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DE102021100782B3 - Otf-verbindung durch nähen - Google Patents

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DE102021100782B3
DE102021100782B3 DE102021100782.8A DE102021100782A DE102021100782B3 DE 102021100782 B3 DE102021100782 B3 DE 102021100782B3 DE 102021100782 A DE102021100782 A DE 102021100782A DE 102021100782 B3 DE102021100782 B3 DE 102021100782B3
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Michael Linn
Mario FICKER
Christoph Schmitz
Markus Müller
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen mehrschichtigen oralen Dünnfilm, umfassend mindestens zwei übereinander angeordnete Schichten, die jeweils mindestens ein Polymer umfassen, wobei diese mindestens zwei Schichten unter Verwendung von mindestens einem Faden durch mindestens eine Naht miteinander verbunden sind, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen mehrschichtigen oralen Dünnfilm, umfassend mindestens zwei übereinander angeordnete Schichten, die jeweils mindestens ein Polymer umfassen, wobei diese mindestens zwei Schichten unter Verwendung von mindestens einem Faden durch mindestens eine Naht miteinander verbunden sind, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel.
  • Orale Dünnfilme sind dünne, einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben. Diese oralen Dünnfilme sind in der Regel nach außen nicht klebrig. Die sehr gute Durchblutung der Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass Metabolismus“, der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform, die in der Regel mit Flüssigkeit eingenommen werden, was nachteilig sein kann, auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden. Geeignete Wirkstoffe können nach Auflösen des oralen Dünnfilms im Mund auch abgeschluckt werden und somit über den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden.
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten oralen Dünnfilme haben den Nachteil, dass das maximale Flächengewicht und damit die Menge an enthaltenem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff u.a. durch die Trocknung des oralen Dünnfilms bei dessen Herstellung bestimmt wird. Je größer das Flächengewicht des oralen Dünnfilms ist, desto mehr pharmazeutisch aktiver Wirkstoff kann zwar darin enthalten sein, jedoch wird dadurch die Trockenzeit des oralen Dünnfilms auf eine nicht mehr wirtschaftliche Zeit verlängert. Diesem Nachteil kann zwar durch eine erhöhte Trockentemperatur entgegengewirkt werden, allerdings wird damit der pharmazeutisch aktive Wirkstoff einer unerwünschten thermischen Belastung ausgesetzt. Zudem weisen orale Dünnfilme mit einem hohen Flächengewicht eine relative lange Zerfallsdauer auf, was je nach Anwendung unerwünscht sein kann.
  • Die oben genannten Probleme können grundsätzlich durch mehrschichtige orale Dünnfilme überwunden werden.
  • Mehrschichtige orale Dünnfilme sind aus dem Stand der Technik bekannt.
  • So offenbart die WO 2011/134846 A1 mehrschichtige orale Dünnfilme, umfassend eine wirkstoffhaltige Schicht und eine Schicht, enthaltend eine Substanz, die inkompatibel mit dem Wirkstoff in der wirkstoffhaltigen Schicht ist, wobei diese beiden Schichten durch eine weitere zwischen diesen beiden Schichten liegende Schutzschicht getrennt sind.
  • Die US 2013/0017235 A1 offenbart mehrschichtige orale Dünnfilme, bei denen eine wirkstoffhaltige Schicht von zwei wasserquellbaren Polymerschichten eingeschlossen wird.
  • Die bekannten mehrschichtigen oralen Dünnfilme bei denen mehrere einzelne Schichten mit einem relativ geringen Flächengewicht zu einem Verbund verklebt oder laminiert werden, haben jedoch mehrere Nachteile. Zum einen müssen gegebenenfalls größere Mengen an geeigneten Klebstoffen zwischen den Schichten eingesetzt werden. Zum anderen können solche mehrschichtigen Systeme dadurch hergestellt wird, dass zunächst eine erste Schicht hergestellt wird und nach dem diese getrocknet wurde, eine zweite Schicht auf die erste Schicht laminiert wird. Nach dem Trocknen der zweiten Schicht auf der ersten Schicht kann dann gegebenenfalls eine dritte Schicht auflaminiert werden. Durch ein solches Verfahren können zwar vielschichtige Dünnfilme bereitgestellt werden, allerdings jeweils nur durch das Auflaminieren weiterer Schichten auf eine bereits bestehende Schicht. Dies wiederrum hat den Nachteil, dass der pharmazeutisch aktive Wirkstoff aufgrund mehrfacher Beschichtung stärker thermisch belastet wird. Zudem ist ein durch Auflaminieren entstandener Verbund, insbesondere wenn die einzelnen Schichten des oralen Dünnfilms nicht klebrig sind, oft nicht stabil und kann leicht zerfallen.
  • Ferner haben solche mehrschichtigen oralen Dünnfilme den Nachteil, dass eine feste flächige Verbindung entsteht, sodass es zu Materialaustausch oder Migration zwischen den Schichten kommen kann. Insbesondere die Migration von Hilfsstoffen oder eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs von der einen in die andere Schicht kann problematisch sein.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen mehrschichtigen oralen Dünnfilm bereitzustellen, der aus mehreren einzelnen Schichten aufgebaut ist, die untereinander fest verbunden sind. Die einzelnen Schichten sollen ein derartiges Flächengewicht aufweisen, sodass die einzelnen Schichten in einer wirtschaftlich akzeptablen Zeit getrocknet werden können und der pharmazeutisch aktive Wirkstoff geringer thermisch belastet wird. Ferner soll eine Migration oder ein Materialaustausch zwischen den einzelnen Schichten möglichst verhindert werden. Zudem soll sich der mehrschichtige orale Dünnfilm bei der Applikation in der Mundhöhle relativ schnell auflösen. Außerdem ist es wünschenswert, wenn einzelne Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms mit Markierungen versehen werden können.
  • Obige Aufgabe wird durch einen mehrschichtigen oralen Dünnfilm nach Anspruch 1 gelöst, wobei der mehrschichtige orale Dünnfilm mindestens zwei übereinander angeordnete Schichten umfasst, die jeweils mindestens ein Polymer umfassen und wobei diese mindestens zwei Schichten unter Verwendung von mindestens einem Faden durch mindestens eine Naht miteinander verbunden sind.
  • Ein solcher mehrschichtiger oraler Dünnfilm zeichnet sich dadurch aus, dass durch den Einsatz mehrerer Schichten die Menge an pharmazeutisch aktivem Wirkstoff, bezogen auf den gesamten oralen Dünnfilm, erhöht werden kann, ohne dass hohe Flächengewichte und damit verbundene lange Trocknungszeiten erforderlich sind oder eine thermische Belastung des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs in Kauf genommen werden muss. Ferner kann dadurch, dass die mindestens zwei Schichten erst in trockenem Zustand miteinander vernäht werden, weitgehend sichergestellt werden, dass keine Migration oder Materialaustausch zwischen den einzelnen Schichten erfolgt.
  • Insbesondere durch die nicht vollflächige Vernähungen kann der Speichel zwischen die einzelnen Schichten eindringen und damit zu einer schnelleren Auflösung des oralen Dünnfilms führen.
  • Zudem ermöglicht die Verwendung eines Fadens, der eine andere Farbe als mindestens eine der mindestens zwei Schichten hat, eine Markierung des mehrschichtigen oralen Dünnfilms.
  • In der vorliegenden Schrift kann „umfassend“ auch „bestehend aus“ bedeuten.
  • Als Nähen bezeichnet man insbesondere das Verbinden von Stoffen durch eine Naht. Durch Nähen lassen sich insbesondere im Wesentlichen zweidimensionale Werkstoffe miteinander verbinden. Vorzugsweise wird das Nähen als jener Vorgang definiert, bei dem ein oder mehrere Fäden, insbesondere vielfach wiederholt, durch das Nähgut geführt werden, wobei die Fäden miteinander oder mit Nähgut verschlungen werden. Eine Definition für das „Nähen“ ist beispielsweise der DIN61400 (2002) zu entnehmen.
  • Ein Faden umfasst vorzugsweise ein Gebilde, das eine dominierende eindimensionale Erstreckung und eine Gleichmäßigkeit in Längsrichtung aufweist. Der Faden kann (theoretisch) endlos (z. B. Faden auf einer Spule) oder längenbegrenzt (z.B. Faden in der Nähnadel) sein.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das jeweils mindestens eine Polymer ein wasserlösliches Polymer umfasst.
  • Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.
  • Unter wasserlöslich wird vorzugsweise eine Löslichkeit von größer als 100 g/L in Wasser bei 25°C verstanden.
  • Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Stärke und Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginate, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, wobei Polyvinylalkohole und deren Copolymere besonders bevorzugt sind.
  • Die mindestens zwei Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms könne jeweils das gleiche Polymer umfassen.
  • In einer anderen Ausführungsform können die mindestens zwei Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms jeweils ein unterschiedliches Polymer umfassen.
  • Ferner sind Ausführungsformen denkbar, wobei eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms eine Rückschicht bildet, die vorzugsweise keinen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält. Unter Rückschicht wird eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms verstanden, die eine der äußersten Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms darstellt. Der pharmazeutisch aktive Wirkstoff ist vorzugsweise nur in der mindestens einen, anderen Schicht, die nicht die Rückschicht ist, enthalten.
  • Durch eine Rückschicht kann verhindert werden, dass Flüssigkeit in die Formulierung eindringt und diese zu schnell auflöst, so dass der Wirkstoff maximale Zeit an der Applikationsstelle verweilen kann, um eine größtmögliche Permeation durch die Mucosa oder eine verzögerte Freisetzung zu erreichen. Ein weiterer Effekt der Rückschicht ist, dass sie verhindert, dass sich der verabreichte Film von dem Applikationsort löst und an anderer Stelle, wie z.B. den Zähnen, anhaftet. Ferner kann der durch den Wirkstoff hervorgerufene schlechte Geschmack durch eine Rückschicht kaschiert werden. Auch kann der Wirkstoff vor zusätzlichem Speichel geschützt werden, was insbesondere von Vorteil ist, wenn der Wirkstoff oder die Wirkstoffpermeation pH-empfindlich ist und sich der pH-Wert durch zu viel Speichel ändern würde.
  • Als Material für solche Rückschichten werden häufig unlösliche oder langsam lösliche Polymere, wie Polyethylenglycole, bzw. Polymerfolien eingesetzt. Diese haben jedoch den Nachteil, dass sie nach Beendigung der Applikation entnommen oder abgeschluckt werden müssen.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das jeweils mindestens eine Polymer, vorzugsweise das wasserlösliche Polymer, in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Schicht, in der jeweiligen Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilm vorhanden ist.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Schichten mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfasst.
  • Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterliegt prinzipiell keiner Beschränkung, ist aber vorzugsweise ausgewählt aus allen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, die zur oralen und/oder transmukosalen Applikation geeignet sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auch alle pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate des jeweiligen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs subsumiert.
  • Bevorzugt sind Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe, umfassend die Wirkstoffklassen der Analgetika, Hormone, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Weckaminen, Psychoneurotropika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antidepressiva, Antitussiva, Expectorantia, Thyroidhormone, Sexualhormone, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika und/oder Narcotika.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff um Ketamin und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, bevorzugt Ketamin-HCI.
  • Unter Ketamin wird (S)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, (R)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, sowie das Racemat (RS)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on verstanden.
  • Besonders bevorzugt liegt (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, insbesondere (S)-Ketamin-HCI, als einziges Stereoisomer von Ketamin vor, da die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin etwa dreifach höher als die der (R)-Form ist.
  • Der Wirkstoffgehalt in der jeweiligen Schicht kann innerhalb relativ weiten Grenzen variieren. Als geeignet kann ein Bereich von 10 bis 65 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Schicht, angegeben werden. In einer Ausführungsform liegt der Anteil an Wirkstoff in der Schicht eher im unteren Bereich, z.B. wenn der Wirkstoff einen stark unangenehmen Geschmack aufweist, der mit einer größeren Menge an geschmacksmaskierenden Mitteln kompensiert werden muss. In diesem Fall kann als geeigneter Wirkstoffanteil ein Bereich von 10 bis 30 Gew.-% angegeben werden. In einer anderen Ausführungsform liegt der Anteil an Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Darreichungsform eher im oberen Bereich, wobei ein Gehalt von 30 bis 65 Gew.-% als besonders bevorzugt angegeben werden kann.
  • Besonders bevorzugt liegt (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer Menge von 40 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der jeweiligen Schicht, in der jeweiligen Schicht vor.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
  • Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Schicht, in dieser Schicht enthalten.
  • Jede der Schichten kann in einer Ausführungsform einen glatten Film darstellen.
  • Jede der Schichten kann in einer anderen Ausführungsform einen porösen Film, z.B. in Form eines Schaumes, darstellen.
  • Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt.
  • Durch die Hohlräume und die damit verbundene größere Oberfläche der Filme wird insbesondere der Zutritt von Wasser bzw. Speichel oder anderen Körperflüssigkeiten in das Innere der Darreichungsform erleichtert und somit die Auflösung der Darreichungsform und die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
  • Bei einem schnell resorbierenden Wirkstoff kann zudem durch die schnelle Auflösung der jeweiligen Schicht die transmukosale Resorption verbessert werden.
  • Zum anderen ist die Wandstärke der genannten Hohlräume vorzugsweise gering, da diese beispielsweise verfestigte Blasen darstellen, so dass eine schnelle Auflösung oder Zerstörung dieser Hohlräume stattfindet.
  • Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sich trotz des vergleichsweise hohen Flächengewichts durch die Konfektionierung als Schaum eine schnellere Trocknung realisieren lässt als bei einer vergleichbaren nicht geschäumten Zusammensetzung.
  • Vorzugsweise ist der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind, und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlenstoffdioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase, gefüllt sind.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die jeweilige Schicht durchdringendes Kanalsystem bilden.
  • Vorzugsweise haben die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der jeweiligen Schicht. Auf diese Weise wird der vorteilhafte Effekt, die Lösung der jeweiligen Schicht zu beschleunigen, in günstiger Weise beeinflusst.
  • Ferner können dem mindestens einen Polymer zur Schaumbildung oder dem erhaltenen Schaum vor oder nach dem Trocknen oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside hinzugefügt werden, um die Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern.
  • Ein weiterer Parameter, der die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Darreichungsform beeinflusst, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen.
  • Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer Schaumaufschlagmaschine erzeugt, mit der der Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden kann. So kann der mittlere Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,1 bis 300 µm liegen. Besonders bevorzugt liegt der Durchmesser im Bereich von 50 und 200 µm .
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm besitzt vorzugsweise eine Fläche von 0,5 cm2 bis 10 cm2, besonders bevorzugt von 1,5 cm2 bis 7,5 cm2.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht jeder Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms 10 bis 500 g/m2, vorzugsweise 100 bis 400 g/m2, beträgt.
  • Das Flächengewicht jeder Schicht beträgt vorzugsweise mindestens 10 g/m2, bevorzugter mindestens 20 g/m2 oder mindestens 30 g/m2 oder am meisten bevorzugt mindestens 50 g/m2 oder ist kleiner als oder gleich 400 g/m2, bevorzugter kleiner als oder gleich 350 g/m2 oder kleiner als oder gleich 300 g/m2 oder am meisten bevorzugt kleiner als oder gleich 150 g/m2. Vorzugsweise beträgt das Flächengewicht jeder Schicht 10 bis 400 g/m2, bevorzugter 20 bis 350 g/m2 oder 30 bis 300 g/m2 und am meisten bevorzugt 50 bis 150 g/m2.
  • Bevorzugt weist jede Schicht jeweils eine Schichtdicke von etwa 20 µm bis etwa 500 µm, besonders bevorzugt von etwa 50 µm bis etwa 300 µm, auf.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist prinzipiell in der Anzahl der enthaltenen Schichten nicht beschränkt.
  • So sind Ausführungsformen denkbar, bei denen der mehrschichtige orale Dünnfilm mehrere wirkstoffhaltige Schichten aufweist, die jeweils den gleichen oder einen unterschiedlichen Wirkstoff enthalten können.
  • Vorzugsweise sind die mindestens zwei Schichten des erfindungsgemäßen mehrschichtigen oralen Dünnfilms nicht vollflächig miteinander vernäht.
  • Unter einer nicht vollflächigen Vernähung wird verstanden, dass die Fläche durch die die mindestens zwei Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms miteinander verbunden sind, kleiner ist als die Oberfläche einer Seite einer Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms. Diese nicht vollflächige Vernähung kann in Form von einem oder mehreren durchgehenden Streifen über die Oberfläche des mehrschichtigen oralen Dünnfilms erfolgen oder durch Vernähung an einem oder mehreren separierten Punkten.
  • Es ist bevorzugt, dass mindestens eine der überlappenden Kanten der mindestens zwei übereinander angeordneten Schichten nicht durch eine Vernähung verschlossen ist. Dies hat den Vorteil, dass Speichel leicht von außen zwischen die einzelnen Schichten eindringen kann, was die Auflösungszeit des erfindungsgemäßen mehrschichtigen oralen Dünnfilms erhöht.
  • Vorzugsweise weisen die mindestens zwei Schichten des erfindungsgemäßen mehrschichtigen oralen Dünnfilms die gleiche Größe bzw. Fläche auf.
  • Wenn die mindestens zwei Schichten des erfindungsgemäßen mehrschichtigen oralen Dünnfilms die gleiche Größe bzw. Fläche aufweisen, so ist es bevorzugt, dass die mindestens zwei Schichten deckungsgleich übereinander angeordnet sind, sodass die Kanten der mindestens zwei Schichten überlappen und keine der mindestens zwei Schichten über die andere hinausragt.
  • Es sind jedoch auch Ausführungsformen des erfindungsgemäßen oralen Dünnfilms denkbar, wobei die mindestens zwei Schichten gegeneinander verschoben sind, sodass diese nicht deckungsgleich aufeinander angeordnet sind.
  • Es sind zudem Ausführungsformen des erfindungsgemäßen oralen Dünnfilms denkbar, bei denen die mindestens zwei Schichten eine unterschiedliche Größe bzw. Fläche aufweisen.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden mindestens ein wasserlösliches Polymer umfasst oder daraus besteht.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Stärke und Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen oder daraus besteht.
  • Ein Faden aus umfassend oder bestehend aus solchen Polymeren hat den Vorteil, dass er sich vollständig im Mund des Patienten auflöst und so nicht entnommen werden muss.
  • Bevorzugt umfasst der mindestens eine Faden das gleiche Polymer, das auch in einer der Schichten des oralen Dünnfilm enthalten ist oder besteht daraus.
  • Es sind jedoch auch Ausführungsformen denkbar, in denen der mindestens eine Faden ein anderes Polymer als die Schichten des mehrschichtigen oralen Dünnfilms umfasst oder daraus besteht.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden eine Dicke von 0,05 bis 1 mm, vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 mm, besonders bevorzugt von etwa 0,2 mm, aufweist.
  • Der erfindungsgemäße mehrschichtige orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden eine andere Farbe als mindestens eine der mindestens zwei Schichten, vorzugsweise eine andere Farbe als alle Schichten, aufweist.
  • Dies hat den Vorteil, dass der Faden dazu genutzt werden kann Markierungen in den mehrschichtigen oralen Dünnfilm einzusticken. Diese Markierungen können auch unabhängig von der Vernähung der einzelnen Schichten, vorzugsweise in Form einer Stickung, erfolgen.
  • Bevorzugt wird neben der Vernähung ein weiterer Faden eingesetzt, mit dem der mehrschichtige orale Dünnfilm auf mindestens einer Schicht bestickt und somit markiert wird.
  • Als Markierung sind Informationen wie der enthaltene Wirkstoff, die Dosierung, ein Markenname oder sonstige Informationen denkbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines mehrschichtigen oralen Dünnfilms wie vorstehend beschrieben, umfassend die Schritte
    1. a) Bereitstellen mindestens einer ersten und einer zweiten Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms, umfassend jeweils mindestens ein Polymer;
    2. b) Übereinanderanordnen dieser mindestens zwei Schichten, und
    3. c) Verbinden dieser mindestens zwei Schichten durch Nähen unter Verwendung von mindestens einem Faden.
  • Das Vernähen der mindestens zwei Schichten erfolgt vorzugsweise manuell mit einer geeigneten Nadel und einem geeigneten Faden.
  • In einer anderen Ausführungsform erfolgt das Nähen mit einer geeigneten Nähmaschine.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zudem einen mehrschichtigen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, wobei insbesondere Ketamin, vorzugsweise S-Ketamin, als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wird, zur Verwendung als Arnzneimittel, insbesondere in der Behandlung von Schmerzen und/oder Depressionen, insbesondere zur Reduzierung des Suizidrisikos, und/oder zur Verwendung als Allgemeinanästhetikum, vorzugsweise zur Einleitung und Durchführung einer Vollnarkose oder als Ergänzung bei Regionalanästhesien und/oder als Analgetikum.
  • Die vorstehend für den erfindungsgemäßen mehrschichtigen oralen Dünnfilm aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren, den durch dieses Verfahren erhaltenen mehrschichtigen oralen Dünnfilm und dessen Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert.
  • Beispiel
  • Beispiel 1
  • Ein Beispiel für eine geeignete Vernähung von zwei Schichten in einem oralen Dünnfilms ist in 1 gezeigt. Weitere Beispiele mit nicht-vollflächiger Vernähung, verschiedener Nahtmuster, sowie Markierungen über farbige Fäden sind denkbar.
  • Beispiel 2
  • Es wurden zwei geschäumte Schichten zur Herstellung eines mehrschichtigen OTFs der Zusammensetzung gemäß Tabelle 1 und Tabelle 2 hergestellt.
  • In Tabelle 1 ist die Zusammensetzung einer Schicht des oralen Dünnfilms angegeben, die den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff Esketamin (S-Ketamin) umfasst.
  • In Tabelle 2 ist die Zusammensetzung einer Schicht des oralen Dünnfilms angegeben, die eine relative hohe Menge an Tris-Puffer enthält. Diese Schicht dient dazu bei Verabreichung des fertigen oralen Dünnfilms im Mund des Patienten einen für die Aufnahme des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs geeigneten bzw. vorteilhaften pH-Wert einzustellen. Tabelle 1: Wirkstoffhaltige Schicht (Größe 2,72 cm2):
    Inhaltsstoffe Theoretische Menge
    per Dosis [mg/2,72 cm 2 ] prozentual [%]
    Wirkstoff:
    Esketamine HCl 16,1 50,00
    Hilfsstoffe:
    Polyvinyl alcohol 4-88 12,8 39,50
    Saccharin Na 0,3 1,00
    Sucralose 0,6 2,00
    Glycerol 1,5 4,50
    Masking Flavor PHL-131985 0,3 1,00
    Raspberry Flavor PHL-097336 0,6 2,00
    Total 1 32,3 100,00
    Andere Bestandteile:
    Aqua purificata2 residual residual

    1 Summe der ungerundeten Einzelwerte
    2 Aqua purificata dient als Prozesslösemittel im Herstellprozess und wird während des Trocknens größtenteils evaporiert. Erwartungswert: 2,6 %.
  • Im Schaum-OTF wird Stickstoff als Prozesshilfsmittel zum Aufschäumen verwendet. Tabelle 2: Puffer-Schicht (Größe 2,72 cm2):
    Inhaltsstoffe Theoretische Menge
    per Dosis [mg/2,72 cm 2 ] prozentual [%]
    Puffer:
    Trometamol (TRIS) 10,5 20,00
    Hilfsstoffe:
    Polyvinyl alcohol 4-88 19,0 36,15
    Polyvinyl alcohol 40-88 19,0 36,15
    Saccharin Na 0,5 1,00
    Sucralose 1,0 2,00
    Glycerol 2,4 4,50
    FD&C Red 40 (Allura Red AC) 0,1 0,20
    Total 1 52,4 100,0
    Andere Bestandteile:
    Aqua purificata2 residual residual

    1 Summe der ungerundeten Einzelwerte
    2Aqua purificata dient als Prozesslösemittel im Herstellprozess und wird während des Trocknens größtenteils evaporiert. Erwartungswert: 3,9 %
  • Im Schaum-OTF wird Stickstoff als Prozesshilfsmittel zum Aufschäumen verwendet.
  • Die Herstellung der einzelnen Schichten erfolgte durch dem Fachmann bekannte Techniken der Masseherstellung, z.B. durch Rühren/Mischen der enthaltenen Komponenten mittels Rührmotor und geeigneter Rührwerkzeuge. In die so erhaltene Masse wird durch Rühren Gas eingeschlagen, z.B. mittels einer Schaumaufschlagmaschine. Die schaumige Masse wird durch geeignete Geräte (Walzenauftragswerk, Rakel, Streichkasten, etc) in einer konstanten Schichtdicke auf einen Beschichtungsträger beschichtet. Als Beschichtungsträger können alle temperaturstabilen bahnförmigen Materialien dienen, von denen sich der trockene Film wieder entfernen lässt. Dies kann durch die Materialauswahl des Beschichtungsträgers gewährleistet werden (unterschiedliche Oberflächenspannungen zwischen schaumförmiger Masse und Substrat), oder durch geeignete dehäsive Beschichtungen des Beschichtungsträgers mit z.B. Silikonen oder Fluorpolymeren. Das oder die enthaltenen Prozesslösemittel, im Regelfall Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen, wassermischbaren Lösemitteln, werden durch Trocknen entfernt. Aus der so erhaltenen, festen Schaumschicht lassen sich die oralen Dünnfilme durch Schneiden oder Stanzen in der entsprechenden Größe konfektionieren.
  • Die beiden Schichten (Wirkstoff-Schicht und Puffer-Schicht) wurden übereinandergelegt und mit einem PVA Filament 0.20mm (Vis Extrusion GmbH, Hohberg, Germany) durch nähen verbunden. Die beiden übereinanderliegenden Schichten sowie das die beiden Schichten verbindende Nähmuster sind schematisch in 2 angegeben.
  • Der so hergestellte zweischichtige orale Dünnfilm wurde einer Stabilitätsstudie unterworfen, wobei untersucht wurde, wieviel pharmazeutischer Wirkstoff nach Lagerung in die Pufferschicht migriert ist, bzw es wurde der pH-Wert der in der Wirkstoffschicht bestimmt.
  • Stabilitätsstudie (3 bzw. 6 Wochen Lagerung bei 40 °C)
    pH-Wert ungelagert pH-Wert nach 3 Wochen pH-Wert nach 6 Wochen
    5,75 6,46 6,48
    n=3
    Esketamin in Pufferschicht ungelagert Esketamin in Pufferschicht nach 3 Wochen Esketamin in Pufferschicht nach 6 Wochen 1
    --- 1 mg 1 mg
    n=3
  • Die Lagerungsstudien zeigen, dass die Migration von Stoffen zwischen den einzelnen Schichten, wenn diese durch eine Naht verbunden sind, minimiert werden kann.

Claims (15)

  1. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm, umfassend mindestens zwei übereinander angeordnete Schichten, die jeweils mindestens ein Polymer umfassen, dadurch gekennzeichnet, dass diese mindestens zwei Schichten unter Verwendung von mindestens einem Faden durch mindestens eine Naht miteinander verbunden sind.
  2. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das jeweils mindestens eine Polymer ein wasserlösliches Polymer umfasst.
  3. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das jeweils mindestens eine Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Stärke und Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol-Copolymere, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen.
  4. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Analgetika, Hormone, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, Weckamine, Psychoneurotropika, Neuro-Muskelblocker, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antidepressiva, Antitussiva, Expectorantia, Thyroidhormone, Sexualhormone, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika und Narcotika, umfasst.
  5. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms Ketamin, bevorzugt (S)-Ketamin, und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, umfasst.
  6. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
  7. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms in Form eines Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt.
  8. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume voneinander isoliert sind und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen, wobei die Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium oder einem Gemisch mindestens zweier dieser Gase, gefüllt sind, oder dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlräume miteinander in Verbindung stehen und vorzugsweise ein die Matrixschicht durchdringendes Kanalsystem bilden.
  9. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der jeweiligen Schicht, ausmachen.
  10. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden mindestens ein wasserlösliches Polymer umfasst oder daraus besteht.
  11. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Liste, umfassend Stärke und Stärkederivate, Dextrane, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Polyethylenoxidpolymere, Polyacrylamide, Polyethylenglycole, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und/oder natürlichen Gummen oder daraus besteht.
  12. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden eine Dicke von 0,05 bis 1 mm, vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 mm, aufweist.
  13. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Faden eine andere Farbe als mindestens eine der mindestens zwei Schichten aufweist.
  14. Verfahren zur Herstellung eines mehrschichtigen oralen Dünnfilms gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die Schritte; a) Bereitstellen mindestens einer ersten und einer zweiten Schicht des mehrschichtigen oralen Dünnfilms, umfassend jeweils mindestens ein Polymer; b) Übereinanderanordnen dieser mindestens zwei Schichten, und c) Verbinden dieser mindestens zwei Schichten durch Nähen unter Verwendung von mindestens einem Faden.
  15. Mehrschichtiger oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder erhältlich gemäß dem Verfahren nach Anspruch 14 als Arzneimittel.
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