DE1121054B

DE1121054B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1121054B
Application number: DEM47194A
Authority: DE
Inventors: Dr Wolfgang Fruhstorfer; Dr Helmut Mueller-Calgan
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-11-23
Filing date: 1960-11-23
Publication date: 1962-01-04
Also published as: CH446353A; US3161653A; SE305877B; US3238101A; FR1614M; GB951989A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

M 47194 IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 23. NOVEMBER 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 4. J A N U A R 1962

Es wurde gefunden, daß 2-[(2'-Methyl-benzothienyl-3')-methyl]-zl²-imidazolin der Formell

CH₃

NH-

sowie dessen Säureadditionssalze gefäßverengende sowie blutdrucksteigernde Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung des Imidazolinderivates der Formel I bzw. der Säureadditionssalze dieser Verbindung. Man kann die neue Substanz und deren Säureadditionssalze nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden, die im folgenden geschildert werden, herstellen:

a) Als Ausgangsmaterial können (2-Methyl-benzothienyl-3)-essigsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate verwendet werden. Eine Verbindung dieser Substanzgruppe kann entweder mit Äthylendiamin selbst oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung umgesetzt werden. Bei diesen Reaktionen bildet sich direkt oder stufenweise das neue Imidazolinderivat der Formel I.

Als funktioneile Säurederivate können z. B. Ester, Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminohalogenide oder das Nitril der (2-Methyl-benzo-thienyl-3)-essigsäure verwendet werden. Dabei können die Reaktionsbedingungen auch so gewählt werden, daß die funktioneilen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden.

Neben Äthylendiamin selbst können auch reaktive N-Derivate des Äthylendiamins verwendet werden. Als solche kommen insbesondere Abkömmlinge des Äthylendiamins in Frage, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren bzw. deren funktioneilen Derivaten am Stickstoff nicht substituierte Imidazoline ergeben. Verbindungen dieses Typs sind z. B. N-Acyläthylendiamin, Ν,Ν'-Diacyläthylendiamine oder Äthylenharnstoff.

In Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind z. B. Aminoäthanol und dessen Ester, ß-Halogenäthylamine, wie /S-Chloräthylamine, wie Äthylendihalogenide, wie 1,2-Dichloräthan oder Äthylenchlorhydrin. Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Säureadditionssalzen

Anmelder: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt

Dr. Wolfgang Fruhstorfer

und Dr. Helmut Müller-Calgan, Darmstadt,

sind als Erfinder genannt worden

in Form ihrer Mono- oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als monop-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.

Verwendet man als Ausgangsmaterial das Nitril der (2-Methyl-benzo-thienyl-3)-essigsäure und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, durchzuführen.

Die geschilderten Umsetzungen können direkt oder stufenweise zu dem Imidazolinderivat der Formel I führen.

So kann z. B. intermediär eine Verbindung der Formel Ia

worin X = OH, SH oder NH₂ und Y = H oder Acyl bedeutet, entstehen. Aus Verbindungen dieses Typs bzw. aus deren tautomeren Formen können nach an sich bekannten Methoden die Substituenten X und Y als XY abgespalten werden. Zum Beispiel kann man aus einer Verbindung der Formel Ia, worin

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X = OH und Y = H bedeutet, Wasser abspalten unter Verwendung von Calciumoxyd als Dehydratisierungsmittel. Dabei bildet sich in guter Ausbeute das erwünschte Imidazolinderivat der Formel I.

Als Zwischenprodukt kann ferner eine Verbindung der Formel Ib

NH₂ Y-CH₈

NH

CH.

Ib

worin Y einen durch eine Amingruppe substituierbaren Rest bedeutet, auftreten. Aus einer solchen Verbindung bzw. aus deren tautomerer Form kann man den Rest Y in Form von HY unter Bildung des Imidazolinringes abspalten. Zwischenprodukte dieses Typs sind relativ instabile Verbindungen, die bereits _ao beim Kochen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Abspaltung von HY in die gewünschte Imidazolinverbindung der Formel I übergehen. Besonders glatt verläuft die Abspaltungsreaktion dann, wenn Y = Halogen bedeutet. Die Umsetzungen verlaufen aber auch mit guter Ausbeute, wenn Y = OH bedeutet und man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet.

Als weiteres Zwischenprodukt bei der stufenweisen Bildung des Imidazolinderivates der Formel I können Verbindungen der Formel Ic

Wasserstoff abgebrochen. Y kann ferner die Gruppen COOR COOR

— CH- oder — C —

COOR

(R = H oder Kohlenwasserstoffrest) bedeuten. Durch Decarboxylierung, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung, lassen sich die genannten Gruppen in eine C H₂-Gruppe umwandeln. Die Decarboxylierung erfolgt am besten thermisch, z. B. durch Erhitzen des Hydrochlorids oder des p-Toluolsulfonsäuresalzes auf etwa 200 bis 25O⁰C. Vorteilhaft arbeitet man dabei in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels.

c) Das neue Imidazolinderivat der Formel I kann man auch aus einer Verbindung der Formel III

CH_a~C<
CH_a

NH-CH₂

CH₂ C
CH₃

Y₁ CH₂

NH

CH₂

Ic

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worin Y und Y₁ gleich oder verschieden sind und durch eine Amingruppe substituierbare Reste, wie z. B. Halogen, bedeuten, auftreten. Wenn man eine Verbindung dieses Typs oder deren tautomere Form mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln behandelt, erhält man das Imidazolinderivat der Formel I. Die Umsetzung verläuft besonders glatt, wenn Y und Y₁ Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten, b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das neue Imidazolinderivat der Formel I herzustellen durch Reduktion bzw. Decarboxylierung einer Verbindung der Formel II

worin X = OR oder Halogen und R = H, Acyl oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Abspaltung des Restes X als HX herstellen. Falls X Halogen bedeutet, wird die Abspaltung unter den üblichen Bedingungen einer Halogenwasserstoffabspaltung, z. B. durch Behandlung mit Kollidin oder Pyridin, durchgeführt. Falls X Hydroxyl bedeutet, erfolgt die Abspaltung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel. Falls R einen aromatischen oder höheren aliphatischen Acylrest, z. B. den Benzoylrest, bedeutet, gelingt es, durch einfaches Erhitzen die 1,2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest unter Abspaltung von Benzoesäure einzuführen.

d) Nach der Erfindung kann man das Imidazolinderivat der Formel I auch durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel IV oder V

NH-CH₂

CH₂

NH-CH,

II

worin Y einen durch Reduktion oder Decarboxylierung in eine CH₂-Gruppe überführbaren Rest bedeutet. Y kann z. B. eine CHOH- oder eine CO-Gruppe bedeuten. Diese Gruppen können durch Hydrierung in methanolischer Lösung unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators bei vorzugsweise etwa 3 bis 6atü in eine CH₂-Gruppe übergeführt werden. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol erhalten. Die vom C-Atom 2 ausgehende Doppelbindung (TV) bzw. die Doppelbindung in 3,4-Stellung

(V) verlagert sich dabei in die 2,3-Stellung. Derartige Isomerisierungen werden vorzugsweise in saurer, wäßriger Lösung, z. B. in Gegenwart eines geringen

Überschusses von Salzsäure, durchgeführt. Die Isomerisierung erfolgt entweder schon beim Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur oder bei leichtem Erwärmen der Reaktionslösung.

e) Je nachdem, nach welcher Methode man gearbeitet hat, erhält man das neue Imidazolinderivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit Säuren die verschiedensten Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Her-

stellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, mehrbasische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure oder Zitronensäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Imidazolinderivat sowie dessen Säureadditionssalze lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe, verarbeiten.

Besonders geeignet ist das neue Imidazolinderivat auf Grund seiner gefäßverengenden Eigenschaften als Arzneimittel, mit dem ein Abschwellen der Schleimhäute, insbesondere der Nasenschleimhaut, bewirkt werden kann. Die Verbindung der Formel I hat gegenüber bereits bekannten Verbindungen den Vorteil einer erheblich größeren Wirksamkeit bei gleichzeitiger längerer Wirkungsdauer. So besitzt die Verbindung nach der Erfindung gegenüber dem bekannten 2-(Naphthyl-l'-methyl)-2-imidazolin die etwa doppelte Wirkung und die etwa 1,3- bis l,5fache Wirkungsdauer, gegenüber dem 2-(2',6'-Dimethyl-4'-tert.butylbenzyl)-2-imidazolin die etwa fünffache Wirkung bei etwa gleicher Wirkungsdauer.

Die neue Verbindung kann auf Grund ihrer gefäßverengenden und blutdrucksteigernden Wirkungen als Arzneimittel zum Abschwellen von Schleimhäuten, insbesondere der Nasenschleimhaut, verwendet werden.

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Beispiel 1

5 g (2-Methyl-benzo-thienyl-3)-acetonitril (hergestellt durch Chlormethylierung von 2-Methylbenzothiophen und Umsetzung des Chlormethylderivates mit NaCN; aus Petroläther Kristalle, F. 76 bis 77⁰C) und 6,3 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden zusammengegeben und 1 Stunde auf 225 bis 23O⁰C erhitzt. Dabei wird NH₃ abgespalten. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit etwa 10⁰/oiger Lauge alkalisiert und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird in bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Butanoläther umkristallisiert. Es werden 4,7 g 2-[(2'-Methyl-benzo-thienyl-3')-methyl]-Zl ²-imidazolin-hydrochlorid erhalten. Schmp. 238 bis 240⁰C. Ausbeute 65°/₀ der Theorie. Durch mehrfaches Umkristallisieren des Hydrochloride aus einem Alkohol-Äther-Gemisch erhöht sich der Schmelzpunkt auf 248⁰C.

Beispiel 2

7 g (2-Methyl-benzo-thienyl-3-)-acetonitril, 2,4 g etwa 95%iges Äthylendiamin und 0,19 cm³ Schwefelkohlenstoff werden zusammengegeben und 48 Stunden auf etwa 100⁰C erhitzt. Dabei entweicht NH₃. Das erstarrte Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 6,0 g (= 70% der Theorie) 2-[(2'-Methyl-benzo-thienyl-3')-methyl]-/]Mmidazolin vom F. 130 bis 132°C erhält. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die hochreine Base zwischen 156 und 157°C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates der Formel I

/ /^N—

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) (2-Methyl-benzo-thienyl-3)-essigsäure oder eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinderivates der Formel I umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel II

-Υ—<
CH₃

worin Y einen durch Reduktion oder Decarboxylierung in eine CH₂-Gruppe überführbaren Rest bedeutet, reduziert bzw. decarboxyliert oder
c) aus einer Verbindung der Formel III

-CH₂
I—CH.

NH

NH

III

worin X = OR oder Halogen und R = H, Acyl oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, den Rest X als HX abspaltet unter Bildung der 1,2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest oder
d) in einer Verbindung der Formel IV oder V

IV

CH- -C 1 NH ' CH₃ ^SN H₅ CH₂ -< — --— CH₃

die vom C-Atom 2 (Verbindung IV) ausgehende bzw. in 3,4-Stellung (Verbindung V) befindliche Doppelbindung in die 2,3-Stellung verlagert und daß man gegebenenfalls von dem erhaltenen Imidazolinderivat der Formel I Salze herstellt bzw. erhaltene Salze in die freie Base der Formel I überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 049 387.

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