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DE10308632A1 - Helicobacter pylori Antibiotikum - Google Patents

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DE10308632A1
DE10308632A1 DE10308632A DE10308632A DE10308632A1 DE 10308632 A1 DE10308632 A1 DE 10308632A1 DE 10308632 A DE10308632 A DE 10308632A DE 10308632 A DE10308632 A DE 10308632A DE 10308632 A1 DE10308632 A1 DE 10308632A1
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alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
heterocycloalkyl
aryl
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R. Dr. Maskey
W. Dr. Simon
F. Dr. Hansske
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Biofrontera Discovery GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Isotetracenon-Derivate, Arzneimittel, die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Isotetracenon-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Helicobacter pylori Infektionen.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Isotetracenon-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Isotetracenon-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Helicobacter pylori Infektionen.
  • Isotetracenone sind Perihydroxychinon Antibiotika und können aus Streptomyceten isoliert werden.
  • Einige Isotetracenon-Derivate, wie Hatomarubigin C und SM 196 B sind bekannt (J. Antibiotics 1991 44(6) 670, J. Antibiotics 1991 44(11) 1179, JP 2001-19656 A .
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass Isotetracenon-Derivate der Formeln I, II und III potente Arzneimittel darstellen.
  • Die Erfindung betrifft neue Isotetracenon-Derivate der allgemeinen Formel I, II oder III:
    Figure 00010001
    Figure 00020001
    wobei jeweils
    R H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C9-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O)-C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)-C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O) -C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl,
    X1 H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHCOR10 mit R10 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl,
    X2 H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHCOR10 mit R10 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl,
    R1 H, C(O)R11, mit R11 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl,
    R2 H, C(O)R21, mit R21 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl,
    R3 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O) -C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)-C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O)-C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl,
    R4 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O) -C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)-C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O)-C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl,
    bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Unter den Stereoisomeren werden folgende Verbindungen mit den oben genannten Restebedeutungen verstanden:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
  • Bevorzugte Stereoisomere sind die, die der folgenden räumlichen Struktur mit der obigen Restebedeutung:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln I bis III, bei denen R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung annehmen, besonders bevorzugt die Bedeutung H.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I bis III, bei denen R gleich Methyl ist.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I bis III, bei denen X1 oder X2, insbesondere X1 und X2 gleich H sind. Für Verbindungen bei denen X1 und X2 nicht H sind, sind solche bevorzugt, bei denen X1 und X2 identisch sind.
  • Zusätzlich bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, bei denen R4 gleich H ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I, II oder III neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
  • Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Behandlung von Infektionen.
  • Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Behandlung oder Prävention von Infektionen dienen. Insbesondere zur Behandlung von Infektionen, die durch H. pylori ausgelöst werden.
  • Des weiteren betrifft die Erfindung den Streptomyces GW19/1251 (DSMZ-Nr. 15463). Der Mikroorganismus wurde am 18.2.2003 gemäß Budapester Vertrag bei der DSMZ hinterlegt.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, wobei die Verbindungen entweder direkt aus Streptomyceten, insbesonder Streptomyces GW19/1251 (DSMZ-Nr. 15463) isoliert werden können oder aus solchen Verbindungen semisynthetisch zugänglich sind.
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
    Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge. So bedeutet C1-4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C1-6-Alkyl z.B. C1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-Pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.
  • Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2-6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-Propenyl, 2-Methyl-1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethylbutenyl.
  • Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.
  • Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet ungesättigte (einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach) oder gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 10 C-Atomen, bevorzugt 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex-2-enyl, Cyclohex-3-enyl, Cyclohex-2,4-dienyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Gesättigte Cycloalkyle sind bevorzugt. Die Cycloalkyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, C1-C4-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C4-Heteroalkylaryl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können.
  • Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine oder zwei weitere CH2-gruppe durch eine oder zwei Carbonylfunktion(en), Carbothionylfunktion(en) oder eine Carbonylfunktion und eine Carbothionylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder
    Figure 00070001
  • Die Heterocycloalkyle können wie die Cycloalkyle substituiert sein.
  • Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR11, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können, substituiert sind.
  • Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl:
    Figure 00080001
  • Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, 0, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR6, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5, R6 unabhängig von einander die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • Bevorzugte Heteroaryle sind:
    Figure 00080002
    Figure 00090001
  • Der Term „Ringsystem" bezieht sich im Allgemeinen auf 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formeln I, II oder III können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.v., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
  • Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
  • Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
  • Experimenteller Teil
  • Die Verbindungen der Formeln I, II und III können vollsynthetisch nach bekannten Methoden hergestellt werden. Einfacher lassen sie sich aus zugänglichen Ausgangssubstanzen, wie der Verbindung von Beispiel 1 nach an sich bekannten Methoden semisynthetisch herstellen.
    Figure 00110001
  • Die Reste X1 und X2 können wie folgt eingeführt werden. Elektrophile Substitutionen an 1 mit gängigen Elektrophilen wie Halogeniden (I, Br, Cl, F), NO2, Acetyl
    Figure 00120001
  • Verbindungen, die in der Position 8 einen anderen Alkoxy oder Acyloxy Rest als Methoxy tragen können über nachfolgendes Schema synthetisiert werden:
    Figure 00130001
    P: Schutzgruppe gegen BBr3-Spaltung stabil.
  • Beispiel 1
  • Die Verbindung 1 kann nach folgender Methode isoliert werden.
    Figure 00140001
    R gleich Methyl und R1, R2, R3, X1, X2 bedeuten alle H.
  • Das Streptomyces sp. Isolat GW19/1251 (hinterlegt bei der DMSZ unter der Hinterlegungsnummer 15463) wird in M2 + Medium (Lösung von 10 g Malz-Extrakt, 4 g Hefe-Extrakt, 4 g Glucose in 1 L Wasser, der pH wird mit 2 N NaOH vor der Sterilisation auf 7.8 eingestellt) bei 35°C kultiviert und nach Standardverfahren (s. z.B. Maskey, R. P.; R. N. Asolkar, E. Kapaun, I. Wagner-Döbler & H. Laatsch: ISOLATION OF PHYTOTOXIC ARYLETHYLAMIDES FROM LIMNIC BACTERIA USING MICROALGAE. J. ANTIBIOT., 2002) aufgearbeitet. Der resultierende Extrakt wird einer Säulen chromatographie unterzogen (Sephadex LH-20 (CH2Cl2/MeOH, 3:2)) und weiterer Isolation mit PTLC und schließlich an Sephadex LH-20 wird eine orange Fraktion gewonnen, die zwei peri-Hydroxychinone enthält, nämlich den bekannten Tetrangulol-methylether und die weniger polare Verbindung 1.
  • Die physikalischen Daten der Verbindungen 1 sind wie folgt. Tabelle 1: Physikalisch-chemische Eigenschaften der Verbindung 1
    Figure 00150001
    Tabelle 2: 13C NMR und 1H NMR Daten von Verbindung 1 in Deuterochloroform
    Figure 00160001
    Tabelle 3. Antimikrobielle Aktivität von Verbindung 1 im Agar Diffusionstest gegen verschiedenene Organismen.
    Figure 00160002
  • Bacillus subtilis (BS), Streptomyces viridochromogenes (Tü 57), Staphylococcus aureus (SA), Escherichia coli (EC), Candida albicans (CA), Mucor miehei (MM), Chlorella vulgaris (CV), Chlorella sorokiniana (CS) and Scenedesmus subspicatus (SS)
  • Tabelle 4. Antimikrobielle Aktivität von Verbindung 1 gegenüber H. pylori im Agardiffusionstest 20μl Konzentration: 1μg/μl. Wirkung gegen Helicobacter pylori
    Figure 00170001

Claims (13)

  1. Verbindungen gemäß einer der allgemeinen Formel I, II oder III:
    Figure 00180001
    wobei jeweils R H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O)-C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)- C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O)-C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl, X1 H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHCOR10 mit R10 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, X2 H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHCOR10 mit R10 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, R1 H, C(O)R11, mit R11 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, R2 H, C(O) R21, mit R21 gleich C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, R3 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O)-C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)-C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O) -C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl, R4 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Cycloalkyl, Hetreocycloalkyl, C1-C4-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C(O)-C1-C14-Alkyl, C(O)-Cycloalkyl, C(O)-C1-C4-Cycloalkyl, C(O)-Hetreocycloalkyl, C(O)-C1-C4-Heterocycloalkyl, C(O)-C2-C14-Alkenyl, C(O)-Aryl, C(O) -C1-C4-Alkyl-Aryl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-C1-C4-Alkylheteroaryl, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung annehmen.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen die Reste R1, R2 und R3 H sind.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen R gleich Methyl ist.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen X1 oder X2 oder X1 und X2 gleich H sind.
  6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei denen R4 gleich H ist.
  7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, die Verbindungen der Formel I sind.
  8. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 8 in Kombination mit weiteren Wirkstoffen zur Behandlung von Infektionen.
  10. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen von H. pylori.
  11. Streptomyces GW19/1251 (DSMZ-Nr.15463)
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 unter Verwendung eines Streptomyceten.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei der Streptomycet nach Anspruch 11 verwendet wird.
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