mm Hg.
beute 61%. nf = 1,5230.

den von tion Vus-

Herstellung des Hydrochlorids von

N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl-cyclohex^l-

2-acetamid (Mol 366,5)

Man löst 7 g der in der beschriebenen Weise ferhaltenen Base in 30 cm³ Aceton, gibt die berechnete Menge einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoffin Isopropylalkohol (150 g/l) zu und kristallisiert das Hydrochlorid durch Abkühlung in einem
bad. Man nutscht ab, wäscht mit Aceton und reinijp das rohe Hydrochlorid durch Umkristallisation aus Methyläthylketon. Schmelzpunkt des reinen Produkt 213⁰C.

35

	iel 5	- N — CO —	CH == CH —<ζ ^
Bei sp	N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl- cinnamamid (Mol 336) CH₃ I	CH₂ I
\	CH₂ ι
T CH₃	I CH₂ ι
	I N / \
	/ \ CH₃

H₃C

Man gibt in einen Kolben 1 1 wasserfreies Xylol, 50,2 g (0,2 Mol) Cinnamoylxylidid und 4,6 g (0,2 Mol) Natrium. Man erhitzt zum Sieden und rührt kräftig, wobei das Natrium pulverisiert wird. Das Natrium verschwindet nach 2stündigem Sieden. Man erhitzt noch 1 Stunde am Rückflußkühler und gibt dann 25 g (3%iger Überschuß) Dimethylaminol-chlor-3-propan zu. Man erhitzt 5 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Morgen gibt man 15 cm³ Methanol zu, rührt 10 Minuten, gießt den Kolbeninhalt unter Rühren in 11 Wasser, dekantiert, extrahiert das Produkt der Xylolphase mit 25%iger Salzsäure und macht den Salzsäureextrakt mit Natriumhydroxydlösung alkalisch. Ein gelbes öl scheidet sich ab, das mit Benzol extrahiert wird. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SOj und treibt das Lösungsmittel unter einem Wasserstrahlvakuum ab. Man destilliert den Rückstand unter Stickstoff bei einem Druck von 0,06 bis 0,07 mm Hg und isoliert 46 g Produkt, das zwischen 170 und 180°C/0,06 bis 0,07 mm Hg siedet. Die destillierte Base erstarrt. Man reinigt sie durch Umkristallisation aus Isopropyläther und erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 76⁰C.

Herstellung des Hydrochlorids von

N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl-

cinnamamid (Mol 372,5)

Man löst 10 g der in der beschriebenen Weise erhaltenen Base in 100 cm³ Aceton, gibt die berechnete

709 637/717

Menge einer Lösung von gasförmigem Chlorwasser- Das rohe Hydrochlorid wird aus Aceton umkristalstoff in Isopropylalkohol (140 g/l) und dann 20 cm³ lisiert. Schmelzpunkt des reinen Produkts 226 bis Isopropyläther zu, nutscht ab und wäscht mit Äther. 227' C.

Beispiel 6
N-2.6-Xylyl-N-dimethylarnino-3-propyldipheny]-2-acetamid (Mol 400)

N — CO — HC

CH₃

In einen 1-1-Kolben gibt man 300 cm³ Xylyl, 27 g Diphenylacetylxylidid und 1,98 g Natrium. Man erhitzt 3¹/» Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler, worauf das Natrium verschwunden ist. Man gibt BgDimethylamino-l-chlor^-propanund 50cm³ Xylol zu und erhitzt 4 Stunden am Rückflußkühler. Man gießt in 500 cm³ Wasser, dekantiert die Xylolschicht und behandelt mit 25°/oiger Salzsäure. Hierbei bildet sich eine geringe Menge einer öligen Substanz; ferner scheiden sich Kristalle ab. Man löst die Kristalle in Wasser, macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft den Äther ab, wobei 10,8 g eines dicken gelblichen Öls in einer Ausbeute von 31,4% erhalten werden.

Herstellung des Hydrochloride von

N-2,6-Xyly]-N-dimethylamino-3-propyl-diphenyl-

2-acetamid

Man löst 10,8 g der in der beschriebenen Weise erhaltenen Base in 200 cm³ Isopropyläther und behandelt mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropylalkohol. Man erhält 12 g rohes Hydrochlorid, das durch Umkristallisation aus 100 cm³ Äthanol gereinigt wird. Man erhält 7,8 g reines Hydrochlorid (Ausbeute 66°/o) vom Schmelzpunkt 234 C.

Beispiel 7

N-(2,6-Xylyl)-N-dimethylamino-3-propyl-

mandelsäure (Mol 340)
CH₃

CHs

N — CO — CHOH

CH₂
CH₂
CH₂

/ \
H₃C CH₃

In einen Kolben, der 500 cm³ Xylol enthält, gibt man 27 g Xylidid von- Acetylmandelsäure und 2,54 g Natrium. Man erhitzt 3¹Za Stunden am Rückflußkühler unter Rühren. Man gibt dann 16 g Dimethylaminochlorpropanol zu, erhitzt 4^]/j Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler und gießt dann in Eiswasser. Man dekantiert die Xylolschicht und behandelt dreimal mit je 100 cm³ 25%iger Salzsäure. Man trennt die wäßrige Schicht ab, wäscht mit Benzol und macht mit Natriumhydroxyd alkalisch, ohne zu erwärmen. Es scheidet sich ein öl ab, das mit Benzol extrahiert wird. Man wäscht die Benzolphase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel ab, wobei man 32 g N-2,6-Xylyl-N - dimethylamine - 3 - propyl - acetylmandelsäureamid in Form eines sehr dicken Öls erhält (Ausbeute 67,5⁰M).

Desacetylierung

Das in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene öl löst man in 180 cm³ Äthanol. Man gibt 45 cm³ einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zu, rührt und erhitzt '/2 Stunde auf 50 C. Hierbei scheidet sich ein öl ab, das viermal mit je 100 cm³ Benzol extrahiert wird. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 28 g eines dicken Öls und 2,6 g Kristalle von N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propylmandelsäureamid vom Schmelzpunkt 104 bis 118¹C. Man reinigt die Kristalle durch Umkristallisation aus 10 cm⁸ Isopropyläther und erhält 1,85 g Kristalle vom Schmelzpunkt 102 C. Die 28 g öl werden unter vermindertem Druck unter Stickstoff destilliert, wobei folgende Fraktionen erhalten werden:

Kopffraktion Fi: 1,91 g;

Fraktion F₂: 9,06 g, Siedepunkt 175 bis 183 C/

0,22 mm Hg;
Fraktion F₃: 2,09 g, Siedepunkt 191 bis 196 C/ 0,22 mm Hg.

Die Fraktionen Fs und F₃ werden vereinigt und ergeben nach Reinigung durch Umkristallisation zusätzliches Produkt vom Schmelzpunkt 103 C.

60

Herstellung des sauren Tartrats von

N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl-

mandelsäureamid

Man löst 3,6 g der in der beschriebenen Weise erhaltenen Base in 100 cm³ Aceton. Man gibt 1,6 cm³ Weinsäure als Lösung in 100 cm³ Aceton zu. Man rührt und gibt 100 cm³ Äther zu, wobei sich eine gummiartige Masse bildet, die abgetrennt und mit Äther verrieben wird. Man erhält auf diese Weise 3,9 g rohes saures Tartrat, das aus 700 cm³ Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei 2,3 g reines Produkt erhalten werden.

Beispiel 8

N-Metachlorphenyl-N-dimethylamino-3-propylphenyl-2-acetamid (Mol 330,5)

Cl

Man stellt 0,2 Mol Natriumamid nach Beisp her. Innerhalb von 20 bis 25 Minuten gibt 500 cm³ Toluol zu, das in Lösung 0,2 Mol Phe acetylchlor-3-anilid enthält. Nach der Entfer des Ammoniaks erhitzt man 1 Stunde am Rück kühler. Man gibt 25 g Dimethylamino-1-ch 3-propan (3%iger Überschuß) als Lösung in 50 wasserfreiem Toluol zu. Nach dieser Zugabe, langsam unter Rühren erfolgt, erhitzt man 5¹/»

ίο den am Rückflußkühler. Nach Abkühlung man die Masse in Wasser. Man dekantiert extrahiert die Toluolphase mit 25%iger Salzsä Der mit Benzol gewaschene wäßrige Extrakt alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrah Die Benzolschicht wird mit Wasser gewascl über Natriumsulfat getrocknet und unter hol Vakuum destilliert. Man erhält in einer Ausb von 27,6% eine gelbliche Flüssigkeit vom S punkt 173°C/O,04mmHg.

Herstellung des Hydrochloride von

N-m-Chlorphenyl-N-dimethylaminopropyl-

phenyl-2-acetamid

n, sm Jte ie-

Die in der vorstehend beschriebenen Weise < haltene Base wird in Aceton gelöst und mit eirer Lösung von HCl (5%iger Überschuß) in Isopropylalkohol versetzt. Das Hydrochloric! kristallisiert durch Abkühlung auf -5°C. Das rohe Salz wird wieder gelöst, indem es in Aceton am Rückflußkühlpr erhitzt wird. Die nach Abkühlung erhaltenen Kristalle schmelzen bei 180' C.

Beispiel

N-2,6-Xylyl-N-dimethylaminoisopropyl-cyclohexyl-2-acetamide (Mol 330) CH₃ CH₃

und

<f > N — CO — CH₂

CB₃

H₃C

CH — CH₃
CH₂

' \
CH₃

H₃C

CH₃

Man stellt 0,2 Mol Natriumamid nach Beispiel 2 her. Man gibt 49 g (0,2 Mol) Cyclohexylacetoxylidid und 500 cm³ wasserfreies Toluol unter kräftigem Rühren zu. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks bringt man langsam zum Sieden und erhitzt 1 Stunde am Rückflußkühler. Man gibt einen geringen Überschuß von Dimethylaimino-l-chlor-2-propan als Lösung in wasserfreiem Toluol zu und erhitzt 4 Stunden am Rückflußkühler. Nach Abkühlung wird in einer geringen Menge Äthanol aufgenommen, worauf man in Wasser gießt. Man dekantiert und extrahiert das Produkt der Toluolphase mit 25%iger Salzsäure, wäscht mit Benzol un<ä macht mit Natriumhydroxyd alkalisch. Es scheidet sich ein öl ab, das mit Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird unter Stickstoff bei einem Druck von 0,2 mm Hg destilliert. Nach Entfernung von 1,6 g einer Vorlauffraktion, die unterhalb von 150°C siedet, erhält man in zwei Fraktionen insgesamt 42,4 g Produkt. Dieses Produkt wird ein< zweiten Fraktionierung unter 0,2 mm Hg in einei Stickstoffatmosphäre unterworfen, wobei 32,2 g Endprodukt erhalten werden. Siedepunkt 158°C/O,2O Hg; nf = 1,524.

Mikroanalyse:

Berechnet ... C 76,36, H 10,30, N 8,48%; gefunden ... C 76,75, H 10,43, N 8,53%.

Herstellung der Hydrochloride der

N-l^-Xylyl-N-dimethylaminoisopropyl-

cyclohexylacetamide

Man löst 20 g der Base N-2,6-Xylyl-N-dimethylaminoisopropyl-cyclohexylacetamid in 200 cm³ Äther. Man gibt tropfenweise eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu. Hierbei bildet sich eine sehr dichte weiße Fällung, die man abnutscht, mit Äther wäscht und unter vermindertem Druck trocknet (23,5 g, Ausbeute 84,8%).

Zur Umkristallisation und Fraktionierung wird das Produkt in 150 cm³ siedendem Aceton gelöst. Die Lösung wird filtriert und eine Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Durch den Unterschied in der Löslichkeit trennt man zwei Fraktionen des Hydrochlorids ab.

Fraktion 1 (weniger löslich), Schmelzpunkt 188

bis 189 C, 11,7 g;
Fraktion 11 (stärker löslich). Schmelzpunkt 170C, 6,2 g.

Mikroanalyse:
Berechnet

C 68,76, H 9,55, N 7,66, Cl 9,67%; gefunden

C 68,60, H 9,70, N 7,50, Cl 9,72%.

Die aus 60 cm³ siedendem Äthylacetat umkristallisierte Fraktion II ergibt 2,4 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 185 C.

Mikroanalyse:

Berechnet

Die aus 120 cm³ siedendem Aceton umkristalli- C 68,76, H 9,55, N 7,66, Cl 9,67%;

sierte Fraktion I ergibt 5,7 g weiße Kristalle vom gefunden

Schmelzpunkt 189 bis 190 C. 15 C 68,89, H 9,69, N 7,76, Cl 9,55%.

Beispiel

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-cyclohex} 1-2-acetamid (Mol 358) CH₃

C₂Hs

C₂Ha

Das Produkt wird nach der im Beispie] 4 für die Herstellung des entsprechenden Dimethylaminoderivats beschriebenen Methode hergestellt. Es ist ein farbloses öl vom Siedepunkt 195 bis 198 C/ 0,05 mm Hg und wird in einer Ausbeute von 62% erhalten.

Herstellung des Hydrochlorids von

N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-cyclohexyl-

2-acetamid

Die Base (10 g) wird in 50 om³ Äther gelöst. Man gibt tropfenweise eine Lösung von HCl in Äther zu, wobei sich eine voluminöse weiße Fällung bildet, die abgenutscht, mit Äther gewaschen, unter

45 vermindertem Druck getrocknet und in Äthylacetat kristallisiert wird, wobei 9,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 156 C erhalten werden.

Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Umkristallisation gereinigt. Hierzu wird es in siedendem Äthanol gelöst. Nach Filtration, Abkühlen und Zusatz von Äther wird das Produkt abgenutscht, mit Äther gewaschen und im Wärmeschrank getrocknet. Schmelzpunkt 156 bis 157 C.

Mikroanalyse:

Berechnet

C 69,96, H 9,89, N 7,09, O 4,06, Cl 8,99%; gefunden

C 69,86, H 9,93, N 7,02, O —, Cl 9,09%.

CH₃

CH3

H₃C

Beispiel

N-2,6-Xylyl-N-dimethylaminoisopropy]-cinnarnamide (Mol 336) Gemisch, das wahrscheinlich aus den beiden Isomeren besteht

CH₃

N — CO — CH = CH-^f "> / ^

CH — CH₃ und

CH₂ (1)

N — CO — CH = CH

CH₃

H₃C

CH₃

Man pulverisiert 6,9 g (0,3 Mol) Natrium in 1500 cm³ wasserfreiem siedendem Xylol. Man gibt 75,3 g (0,3MoI) N-2,6-Xylylcinnamamid zu und erhitzt 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler. Man stellt die Heizung ab und gibt tropfenweise 40 g (10%iger Überschuß) frisch destilliertes Dimethylamino-l-chlor-2-propan zu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler und läßt dann eine Nacht stehen. Man gibt 15 cm³ Äthanol zu, rührt und gießt das Reaktionsgemisch in 1300 cm³ Wasser. Man dekantiert und extrahiert das Produkt der Xylolphase mit 25°/oiger Salzsäure. Der Salzsäureextrakt wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl mit Benzol extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zweimal nacheinander unter vermindertem Druck und unter Stickstoff rektifiziert. Abschließend wird in einer Ausbeute von 56,5°/o eine Fraktion isoliert, die bei 172 bis 174°C/0,l mm Hg siedet und bei Abkühlung erstarrt. Schmelzpunkt 95 bis 100⁰C.

Analyse für C22H28N2O:
Berechnet ... C 78,57, H 8,33, N 8,33%·;
gefunden ... C 78,38, H 8,41, N 8,65%.

Diese Fraktion besteht wahrscheinlich aus dem Gemisch der beiden Isomeren der bereits genannten

25 Formeln. Durch mehrere aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Aceton kann das weniger lösliche Isomere isoliert werden. Schmelzpunkt 1[25⁰C.

Herstellung des Hydrochlorids von

N-2,6-Xylyl-N-dimethylaminoisopropyl-

cinnamamid

Man löst 9 g der in der beschriebenen Wei ;e erhaltenen Base nach Umkristallisation aus Aceton in einem Gemisch von 100 cm³ Äther und 5) cm³ Aceton. Man säuert mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äther an. Das kristallisierte Hydrochlorid wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das rohe Hydrochlorid wird «lurch Umkristallisation aus Aceton gereinigt. Schmelzpunkt 205⁰C.

Analyse für C₂₂H₂SN₂O · HCl:
Berechnet

C 70,88, H 7,79, N 7,51, Cl 9,53%;
gefunden
C 71,24, H 7,95, N 7,43, Cl 9,55%.

Durch Abdampfen des bei der Umkristallis; ition verwendeten Acetons und Destillation des Bückstandes unter vermindertem Druck wird ein sehr viskoses öl isoliert, das wahrscheinlich zum gröferen Teil aus dem anderen Isomeren besteht.

Beispiel 12 N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-cinnamamid (Mol 364)

N — CO — CH = CH

Man pulverisiert 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 11 siedendem wasserfreiem Xylol. Man gibt 50,2 g (0,2 Mol) N-2,6-Xylylcinnamamid zu und erhitzt 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler. Man stellt die Heizung ab und gibt tropfenweise 33 g (Überschuß 10%) frisch destilliertes Diäthylaminol-chlor-3-propan zu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler und läßt dann über Nacht stehen. Nach Zugabe von 15 cm³ Äthanol rührt man und gießt dann in 11 Wasser. Man dekantiert und extrahiert das Produkt der Xylolphase mit 25%iger Salzsäure. Der Salzsäureextrakt wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl mit Benzol extrahiert. Man wäscht den Benzolextrakt mit Wasser und trocknet ihn über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und unterwirft den Rückstand zwei aufeinanderfolgenden Rektifikationen unter vermindertem Druck ind unter Stickstoff. Abschließend isoliert man in einer Ausbeute von 52,2% eine Fraktion vom Siedepunkt 193 bis 195°C/0,l mm Hg.

Berechnet
gefunden

N 7,69%;
N 7,91%.

Herstellung des Hydrochlorids von
N-2,6-Xylyl-N-diäthylamino-3-propyl-cinnamami

Man löst 20 g der in der beschriebenen Weise erhaltenen öligen Base in 100 cm³ Äther und säuert durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffjas in Äther an. Das Hydrochlorid kristallisiert, wrd abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das rohe Hydrochlorid wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt. Schmelzpunkt etwa 120⁰C (Zersetzung).

709 637Λ"

Die quantitative Wasserbestimmung mit dem Karl-Fischer-Reagenz zeigt, daß das Produkt mit 1 Mol H₂O kristallisiert.

Analyse für C₂₄H₃₂N₂O · HCl · H₂O:
Berechnet

C 68,82, H 8,36, N 6,69, Cl 8,48, H₂O 4,3%; gefunden

C 68,69, H 8,32, N 6,68, Cl 8,44, H₂O 4,2%.

Nach den in den Beispielen beschriebenen Ausführungsformen wurden ferner die folgenden disubstituierten Amide hergestellt:

N-Phenyl-N-diäthylamino-2-äthyI-phenyl-

2-acetamid,
N-(p-Äthoxy)-phenyl-N-diäthylamino-2-äthyl-

phenyl-2-acetamid,
N-2,6-Xylyl-N-morpholin-2-äthyl-phenyl-

2-acetamid,
N-2,6-Xylyl-N-piperidino-2-äthyl-phenyl-

2-acetamid,
N-2,6-Xylyl-N-dibutylamino-2-äthyl-phenyl-

2-acetamid,
N^o-Xylyl-N-pyrrolidino^-äthyl-phenyl-

2-acetamid,
N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl-phenyl-

2-acetamid,
N-2,6-Xylyl-N-dimethylamino-3-propyl-

benzamid.

. Die lokalanästhetische Wirksamkeit der gemäß der Erfindung hergestellten neuen disubstituierten Amide wurde qualitativ und quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind, in der Tabelle III aufgeführt. Die verschiedenen Verbindungen wurden in der Form, wie sie isoliert wurden, ohne Abtrennung der eventuellen Isomeren oder in Form von kristallisierten Tartraten oder Hydrochloriden, die in Wasser löslich sind und Lösungen mit pH-Werten zwischen 4 und 7 bilden, erprobt.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität (sämtlicher Derivate) wurde an männlichen Mäusen eines Gewichts von 18 bis 22 g bei subkutaner Verabfolgung ermittelt.

Die LD50, bestimmt nach der Methode von K a r b e r und Behrens (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmazie, 1935, S. 177 und 379) und ausgedrückt als Salz, ist in der Tabelle III angegeben.

Lokalanästhetische Wirkung

Die Wirkung bei der Oberfiächenanästhesie wurde an der Hornhaut von Kaninchen nach der Methode von R e g η i e r ermittelt (J. R e g η i e r, Dissertation, Paris, 1929). Hierbei wurden Gruppen zu je vier Kaninchen verwendet. Jede Verbindung wurde an einer Gruppe von vier Kaninchen im Kreuzversuch im Vergleich zu einem Bezugsanästhetikum oder einem zweiten Produkt erprobt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt. Die Infiltrationsanästhesie wurde nach der Methode des intrakutanen Knopfes auf dem Rücken von Meerschweinchen gemäß E. B u 1 b r i η g und W a j d a (J. of pharm., 1945, S. 85 und 78) im Vergleich zu einem zweiten bekannten Produkt oder einem Bezugsanästhetikum vorgenommen.

Ergebnisse

Die untersuchten Verbindungen sind in der ersten Spalte der Tabelle 111 mit Nummern der Tabelle II bezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 111 angegeben. Sie lassen den großen Vorteil gegenüber den bekanntesten Lokalanästhetika erkennen, in denen

a) die beiden Stickstoffatome durch eine Propylen- oder Isopropylenkette verbunden sind,

b) die Amidierung mit Cyclohexylessigsäure oder Zimtsäure vorgenommen ist.

Tabelle III
Akute Toxizität und Wirkung bei Oberflächen- und Infiltrationsanästhesie

	LDäo an Mäusen	Wirksamkeit im Vergleich zu***	Kokain	Lignocain	Procain
Verbindung			(Oberfläche)	(Infiltration)	(Infiltration)
	mg/kg	<1	<1
		<1	>1
10	165
12 (Beispiel 1)	(100 als Base)	0,5	0,8
	450	-0,4	0,3
11	300	etwa 1	>1
13	65	etwa 1	>1
14	95	etwa 1	>1
16	250	10	1,6
18	1000	etwa 1	>1
15	190	etwa 1	etwa 1
17 (Beispiel 2)	310	etwa 1	etwa 1
19 (Beispiel 3)*	200
19 (Beispiel 3)**

* Eines der Isomeren.
** Das andere Isomere.

Wirkung der erfindvmgsgemäßen Verbindung Wirkung der Vergleichsverbindung

Verhältnis

	29	1 247 3	15	30	I	Procain
						(Infiltration)
		Fortsetzung		Wirksamkeit im Vergleich zu***		2,6
	LD» an Mäusen				4,6
Verbindung	mg/kg	Koain		1,1
	710	(Oberfläche)		etwa 110
20 (Beispiel 4)	210	10,5		6
22 (Beispiel 6)	830	2,6		2
23 (Beispiel 7)	370	0,9		28
24 (Beispiel 5)	895	13,2		30
25	2500	1,5		8
26*	435	6		etwa 16
26**	335	9
27	155	25
28 (Beispiel 11)		14
29 (Beispiel 12)	>100	Lignocain
	(Infiltration)
>1
etwa 2
<1
etwa 40


10
10
etwa 2,5
etwa 6

*** Verhältnis

* Eines der Isomeren.
** Das andere Isomere.

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Wirkung der Vergleichsverbindung

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff disubstituierten Carbonsäureamiden der Formel

R2S

R₃'

)N — Ri — N — CO — Y

in der R einen Phenylrest, einen ein- oder mehrfach mit Halogen, niedrigen Alkylresten oder niedrigen Alkoxyresten substituierten Phenylrest, Y einen Aryl, Aralkyl, Aralkenyl-, Arylhydroxyalkyl-, Arylacyloxyalkyl- oder Cycloalkylrest, Ri einen Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder Isopropylenrest bedeutet, R2 und R3 niedere Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heteroring bilden, oder ihrer Salze oder quaternären Ammoniumderivate oder ihrer Hydraziniumchloride, dadurch gekennzeichnet, daß man ein monosubstituiertes Carbonsäureamid der Formel

R — NH — CO — Y

in der R und Y die obengenannten Reste bedeuten^ in an sich bekannter Weise mit feinverteilten Natrium oder Natriumamid in das Natrium! derivat überführt und dieses in an sich bekannte! Weise in einem aromatischen Kohlenwasserstof als Lösungsmittel mit einem chlorierten tertiären Amin der Formel

Cl — Ri — N<

/R₂

in der Ri, R2 und R3 die genannte Bedeutung] besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen, am Stickstoff disubstituierten Amide in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen oder Hydraziniumchloride überführt.

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