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Die vorliegende Erfindung betrifft ein festes Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes umfassend Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens, wobei im Hohlraum mindestens ein Gas enthalten ist und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Microsphären in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind.
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Weichteile wie die des gastrointestinalen Traktes werden mit normalen radiographischen Methoden nur ungenügend wiedergegeben, weshalb die Gabe von Kontrastmittel erforderlich ist. Röntgenkontrastmittel (nachfolgend auch synonym als „Kontrastmittel” bezeichnet) erhöhen den Kontrast von Organen und Organsystemen. Ziel ist eine Differenzierung zwischen Geweben ähnlicher Röntgendichte. Die Kontrasterhöhung kann durch Substanzen geringer oder fehlender Absorption geschehen, so genannte negative Kontrastmittel, oder durch Substanzen hoher Absorption, so genannte positive Kontrastmittel. Beispiele für negative Kontrastmittel sind Luft und Gase. Sie absorbieren Röntgenstrahlen nicht und erscheinen daher im Vergleich zu den Weichteilen im Röntgenbild schwarz. Positive Kontrastmittel sind für Röntgenstrahlen weniger durchlässig als Weichteilgewebe und erscheinen daher im Bild weiß.
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In der Computertomographie (CT) wird für Maßangaben die Hounsfield-Skala benutzt, um die ortsabhängige Abschwächung der Röntgenstrahlung durch Absorption im Gewebe zu beschreiben und als Graustufenbild darzustellen. Die CT-Zahl oder der CT-Wert wird in Hounsfield-Einheiten (HE oder Hounsfield Units, HU) angegeben. Wasser hat definitionsgemäß einen Wert von 0 HU. Luft absorbiert Röntgenstrahlung nahezu gar nicht und hat eine CT-Zahl von –1000 HU. Fettgewebe absorbiert Röntgenstrahlung etwas weniger als Wasser und hat ca. –100 HU. Knochen haben, je nach Dichte (Kalziumgehalt), HU-Werte von +500 bis +1500 HU.
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Die Bildgebung des oberen gastrointestinalen Traktes erfolgt oftmals mit Hilfe oraler Kontrastmittel, die eine erhöhte Elektronendichte aufweisen, beispielsweise Bariumsulfat- oder Iod-haltigen Kontrastmitteln (positive Kontrastmittel), sowie mit Hilfe konventioneller oder digitaler Röntgentechniken wie der Computertomographie. Die Bildgebung des Dickdarms erfolgt meistens mittels Bariumeinlaufs.
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Bariumsulfat weist allerdings einige Nachteile auf. Insbesondere können positive Kontrastmittel nicht immer Wandveränderungen unterscheiden, beispielsweise bei Tumorren. Ebenso erlauben sie keine verbesserte Darstellung der Darmwand durch zusätzliche intravenöse Verabreichung eines positiven Kontrastmittels.
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Bisher wurden Öle als negative Kontrastmittel untersucht, weil Fette eine signifikant geringere Absorption als Wasser aufweisen. 1992 veröffentlichten Malik et al. (Malik N, Khandelwal N, Garg K, Suri S, Australas Radiol. 1992 Feb; 36(1): 31–3.) die erfolgreiche Anwendung am Menschen von Ölemulsionen zur Unterscheidung des gastrointestinalen Traktes und der mukosalen und muralen Visualisierung. Jedoch wurde dieses Verfahren klinisch niemals entwickelt und ist heutzutage aufgrund der geringen Akzeptanz durch die Patienten und die hohe Fettbeladung obsolet.
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Erstmalig in 1991 schlug Unger den Einsatz homogener wässriger Suspensionen von Microsphären als orales Kontrastmittel für die CT vor, wobei die Microsphären eine geringe Dichte aufweisen (vgl.
WO 1992/017514 A1 ). Allerdings wurde auf dieser Grundlage nie ein klinisch anwendbares Kontrastmittel entwickelt. Wässerige Suspension sind heterogene Stoffgemische aus Wasser und darin fein verteilten Feststoffen, die in der Flüssigkeit häufig in Schwebe gehalten werden. Suspensionen sind aus thermodynamischer Sicht instabil und erfordern oftmals zusätzliche Komponenten, um die Suspension stabil zu halten. Solche Systeme bringen verschiedene Einschränkungen mit sich, die die Weiterentwicklung und die Zulassung durch die zuständigen Behörden behindern. Die Stabilität der wässrigen Suspensionen ist begrenzt und eine einfache Sterilisation ist nicht möglich. Weiterhin muss dem Patienten ein großes Volumen der Suspension verabreicht werden, was für diesen beschwerlich ist. Zusätzlich erfordern wässrige Suspensionen eine komplizierte pharmazeutische Formulierung, wodurch die Entwicklung erschwert wird, unter anderem weil zeit- und kostenaufwendige Stabilitätsprüfungen durchgeführt werden müssen.
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Das Volumen an negativem Kontrastmittel, welches für die Bildgebung nach oraler Verabreichung erforderlich ist, ist abhängig vom Gasgehalt der gewählten Formulierung. Unger beschreibt einen maximalen Gasgehalt seiner flüssigen Formulierungen, dieser würde aber zu einem sehr hohen aufzunehmendem Volumen für den Patienten führen.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Röntgenkontrastmittels, welches die oben genannten Nachteile überwindet, d. h. insbesondere eine verbesserte Stabilität gegenüber den wässrigen Suspensionen aufweist, eine einfache pharmazeutische Zubereitung Formulierung darstellt und damit für Zulassung durch die zuständigen Behörden und die klinische Anwendung geeignet ist.
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Die Aufgabe wird gelöst durch ein festes Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes, welches in einer bevorzugten Form Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens umfasst, wobei im Hohlraum mindestens Luft oder ein anderes Gas enthalten ist und welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Microsphären in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind. Vorzugsweise bedeutet das Wort „umfassen” hier „bestehen aus”, d. h. das feste Röntgenkontrastmittel besteht vorzugsweise aus Microsphären mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 25% des Gesamtvolumens, wobei im Hohlraum mindestens Luft oder ein anderes Gas enthalten ist, welche in ein trockenes Bindemittel eingebettet sind. Gleiches gilt für die nachfolgend dargestellten bevorzugten Ausführungsformen. Das feste Röntgenkontrastmittel wird bevorzugt zur enteralen Applikation verwendet. Der Begriff enteral bezeichnet die Zufuhr oder den Verlust von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, von Elektrolyten oder Spurenelementen über den Dann. Enterale Zugangswege sind demnach der Mund. (oral) und der Enddarm (eigentlich Mastdarm, daher rektale Zugangswege). Enterale Verabreichung kann mittels einer Magensonde, PEG-Sonde oder PEJ erfolgen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung des festen Röntgenkontrastmittels für die orale oder die rektale Applikation.
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Das trockene Bindemittel ist vorzugsweise ein getrocknetes Agglutinationsmittel oder ein Pudding- oder Geleepulver, welches zumindest ein Geliermittel aufweist. Im Falle des getrockneten Agglutinationsmittels sind die Microsphären darin in einer festen Matrix, welche vom Agglutinationsmittel gebildet wird, eingebettet. Im Falle des Pudding- oder Geleepulvers als Bindemittel liegen die Microsphären darin in nicht-entmischbarer Form vor. ”Nicht-entmischbar” bedeutet, dass auch nach längerem mechanischen Einwirken (Schütteln) keine Entmischung erfolgt.
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Im Bindemittel können zusätzliche Stoffe wie z. B. Mannitol und/oder Geschmackstoffe enthalten sein. Das primäre Ziel ist es, eine möglichst dichte Packung der Microsphären zu erreichen, die dann vom Patienten (ggf. mit etwas Flüssigkeit) eingenommen werden. Da diese Microsphären Gas(e) enthalten, handelt es sich um ein negatives Kontrastmittel. Ein wesentlicher Unterschied zu Gas in Speisen, z. B. aufgeschäumte Schokolade, ist, dass das gaseinschließende Material der Microsphären stabil ist und nicht wasserlöslich oder verdaulich ist und somit eine Bildgebung entlang des ganzen Gastrointestinaltraktes durch den negativen Kontrast gewährleistet ist.
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Das Agglutinationsmittel ermöglicht den verbesserten Zusammenhalt der einzelnen Microsphären in der festen Zubereitung. Es muss agglutinierende Eigenschaften und vorzugsweise einen angenehmen oder zumindest neutralen Geschmack für die orale Verabreichung aufweisen und toxikologisch unbedenklich sein. Es kann sich um ein natürliches Produkt, wie einen Gemüse- oder Fruchtbrei, Zucker (beispielsweise Saccharose) oder Zuckerderivate (beispielsweise Zuckeralkohole wie Mannitol) oder Sirup oder Schokolade, oder um ein synthetisches Produkt handeln. „Zucker” umfassten hierbei sowohl Mono- als auch Di-saccharide. Bevorzugt sind Gemüse- oder Fruchtbreis oder deren Kombination, besonders bevorzugt Fruchtbreis auf Basis von Obst, Getreide- oder Maismehl, insbesondere Apfelmus. Ebenso bevorzugt sind aber auch besser definierte Substanzen wie Eiweiße, Polysaccharide oder Fette.
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Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist eine nicht-entmischbare pulverförmige Zuberreitung, die einerseits Microsphären und anderseits ein Pudding- oder Geleepulver enthält. Dieses Pudding- oder Geleepulver enthält zumindest ein Geliermittel wie z. B. Carrageen oder Gelatine. Andere im Nahrungsmittel enthaltende Zusatzstoffe (z. B. Eiweiße, Konservierungsmittel) können enthalten sein (wie in Fertigcremepuddings oder Götterspeise). Gleiches gilt für in Lebensmitteln gebräuchliche Stabilisatoren, Emulgatoren etc. Diese nicht-entmischbare pulverförmige Zuberreitung wird erst vor der Applikation mit einer Flüssigkeit gemischt. Die erstarte Masse bzw. die Creme (Pudding, Brei Gelee, z. B. Götterspeise) wird dann vom Patienten eingenommen.
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Der Begriff „Geliermittel” ist synonym zu „Verdickungsmittel”. Gemeint sind Lebensmittelzusatzstoffe, die mit Wasser quellen oder binden, also durch Verdickung eine gewünschte Konsistenz ergeben. Umfasst sind hiervon im vorliegenden Rahmen nur die aus lebensmitteltechnischer Sicht akzeptablen Geliermittel. Diese sind vorrangig aus Vielfachzuckern oder pflanzlichen bzw. tierischen. Einweißen hergestellt. Vorzugsweise zu nennen sind Agar-Agar (E 406), Alginsäure (E 400), Ammoniumalginat (E 403), Calciumalginat (E 404), Kaliumalginat (E 402), Natriumalginat (E 401), Pektin (E 440), Amidiertes Pektin (E 440ii), Carrageen (E 407), Furcellaran (E 407 zugeordnet), Gelatine, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi arabicum (E 414), Johannisbrotkernmehl (E 410), Karaya (E 416), Propylenglycolalginat (E 405), Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan (E 415) und modifizierte Stärken.
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„Microsphären” im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Hohlkörper mit einem Hohlraumvolumen von mindestens 75% des Gesamtvolumens der einzelnen Microsphäre, welche in diesem Hohlraum mindestens ein Gas enthalten. Der Ausdruck „mindestens ein Gas” umfasst reine Gase und Gasgemische aus zwei oder mehr Gasen. Das mindestens eine Gas ist vorzugsweise ausgewählt aus Luft, Kohlendioxid, Sauerstoff, Stickstoff, Helium, Neon, Argon oder Xenon, beliebigen bei Zimmertemperatur (20°C) gasförmigen organischen Verbindungen wie Kohlenwasserstoffen, oder auch halogenierten, vorzugsweise fluorierten Kohlenwasserstoffen. Bei Zimmertemperatur gasförmige Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise C
1-C
5-Kohlenwasserstoffe, welche verzweigt oder unverzweigt vorliegen (Methan bis Pentan). Besonders bevorzugt sind Luft, Isobutan und Isopentan. Umfasst sind Microsphären, die das Gas/die Gase über mehrere Hohlräume verteilt aufweisen, d. h. beispielsweise Microsphären aus Styropor. Ebenso umfasst sind Microsphären, welche im Inneren einen einzigen mit Gas/Gasen gefüllten zentralen Hohlraum aufweisen. Letztere, d. h. Microsphären mit einem im Inneren befindlichen zentralen Hohlraum, sind bevorzugt. Generell beschrieben werden solche Microsphären beispielsweise von Unger im
US-Patent US 6,528,039 B2 . Insbesondere hinsichtlich der Materialien der Microsphären (biokompatible, metabolisch stabile sowie langsam bioabbaubare natürliche und synthetische Polymere oder Copolymere, z. B. Cyanacrylate, Polylactide) und deren Herstellung wird unter anderem auf diese Schrift Bezug genommen. Die Dichte der Microsphären beträgt vorzugsweise weniger als 0,1 g/cm
3. Besonders bevorzugt beträgt die Dichte der Microsphären zwischen 0,020 und 0,10 g/cm
3, höchst bevorzugt unter 0,050 g/cm
3.
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Der äußere Durchmesser, d. h. die Größe solcher Microsphären beträgt vorzugsweise 1 bis 500 µm. Vorzugsweise weisen die Microsphären keinen einheitlichen äußeren Durchmesser auf, sondern es liegt eine Größenverteilung zwischen 1 und 500 µm, bevorzugt zwischen 10 bis 250 µm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 µm, im Sinne einer Normalverteilung vor. Dementsprechend beträgt der mittlere äußere Durchmesser zwischen 1 und 500 µm, bevorzugt zwischen 10 und 250 µm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 µm. Eine nicht-einheitliche Größenverteilung ermöglicht eine dichtere Packung in der festen Form. Gegebenfalls kann eine stärkere Varianz der Größenverteilung wünschenswert sein.
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Im Handel erhältlich sind geeignete Microsphären beispielsweise unter dem Markennamen Expancel® der Firma AkzoNobel. Beispielhaft zu nennen sind hier Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42 mit einer Dichte von 0,042 ± 0,004 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 40 µm (30–50 µm) oder Akzo Nobel Expancel® 461 DET 40 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 40 µm (35–55 µm) oder Akzo Nobel Expancel® 461 DET 80 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren äußeren Durchmesser von 80 µm (60–90 µm), oder Expandel 092 DET 100 d25 mit einer Dichte von 0,025 ± 0,003 g/cm3 und einem mittleren Durchmesser von 80–120 µm.
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Vorzugsweise bestehen die Microsphären aus einem biokompatiblen und toxikologisch unbedenklichem synthetischen Polymer oder Copolymer wie bei Unger im
US-Patent US 6,528,039 B2 beschrieben. Sie können eine Oberflächenmodifikation aufweisen, die die Agglutinationseigenschaften im festen Zustand verbessert, wobei allerdings eine schnelle Separierung der Microsphären bei Einnahme durch den Patienten mit einer Flüssigkeit oder in der gastrointestinalen Flüssigkeiten gewährleistet sein muss.
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Die Hülle der Microsphären ist vorzugsweise flexibel und glatt, so dass ein Verpressen mit Verformung während des Trockungsprozesses des Röntgenkontrastmittels mit getrocknetem Agglutinationsmittel möglich ist. Dies ermöglicht eine weitere Reduktion des Raumbedarfs und damit eine Verminderung der Dichte des Röntgenkontrastmittels und verbessert die Akzeptanz bei den Patienten.
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Hilfsstoffe gemäß dem Europäischen Arzneibuch wie beispielsweise Sprengmittel können im festen Röntgenkontrastmittel ebenfalls enthalten sein, um eine schnelle Freisetzung und Verteilung der Microspären im Gastrointestinaltrakt nach Aufnahme zu erreichen.
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Weiterhin können nicht oder schlecht resorbierbare osmo-aktive Substanzen wie beispielsweise Mannitol oder Sorbit enthalten sein. Diese ergeben eine initale Hyperosmolarität im gastrointestinalen Trakt, welche die CT-Bildgebung via Ausdehnung des gastrointestinalen Traktes verbessert.
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Die Herstellung des festen Röntgenkontrastmittels, welches Microsphären in einer Matrix aus getrocknetem Agglutinationsmittel umfasst, erfolgt derart, dass die Microsphären mit einem Agglutinationsmittel vermischt werden, die Mischung in eine vorgegebene Form geformt und/oder gepresst wird und anschließend getrocknet wird. Vorzugsweise werden Temperaturen von bis zu 40°C, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30°C für die Trocknung verwendet. Alternativ kann eine Gefrier- oder Sprühtrocknung erfolgen. Hinsichtlich der Form und Größe der Presslinge bestehen keine Beschränkungen. Die Presslinge können zerkleinert werden und als Perlen oder Granulate verkapselt oder wie Dragees überzogen werden und so vor dem vorzeitigen Zerfall geschützt werden.
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In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Mischung aus Microsphären und Agglutinationsmittel mindestens ein weiteres Evaporationslösungsmittel zusätzlich zugegeben, wobei es sich beispielsweise um Wasser handelt. Insbesondere bei Verwendung von Gemüse- oder Fruchtbreis als Agglutinationsmittel ist Wasser als zusätzliches Evaporationsmittel bevorzugt, da die Breis ebenfalls Wasser enthalten und Wasser aus lebensmitteltechnischer Sicht unbedenklich ist. Weitere bevorzugte Flüssigkeiten zum Aufschwemmen und Mischen der Komponenten vor der Formgebung und Trocknung sind flüchtige, in geringer Dosis untoxische Lösungsmittel wie Ethanol.
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Vorzugsweise wird die Mischung vor oder nach der Trocknung sterilisiert, wobei die meisten gängigen Sterilisationsverfahren genutzt werden können, vorzugsweise mittels Ethylenoxid.
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Bei der Pulverzubereitung werden die Microsphären gleichmäßig mit dem Pudding- oder Geleepulver vermischt. Diese Mischung trennt sich auch nach längerer Aufbewahrung bzw. nach Transport, auch durch mechanische Erschütterungen nicht, sie ist sozusagen nicht-entmischbar.
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Das feste Röntgenkontrastmittel weist einen minimalen Gehalt an Agglutinationsmittel oder Pudding-/Geleepulver bzw. an weiteren Hilfsstoffen auf. Dies ermöglicht einen hohen Gehalt an Gas(en) und erhöht somit die Effizienz dieses negativen Röntgenkontrastmittels. Vorzugsweise sind mindestens 50% (V/V), mehr bevorzugt mindestens 70% (V/V), höchst bevorzugt mindestens 90% (V/V) des festen Röntgenkontrastmittels verkapselte(s) Gas/Gase, wobei das Kapselmaterial während der Magen-Darm-Passage nicht aufgelöst, verdaut bzw. abgebaut wird.
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Das feste Röntgenkontrastmittel auf Basis des getrockneten Agglutinationsmittels kann durch vorsichtiges Zerkleinern und geeignete Siebverfahren auch in granuläre pharmazeutische Formulierungen umgewandelt werden. Das feste Röntgenkontrastmittel liegt dann vorzugsweise in Form vom Tabletten oder Granulat vor, wobei Granulate vorzugsweise auch Pellets umfassen (Kugel- oder Zylinderform, vorzugsweise Kugelform). Diese Formen können durch etablierte pharmazeutische Verfahren ummantelt oder überzogen werden.
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Das Röntgenkontrastmittel in seiner festen Form ist lager- und transportstabil. Für die Verabreichung an den Patienten können die festen Formen auf Basis des getrockneten Agglutinationsmittels, beispielsweise Pellets mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Pulverzubereitung wird vor der Applikation mit einer Flüssigkeit gemischt. Nach der Versteifung oder Erstarrung des Pulvers bzw. des Gelees wird die erstarrte Masse, der Brei oder die feste Creme vom Patienten eingenommen.
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Verwendung findet das oben beschriebene feste Röntgenkontrastmittel insbesondere bei der Röntgenbildgebung des gastrointestinalen Traktes. Die Verabreichung erfolgt enteral, vorzugsweise oral oder rektal. Zur Verbesserung der bildgebenden Darstellung der Wand des gastrointestinalen Traktes kann dabei zusätzlich ein positives extrazelluläres Röntgenkontrastmittel intravenös verabreicht werden. Dessen Gabe verbessert den Kontrast zwischen dem gastrointestinalen Lumen, welches das erfindungsgemäße negative Röntgenkontrastmittel enthält, und der vom positiven Kontrastmittel markierten durchbluteten gastrointestinalen Wandung.
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Beschreibung der Abbildungen
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zeigt Ganzkörper-CT-Aufnahmen von Ratten, denen eine Formulierung mit Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Kugeln in getrocknetem Apfelmus verabreicht wurde. Das feste Kontrastmittel wurde zum Zwecke der Verabreichung im Tierversuch durch eine Magensonde mit etwas Wasser zu einem Brei zubereitet. Eine Kontrollratte (Tier 3) erhielt Apfelmus ohne Microsphären. Die Ganzkörper-CT-Aufnahmen zeigen einen sehr gut sichtbaren geschwärzten Rattenmagen mit glatter Magenwand (Tiere 1,2, 4,5) der sich im CT-Bild des Kontrolltiers (Tier 3 nur Apfelmus) nicht darstellt.
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Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Eine feste Formulierung von Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären und wurde durch Vermischen von drei Volumenteilen Microsphären mit einem Volumenteil Apfelmus erzeugt. Aus der Mischung (dem Brei) wurden Würfel mit Volumina von ca. 4–5 ml geformt und bei Raumtemperatur (20°C) über drei Tage getrocknet. Die Dichte eines getrockneten Würfels betrug ca. 0,26 g/cm3.
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Eine Formulierung mit Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Kugeln in Apfelmus wurde wie oben angegeben erzeugt. Das feste Kontrastmittel (Volumen ca. 4–5 ml pro Versuchstier) wurden zum Zwecke der Verabreichung im Tierversuch durch eine Magensonde mit etwas Wasser zu einem Magensonden-gängigen Brei zubereitet. Ratten mit einem. Körpergewicht von ca. 250 g wurde für 12 Stunden die Nahrung entzogen. Anschließend wurden den Ratten ca. 4–5 ml des Breis über eine Sonde in den Magen verabreicht (Tiere 1, 2, 4, 5). Eine Kontrollratte erhielten 4–5 ml Apfelmus (Tier 3). Alle Ratten wurden narkotisiert. Ca. 30 Minuten nach Verabreichung der Formulierung bzw. des Apfelmuses wurden Ganzkörper-CT-Aufnahmen gemacht. Das Ergebnis ist graphisch in dargestellt und zeigt nach Applikation des negativen Kontrastmittels einen sehr gut sichtbaren, geschwärzten Rattenmagen mit glatter Magenwand (Tiere 1, 2, 4, 5) der sich im CT-Bild des Kontrolltiers (Tier 3, nur Apfelmus) nicht darstellt.
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Beispiel 2
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Eine feste Formulierung von Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären und Mannitof wurde durch Vermischen von 1,82 g Mannitol, ca. 30 ml Mirosphären und 5 ml Wasser erreicht. Aus der Mischung (dem Brei) wurden Würfel mit einem Volumina von ca. 5 ml geformt und bei Raumtemperatur über drei Tage getrocknet. Die Dichte eines getrockneten Würfel betrug 0,12 g/ml.
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Beispiel 3
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Eine Pulverformulierung für die direkte Zubereitung, vor der Einnahme durch den Patienten wurde wie folgt hergestellt. 10 g eines fertigen Cremepuddingpulvers, hier Paradiescreme Oetker (enthält als Emulgator Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren und als Geliermittel Carrageen) wurden mit 25 ml Akzo Nobel Expancel® 551 DE 40 d42-Microsphären gemischt. Für die Applikation wurde die Fertigmischung mit Milch auf 50 ml aufgefüllt und verrührt. Nach dem Erstarren lag eine halbfeste Creme vor.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 1992/017514 A1 [0007]
- US 6528039 B2 [0016, 0019]