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DE102011050550A1 - Verfahren und Anordnung zur Quantifizierung von Untergruppen aus einer Mischpopulation von Zellen - Google Patents

Verfahren und Anordnung zur Quantifizierung von Untergruppen aus einer Mischpopulation von Zellen Download PDF

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DE102011050550A1
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Abstract

Bei einem Verfahren zur Bestimmung der Masse und Konzentration von bestimmten Partikeln oder Zellen aus einer Mischpopulation, vorzugsweise aus einer Patientenblutprobe, schlägt die Erfindung vor, dass die zu bestimmenden Zellen jeweils mit einem monoklonalen Antikörper markiert werden, an den kolloidales Eisen gekoppelt ist. Weiterhin schlägt die Erfindung eine Ablesevorrichtung zur Bestimmung der Masse und Konzentration von bestimmten Partikeln oder Zellen aus einer Mischpopulation, vorzugsweise aus einer Patientenblutprobe vor, die als Halter für wenigstens ein Röhrchen ausgestaltet ist, welches eine Kapillare aufweist.

Description

  • In der Zellforschung, der medizinischen Diagnostik und bei mikrobiellen Untersuchungen besteht häufig der Bedarf, den Anteil bestimmter Untergruppen von Zellen in Mischpopulationen zu quantifizieren.
  • Ein besonders verbreitetes Anwendungsfeld ist die Immundiagnostik. Hierbei wird die Konzentration bestimmter, mit Immunmarkern kenntlich gemachter Untergruppen der weißen Blutkörperchen bestimmt. Die genaue Bestimmung der Konzentration derartiger Zellen im Blut erkrankter Personen oder behandelter Patienten erlaubt die genaue individualisierte Therapieplanung. Besondere Bedeutung hat dieses Konzept für die Behandlung von HIV / AIDS-Patienten erlangt.
  • Hierbei wird therapiebegleitend und zwar lebenslang die Konzentration der sogenannten CD4 positiven T-Helferzellen bestimmt. Dieser Wert ist dann die Grundlage für die lebenserhaltende Therapieentscheidung. Die CD4-positiven Lymphozyten sind einerseits die Zellen, die durch den HI-Virus bevorzugt zerstört werden, aber andererseits für die Immunabwehr im Körper verantwortlich sind.
  • Die ständige Erfassung – üblicherweise vier Mal pro Jahr – der Konzentration der CD4-positiven Lymphozyten ist für die lebenserhaltende Therapie unverzichtbar.
  • Wegen der großen Zahl der weltweit betroffenen Personen (zurzeit fast 40 Millionen HIV-positive Personen) werden an die Methoden zur CD4-Zellzahlbestimmung ganz besondere Anforderungen gestellt. Die Mehrzahl der infizierten Personen lebt in Ländern oder Regionen mit einer besonders mangelhaft ausgestatteten Klinik- und Laborinfrastruktur. Häufig können die Betroffenen wegen fehlender Transportmöglichkeiten oder zu großer Entfernungen die Service-Einrichtungen, welche die CD4-Zellzahlbestimmungen durchführen können, nicht erreichen. Die erforderlichen Laborarbeiten sind von der Verwendung hochkomplexer Messapparaturen abhängig, die nur in Laboren mit hohem technischem Standard betrieben werden können. Diese Apparaturen werden von hochspezialisierten Experten betrieben. Die Komplexität dieser Anforderungen führt bisher dazu, dass die Mehrzahl der HIV/AIDS-Patienten, die diesen Test für die erfolgreiche Therapieplanung brauchen, nicht erfasst werden; zur Zeit werden nur etwa 10 % der weltweit Betroffenen behandelt.
  • Stand der Technik
  • Die verbreitetste und wissenschaftlich am besten fundierte Methode zur Bestimmung der CD4-positiven Lymphozyten im Blut der HIV-infizierten Personen ist zur Zeit die Durchflusszytophotometrie. Diese Geräte sind extrem teuer, und sie müssen in Laboren betrieben werden, die einen besonders hohen Standard aufweisen. Die sogenannte „point of care“-Diagnostik, bei der man den Service direkt zu den Betroffenen bringt, gelingt damit nicht.
  • Für die Messung mit diesen Durchflusszytophotometern wird das Blut der Patienten mit bestimmten monoklonalen Antikörpern (hier: CD4-monoklonale Antikörper) inkubiert. Der CD4-Antikörper, der zuvor mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert wurde, bindet sich an die Zellmembran-ständigen CD4-Antigene der Zellen. Wird die so vorbehandelte Blutprobe durch ein Durchflusszytometer transportiert, senden alle Zellen, die CD4-Antigene auf ihren Zellmembranen tragen, ein Fluoreszenzsignal aus. Damit gelingt die genaue Zählung der CD4-positiven Zellen bzw. deren Konzentrationsbestimmung.
  • Ein weiteres zur Praxisreife geführtes Verfahren beruht darauf, dass man die Blutprobe auf gleiche Weise mit dem betreffenden CD4-Antikörper inkubiert und danach die Anzahl der fluoreszierenden Zellen statisch, d.h. z.B. auf einem Mikroskopobjektträger mit bildanalytischen Verfahren bestimmt. Auch diese Technik erfordert einen großen apparativen Aufwand, sie ist teuer und muss von speziell geschulten Fachkräften bedient werden.
  • Damit die therapienotwendige Diagnostik mehr betroffene Menschen erreicht, wird nach neuen, einfacheren und preiswerteren Verfahren gesucht, die zudem als echte „point of care“-Diagnostik dorthin gebracht werden können, wo die Patienten leben.
  • Aufgabe
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein besonders einfaches, robustes, servicefreies und preiswertes Verfahren mit einer dazu passenden Auswerteeinheit zu schaffen, das die bisher zum Einsatz kommenden komplexen und teuren Geräte ersetzen kann.
  • Lösung
  • Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren nach Anspruch 1 und durch eine Ablesevorrichtung nach Anspruch 12 gelöst.
  • Das vorschlagsgemäße Verfahren sieht folgende Schritte zur Vorbereitung des Patientenblutes für die Analyse vor:
    Das Blut wird mit einem CD4-monoklonalen Antikörper inkubiert (etwa 10–15 min), der vorher mit kolloidalem Eisen markiert wurde. Derartige Antikörper sind handelsüblich erhältlich. Befindet sich dieses markierte Blut in einer engen Röhre, lassen sich diejenigen Zellen, an die sich der CD4-Antikörper mit den Eisenpartikeln gebunden hat, mit einem Magneten z.B. an das Ende des Röhrchens bewegen. Alle anderen zellulären Bestandteile des Blutes bewegen sich nicht mit dem Magneten mit. Wenn dem Röhrchen eine Strichskala zugeordnet ist, beispielsweise am Röhrchen selbst, oder neben dem Röhrchen an einer das Röhrchen aufnehmenden Halterung, lässt sich das Gesamtvolumen der CD4-positiven Zellen – auch als Anteil des Blutvolumens – ablesen.
  • Um die Ablesbarkeit dieses CD4-Volumens zu verbessern, kann das Verfahren wie folgt erweitert werden:
    Anfänglich wird das Blut mit zwei unterschiedlichen Antikörpern markiert: mit dem Antikörper, der die Eisenpartikel trägt und mit einem zweiten, ebenfalls die CD4-Antigene markierenden Antikörper, der anstelle der Eisenpartikel einen Fluoreszenzfarbstoff angekoppelt trägt. Damit wird jede CD4-positive Zelle doppelt markiert, ein Teil der Epitope bindet mit dem Eisenpartikel tragenden Antikörper und ein Teil der Epitope derselben Zelle bindet den fluoreszenzmarkierten Antikörper. Werden nach der Inkubation des Blutes die Eisenpartikel tragenden CD4-positiven Zellen mit dem Magneten an das Ende des Röhrchens bewegt, sind diese Zellen bei Beleuchtung mit Licht, das die Fluoreszenz anregt, deutlich sichtbar zu machen. Ohne die gleichzeitige Verwendung des fluoreszenzmarkierten Antikörpers ist es kaum möglich, die kompakte Masse der CD4-Zellen zu erkennen. Das liegt im Wesentlichen daran, dass das Blut große Mengen anderer Zellen, z. B. rote Blutkörperchen, enthält, die die Erkennbarkeit der markierten Leukozytenmasse erschweren.
  • Die Erkennbarkeit der an das Ende des Röhrchens bewegten kompakten Masse der CD4-Zellen kann optional dadurch verbessert werden, dass die roten Blutkörperchen mit einer Lysereagenz (handelsüblich, z. B. „CyLyse“ von der Fa. Partec/Deutschland) selektiv zerstört werden. Dadurch wird das Blut in dem durchsichtigen Röhrchen transparent und die Masse der CD4-positiven Zellen ist leichter zu erkennen.
  • Die Erfindung schließt eine Variante des Messverfahrens ein, bei dem sich das kapillarförmige engere Röhrchen am oberen Ende des Messröhrchens befindet. Zur Sammlung der markierten Zellen wird der Magnet von unten nach oben bewegt und dann am oberen Ende belassen; er hält dort die Zellen fest, die Eisenpartikel enthalten. Die übrigen, eigentlich störenden Zellen, vorzugsweise die roten Blutkörperchen und nicht markierte weiße Blutkörperchen, senken sich selbsttätig ab, d. h. sie fallen, da sie eine höhere Dichte als das flüssige Medium haben, nach unten. Dadurch wird die kompakte Ansammlung der zu bestimmenden CD4-positiven Zellen deutlich sichtbar. Ein Vorteil dieser Vorgehensweise ist, dass auf die Verwendung der Lysereagenz verzichtet werden kann.
  • Wenn die sonst störenden Zellen innerhalb von Minuten aus dem Bereich der kompakten Masse der markierten Zellen nach unten abwandern, während die eisenmarkierten Zellen vom Magneten festgehalten werden, wird die Masse der zu bestimmenden Zellen auch schon ohne Fluoreszenzanregung sichtbar. Welche der beiden Verfahrensvarianten zur Anwendung kommen soll, kann in Abhängigkeit von der Messaufgabe bzw. der Art der nachzuweisenden Zellen oder Partikel gewählt werden.
  • Neben den CD4-positiven Lymphozyten enthält das Blut eine weitere Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die ebenfalls mit dem CD4-Antikörper markiert wird; das sind die Monozyten. Störend wirkt sich aus, dass auch die Monozyten vom Magneten zum Röhrchenende bewegt werden. Die ablesbare gesamte Masse der CD4-positiven Zellen setzt sich damit aus CD4-positiven Lymphozyten und CD4-positiven Monozyten zusammen. Daher kann vorteilhaft das vorschlagsgemäße Verfahren um eine Ergebniskorrektur erweitert werden. Diese Korrektur erfolgt beispielsweise besonders einfach dadurch, dass ein zweites Röhrchen mit demselben Patientenblut gefüllt wird. Diese zweite Blutprobe wird jedoch vorab und zwar unabhängig von der CD4-Blutprobe mit einem monoklonalen Antikörper markiert, der sich nur an Monozyten bindet. Wird dabei ein solcher Antikörper verwendet, der Eisenpartikel trägt, so werden mit dem Magneten ausschließlich alle Monozyten an das Ende des Röhrchens bewegt. Auch hier kann optional die Ablesbarkeit des Wertes für die Masse der Monozyten dadurch verbessert werden, dass zusätzlich ein zweiter fluoreszenzmarkierter monozytenspezifischer Antikörper verwendet wird. Die Monozytenmasse ist damit – ggf. bei Fluoreszenzanregung – gut sichtbar. Die Ablesbarkeit kann zusätzlich durch die Zerstörung der roten Blutkörperchen verbessert werden, z. B. wie weiter oben beschrieben, so dass die zu bestimmenden Zellen wahlweise mit oder auch ohne Fluoreszenzanregung sichtbar gemacht werden können.
  • Vom abgelesenen Wert für die Masse der CD4-positiven Zellen wird der Wert für die Masse der Monozyten abgezogen; damit erhält man den korrekten Wert für die diagnostisch relevanten CD4-positiven Lymphozyten. Um aus dem Wert für die kompakten Zellmassen die Zellzahlen, d. h. die Zellkonzentrationen im Blut ableiten zu können, werden Kalibrierungsmessungen ausgeführt, die den Zusammenhang von kompakter Zellmasse und Zellzahl nutzen.
  • Das Verfahren kann vorteilhaft derart erweitert werden, dass auch die Bestimmung der CD4-positiven T-Lymphozyten als Prozentanteil aller Lymphozyten möglich ist. Dieser Prozentanteil der CD4-positiven Lymphozyten ist besonders für junge Patienten von großer diagnostischer Bedeutung. Um diesen Prozentanteil zu bekommen, wird eine dritte Blutprobe nach Inkubation mit einem monoklonalen Antikörper, der alle Lymphozyten markiert und ebenfalls mit Eisenpartikeln gekoppelt ist, in ein weiteres Probenröhrchen gefüllt. Damit lassen sich alle Lymphozyten (CD-negative und CD4-positive) vom Magneten an das Röhrchenende bewegen. Deren Masse wird abgelesen, sie repräsentiert nach entsprechender Kalibrierung (die einmal vom Hersteller der Messvorrichtung auszuführen ist) die Konzentration aller Lymphozyten im Blut.
  • Damit können auf besonders einfachem Wege und unter Verwendung einer besonders einfachen Messvorrichtung als Messwerte die absolute Zahl der CD4-positiven Lymphozyten (Konzentration im Blut) und der prozentuale Anteil der CD4-positiven Lymphozyten von allen Lymphozyten für die Therapieentscheidungen erhalten werden.
  • Ausführungsbeispiele von vorteilhaften Vorrichtungen zur Ablesung dieser Werte werden nachfolgend anhand der rein schematischen Darstellungen beschrieben. Dabei zeigt
  • 1 einen Längsschnitt durch ein Mess-Röhrchen,
  • 2 eine Seitenansicht auf eine mit einem Röhrchen bestückte Halte- und Ablesevorrichtung,
  • 3 eine perspektivische Ansicht auf eine mit mehreren Röhrchen bestückte Halte- und Ablesevorrichtung,
  • 4 eine perspektivische Ansicht auf die Rückseite einer Halte- und Ablesevorrichtung,
  • 5 eine Seitenansicht auf ein weiteres Ausführungsbeispiel einer mit einem Röhrchen bestückten Halte- und Ablesevorrichtung, und
  • 6 eine Seitenansicht auf ein weiteres Ausführungsbeispiel einer mit einem Röhrchen bestückten Halte- und Ablesevorrichtung, welche die Röhrchen in einer anderen Ausrichtung aufnimmt als das Ausführungsbeispiel der 5.
  • Da die kompakte Masse der nachzuweisenden Zellen im Blut relativ gering ist, werden Messröhrchen verwendet, die einen Bereich mit großem inneren Durchmesser und einen Messbereich mit geringem Durchmesser aufweisen.
  • 1 zeigt ein solches Röhrchen, der weitere Teil (1) erfasst ein großes Blutvolumen und ermöglicht im Vergleich zu einer Bauform mit ausschließlich sehr geringem Querschnitt eine kompakte Bauform mit vergleichsweise geringer Länge des Röhrchens. Werden die mit Eisenpartikeln markierten Zellen mit Hilfe des Magneten in den engeren Teil (2) des Röhrchens geführt, füllt die kompakte Masse dieser Zellen eine größere und damit gut ablesbare Strecke der Kapillare. Aufgrund des geringen Querschnitts der Kapillare und der dementsprechend größeren, von den markierten Zellen ausgefüllten Strecke ergeben unterschiedliche Zellzahlen vergleichsweise stark unterschiedliche gefüllte Strecken innerhalb der Kapillare, so dass diese unterschiedlichen Zellzahlen optisch einfach erfasst und unterschieden werden können.
  • Das Röhrchen wird komplett mit Blut gefüllt. Das gesamte Innenvolumen ist bekannt, so dass Absolutzellzahlbestimmungen im Sinne einer Konzentrationsbestimmung möglich sind. Der engere, kapillare Teil (2) des Röhrchens füllt sich selbsttätig aufgrund der Kapillarkraft. Nach dem Füllen wird das Röhrchen in einen „Halter“ gesteckt, der das Röhrchen am unteren Ende abdichtet. Danach werden die Eisenpartikel tragenden Zellen vom Magneten (handgeführt, ähnlich wie die kommerziellen Produkte der Fa. Dyna oder automatisch, mit einem kleinen Elektroantrieb) nach unten bewegt und als Zellmasse gesammelt.
  • Diese Prozedur kann für alle drei Röhrchen parallel und gleichzeitig erfolgen.
  • 2 zeigt eine Halte- und Ablesevorrichtung (4). Das Röhrchen wird so in diese Ablesevorrichtung (4) geklemmt, dass es nach unten verschlossen ist. An dieser Ablesevorrichtung (4) befinden sich Ableseskalen (3), so dass die Röhrchen nicht mit einer eigenen Skala versehen sein müssen und dementsprechend wirtschaftlich herstellbar sind.
  • Ein Deckel (5), als Klemmdeckel ausgestaltet, drückt das Röhrchen gegen den Boden der Ablesevorrichtung (4), um Auslaufen des Blutes zu verhindern.
  • Eine komplette Ableseeinheit ist in 3 schematisch dargestellt. Diese Einheit ist für die Aufnahme der drei erforderlichen Röhrchen für den kompletten Test vorbereitet:
    • – ein erstes Röhrchen (6) für alle CD4-positiven Zellen
    • – ein zweites Röhrchen (7) für die CD4-positiven Monozyten, und
    • – ein drittes Röhrchen (8) für die Gesamtzahl der Lymphozyten.
  • 4 zeigt die Ablesevorrichtung (4) von der Rückseite. Möglichst dicht an den Röhrchen (6, 7, 8) wird ein Magnet (9) von oben nach unten oder alternativ von unten nach oben bewegt, um die markierten Zellen mitzuführen und als kompakte Masse zu fixieren. Die Ablesevorrichtung (4) kann als offener Rahmen ausgestaltet sein, der von vorn bzw. hinten rechteckig verläuft und von der Seite L-förmig ausgestaltet ist. Der Magnet (9) kann dabei als loses, frei bewegliches Element vorliegen, so dass der Magnet (9) unmittelbar an die Röhrchen angelegt werden kann. Es kann jedoch vorteilhaft vorgesehen sein, dass der Magnet (9) in der Ablesevorrichtung (4) verliersicher geführt ist.
  • Wenn die Ablesevorrichtung (4) als offener Rahmen ausgestaltet ist, können die Skalen (3) vorteilhaft zwischen den engeren Teilen (2) der Röhrchen vorgesehen sein, wobei sie auf einer transparenten oder opaken Fläche angeordnet sein können. Wenn die Ablesevorrichtung (4) jedoch eine Rückwand aufweist, kann diese vorteilhaft transparent – also durchsichtig – oder zumindest transluzent – also durchscheinend – sein, um die optische Erfassung der gesammelten Zellen zu erleichtern, und in diesem Fall sind die Skalen (3) vorzugsweise auf dieser Rückwand angebracht.
  • Soll nur die Konzentration der CD4-positiven Zellen ermittelt werden, wird die Ableseeinheit mit nur zwei Messröhrchen bestückt.
  • Um eine Verwechslung der Röhrchen (6, 7, 8) zu vermeiden, können diese vorteilhaft unterschiedlich geformt sein, z. B. hinsichtlich ihrer Länge und / oder ihres Durchmessers, damit jedes Röhrchen (6, 7, 8) nur an einem dafür vorgesehenen Platz an die Ablesevorrichtung (4) gesteckt werden kann. Die Ablesevorrichtung (4) trägt ihrerseits den von oben nach unten verschiebbaren Magneten (9), der von Hand oder elektrisch bewegt werden kann.
  • Gegebenenfalls kann zur Bewegung des Magneten (9) ein Kurbeltrieb mit einer Untersetzung vorgesehen sein, so dass – anders als wenn der Magnet (9) direkt erfasst und auf oder ab verschoben wird – zwangsläufig die Geschwindigkeit begrenzt ist, mit welcher der Magnet (9) an den Röhrchen (6, 7, 8) entlang geführt wird. Auf diese Weise kann ebenso wie durch einen elektrischen Antrieb sichergestellt werden, dass sämtliche entsprechend markierten Zellen zuverlässig erfasst und in den Kapillarabschnitt des Röhrchens transportiert werden. Die Kurbel kann mechanisch zum Antrieb des Magneten (9) dienen, oder sie kann zur Betätigung eines Dynamos dienen, so dass selbst ohne eine externe Stromversorgung ein elektromotorischer Antrieb des Magneten mit einer dementsprechend festgelegten Geschwindigkeit ermöglicht ist.
  • Die Ablesevorrichtung (4) trägt die Ableseskalen (3) für die drei unterschiedlichen Röhrchen (6, 7, 8). Anstelle der unabhängigen Röhrchen kann auch ein Spritzgussteil mit den drei Hohlräumen (jeweils ein großer Aufnahmeraum und eine daran anschließende Kapillare) für die Aufnahme der Blutproben zum Einsatz kommen.
  • In 5 ist dargestellt, wie das von den Zellen ausgestrahlte Fluoreszenzlicht mit Hilfe einer LED-Anordnung (10) angeregt werden kann, und wie es durch einen Sperrfilter (11), der nur längerwelliges Fluoreszenzlicht passieren lässt, beobachtet werden kann.
  • Die vom Hersteller auszuführende Kalibrierung erlaubt es, an den drei Skalen (3) direkt die betreffenden Zellkonzentrationen abzulesen. Das ist deshalb möglich, weil es einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen dem Volumen dicht gepackter Zellen aus einem bekanntem Blutvolumen und der Zellzahl gibt.
  • In 6 ist ein Ausführungsbeispiel schematisch dargestellt, bei dem der enge Teil (2) des Röhrchens oben und der ein größeres Blutvolumen fassende weitere Teil (1) des Röhrchens unten angeordnet sind. Um nach Befüllen des einzelnen Röhrchens ein Auslaufen des Blutes zu verhindern, wird dieses mit einem Verschluss versehen, der ebenfalls als Deckel (5) bezeichnet ist. Der Magnet (9) wird hier von unten nach oben bewegt. Innerhalb von Minuten senken sich die uninteressanten nicht markierten Zellen ab und die interessierenden Zellen werden vom Magneten (9) oben im engeren Teil (2) des Röhrchens fixiert. Dort kann deren Gesamtvolumen mit oder ohne Fluoreszenzanregung abgelesen werden, wobei rein beispielhaft auch hier eine LED-Anordnung (10) und ein Sperrfilter (11) zur möglichst einfachen Erfassung des Fluoreszenzlichts vorgesehen sind.
  • Abweichend von den dargestellten Ausführungsbeispielen kann vorgesehen sein, den engen Teil (2) der Röhrchen nicht achsmittig an den weiteren Teil (1) anschließen zu lassen, sondern achsversetzt. So kann ein Röhrchen beispielsweise eine Rückseite aufweisen, die über die gesamte Höhe des Röhrchens geradlinig durchgängig ist. Mit dieser Rückseite liegt das Röhrchen möglichst nahe an der Ebene, in welcher der Magnet (9) auf und ab verschiebbar ist, um auf diese Weise ein möglichst starkes Magnetfeld auf die zu erfassenden Zellen einwirken zu lassen.
  • Alternativ dazu kann vorgesehen sein, den Magneten (9) nicht linear, sondern entlang einer Bahnkurve zu verschieben, so dass auch bei den dargestellten Röhrchenformen der Magnet stets optimal nah an dem jeweiligen Abschnitt des Röhrchens entlang geführt ist.
  • In einer technisch nur geringfügig aufwendigeren Ausgestaltung kann eine automatische Erfassung der markierten Zellen mittels eines optischen Erfassungsgeräts vorgesehen sein, so dass menschliche Ablesefehler ausgeschlossen werden. Beispielsweise kann diese automatische Erfassung mittels einer elektronischen Bilderfassung bzw. Bildauswertung erfolgen. Dafür geeignete Verfahren sind vergleichsweise einfach zu programmieren und technisch zu verwirklichen; sie sind derzeit als Anwendung („Application“ oder „App“) für mit einer Kamera ausgestattete Mobiltelefone weit verbreitet, z. B. als Barcode-Scanner.
  • Das optische Erfassungsgerät weist daher eine Kamera auf – z. B. die in dem erwähnten Mobiltelefon enthaltene Kamera. Die Kamera ist auf den die markierten Zellen enthaltenden Bereich wenigstens eines Röhrchens gerichtet, und vorzugsweise auf die entsprechenden Bereiche sämtlicher in der Ablesevorrichtung gehaltener Röhrchen. Eine Auflage zur definierten Positionierung des optischen Erfassungsgeräts an der Halterung (4) ist vorzugsweise vorgesehen, denn sie kann sicherstellen, dass der Abstand, der Erfassungsbereich sowie der „Betrachtungswinkel“ der Kamera in Bezug auf das Röhrchen stets gleich ist.
  • Das optische Erfassungsgerät weist zudem eine elektronische Schaltung auf, – z. B. die Elektronik des erwähnten Mobiltelefons, auf welcher beispielsweise die erwähnte Anwendung als Programm läuft. Mittels dieser elektronischen Schaltung erfolgt die automatische Bilderfassung bzw. Bildauswertung der von der Kamera erfassten Bilder, so dass mittels dieser Schaltung die Menge der markierten Zellen erfasst wird. Dabei kann aufgrund des definierten Abstandes zwischen der Kamera und dem Röhrchen eine Aussage über die Menge der markierten Zellen auch ohne Verwendung einer Skala erfolgen, wenn das optische Erfassungsgerät zunächst entsprechend kalibriert wird. Es kann jedoch auch ohne eine solche Kalibrierung eine zuverlässige Aussage über die Menge der markierten Zellen erfolgen, wenn bei der Bildauswertung nicht nur die markierten Zellen berücksichtigt werden, sondern auch die erwähnte Skala, die auf oder neben dem Röhrchen vorgesehen sein kann, so dass der Füllstand an markierten Zellen innerhalb des Röhrchens automatisch einem Skalenwert zugeordnet werden kann.
  • Das optische Erfassungsgerät weist schließlich auch eine Anzeige auf – z. B. das Display des erwähnten Mobiltelefons, um die Menge der erfassten Zellen bzw. den erfassten zugehörigen Skalenwert dem Bediener der Vorrichtung anzuzeigen, so dass diese den Wert in eine Tabelle, eine Patientenakte oder dergleichen eintragen kann. Die Darstellung des automatisch erfassten Skalenwertes kann vorzugsweise in numerischer Form erfolgen.
  • Vorteile der Erfindung
  • Das vorgeschlagene Verfahren zur Bestimmung der Konzentration in einem bekannten Probenvolumen erfordert einen sehr geringen Laboraufwand zur Markierung der Zellen. Zur weiteren Vereinfachung lassen sich die zum Einsatz kommenden Antikörper in den Teströhrchen durch Lyophilisation, also Gefriertrocknung deponieren. Damit sind die Antikörper, die in nasser Form eine gewissenhafte Aufbewahrung bei 4–6°C erford ern, beliebig lange auch bei Zimmertemperatur haltbar.
  • Bei diesem Vorgehen reduziert sich die Laborarbeit lediglich darauf, die Röhrchen mit Blut zu füllen, für etwa 10–15 min im Dunklen zu inkubieren und danach in die Ableseeinheit zu stecken. Dieses einfache Vorgehen erfordert kein gut ausgestattetes Labor, auch bedarf es keiner besonders aufwendigen Schulung des Laborpersonals. Im Unterschied zu den bisher zum Einsatz kommenden Verfahren zur CD4-Konzentrationsbestimmung wird kein aufwendiges elektronisches Gerät benötigt. Damit ist das Verfahren nicht von elektrischem Strom abhängig.
  • Das Verfahren lässt sich als „point-of-care“-Methode überall dort einsetzen, wo die betroffenen Personen leben. Diese brauchen damit nicht zu zentralisierten Laboren zu reisen. Weitere Vorteile des Verfahrens sind die vergleichsweise geringen Kosten pro Test; die extrem hohen Kosten für die Anschaffung eines Durchflusszytometers entfallen genauso wie die hohen Betriebskosten für diese komplexen Geräte, insbesondere entfallen Folgekosten für Service, Wartung und Reparatur. Die erfindungsgemäßen Kapillaren lassen sich im Euro-Cent-Bereich herstellen, es sind Einmalartikel aus Glas oder Kunststoff. Ein aufwendiges Training von Laborpersonal entfällt.
  • Die Ableseeinheit enthält keine sensible Elektronik- und Optikkomponenten wie sie die Durchflusszytophotometer aufweisen. Die Ableseeinheit mit verschiebbaren Magneten, gegebenenfalls einer batterieversorgten LED-Lichtquelle und dem Beobachtungsfilter kostet nur wenige Euro, sie hat eine nahezu unbegrenzte Lebenszeit und erfordert keinerlei Wartungs- oder Reparaturaufwand.
  • Ein weiterer Vorteil des Verfahrens und der sehr kleinen, als Miniapparatur zu bezeichnenden Vorrichtung ist, dass es keine komplexe Logistik erfordert, um den Test zum Patienten zu bringen.

Claims (19)

  1. Verfahren zur Bestimmung der Masse und Konzentration von bestimmten Partikeln oder Zellen aus einer Mischpopulation, vorzugsweise aus einer Patientenblutprobe, dadurch gekennzeichnet, dass die zu bestimmenden Zellen jeweils mit einem monoklonalen Antikörper markiert werden, an den kolloidales Eisen gekoppelt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Blutprobe in ein wenigstens abschnittsweise kapillarförmiges Röhrchen eingebracht wird, und dass ein Magnet entlang dem Röhrchen (6, 7, 8) bewegt wird, und dass die markierten Zellen mittels des Magneten (9) zu einer kompakten Masse in der Kapillare gesammelt werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die zu bestimmenden Zellen zusätzlich mit einem fluoreszierenden Antikörper markiert werden.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die roten Blutkörperchen lysiert werden.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kapillare mit Blut gefüllt wird, das mit CD4-spezifischem Antikörper behandelt wurde.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kapillare mit Blut gefüllt wird, das mit Monozytenspezifischem Antikörper behandelt wurde.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kapillare mit Blut gefüllt wird, das mit Lymphozyten-spezifischem Antikörper behandelt wurde.
  8. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass drei Kapillaren verwendet werden, von denen jeweils eine ausschließlich mit einer der drei Proben antikörperbehandelten Blutes gefüllt wird und insgesamt alle drei Blutproben verwendet werden
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Markierung der Zelluntergruppen vorgesehenen monoklonalen Antikörper in lyophilisierter Form in die Teströhrchen eingebracht werden, bevor das Blut in das jeweilige Röhrchen eingefüllt wird.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillaren in eine Ablesevorrichtung (4) eingesetzt werden.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nachzuweisenden Zellen oder Partikel nach oben bewegt und festgehalten werden, und dass die optische Erfassung der so angesammelten Zellen erst begonnen wird, wenn störende Partikel oder Zellen aus der Masse der zu bestimmenden Zellen nach unten abgesunken sind.
  12. Ablesevorrichtung (4) zur Bestimmung der Masse und Konzentration von bestimmten Partikeln oder Zellen aus einer Mischpopulation, vorzugsweise aus einer Patientenblutprobe, wobei die Ablesevorrichtung (4) als Halter für wenigstens ein Röhrchen (6, 7, 8) ausgestaltet ist, welches eine Kapillare aufweist.
  13. Ablesevorrichtung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine lichtdurchlässige, hinter dem Röhrchen (6, 7, 8) angeordnete Rückwand, hinter der sich eine zur Fluoreszenzanregung geeignete Lichtquelle befindet.
  14. Ablesevorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Röhrchen (6, 7, 8), dem Betrachter zugewandt, sich ein optischer Sperrfilter befindet, der nur Licht größerer Wellenlänge als das Licht der Lichtquelle passieren lässt.
  15. Ablesevorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, gekennzeichnet durch eine Ableseskala (3), die auf der Höhe angeordnet ist, in welcher sich die Kapillare eines in der Ablesevorrichtung (4) gehaltenen Röhrchens (6, 7, 8) befindet.
  16. Ablesevorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein Deckel (5) vorgesehen ist, welcher ein in der Ablesevorrichtung (4) gehaltenes Röhrchen (6, 7, 8) stirnseitig flüssigkeitsdicht verschließt.
  17. Ablesevorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Halterung das Röhrchen (6, 7, 8) in einer derartigen Ausrichtung hält, dass die Kapillare das obere Ende des Röhrchens (6, 7, 8) bildet.
  18. Ablesevorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur gleichzeitigen Aufnahme von drei Röhrchen (6, 7, 8) ausgestaltet ist.
  19. Ablesevorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Ablesevorrichtung mit einem optischen Erfassungsgerät versehen ist, welches folgende Elemente aufweist: – eine Kamera, die auf den die markierten Zellen enthaltenden Bereich eines Röhrchens (6, 7, 8) gerichtet ist, – eine elektronische Schaltung zur automatischen Bilderfassung und Bildauswertung, welche die Menge der markierten Zellen erfasst, – sowie eine Anzeige zur Darstellung der aus der Bilderfassung automatisch errechneten Menge der markierten Zellen bzw. zur Darstellung des automatisch erfassten Skalenwerts, welcher der Menge der markierten Zellen zugeordnet ist.
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