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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur Behandlung
von Pankreasinsuffizienz, beispielsweise Mukoviszidose oder anderer
Pankreaserkrankungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
flüssige pharmazeutische Präparate von Verdauungsenzymen,
die keinen Überzug haben und in der aggressiven Umgebung
von Magen/Zwölffingerdarm aktiv sind. Außerdem
sind diese flüssigen pharmazeutischen Präparate
stabil und können bei hohen Temperaturen gelagert werden.
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Hintergrund der Erfindung
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Übermäßige
Expression oder Fehlen wirksamer Enzyme führen häufig
zu Stoffwechsel- oder Magendarmerkrankungen. Unausgeglichenheit
der Lipasespiegel kann beispielsweise eine Vielzahl an Verdauungsstörungen
verursachen, inklusive Malabsorption von Fetten. Bei Patienten,
die unter Mukoviszidose, chronischer Pankreatitis und anderen Pankreaserkrankungen
leiden, tritt Malabsorption von Fetten auf. Gewöhnlich
beobachtete Folgen der Malabsorption von Fetten sind Unterleibsbeschwerden,
Steatorrhoea (Fettdurchfall), Mangel an essentiellen Fettsäuren,
an fettlöslichen Vitaminen (beispielsweise A, D, E und
K) und allgemeine Entwicklungsstörung.
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Das übliche
Vorgehen zur Behandlung von Erkrankungen mit Lipaseinsuffizienz
sind oral verabreichte Lipaseenzyme, meistens Produkte auf der Basis
von Schweinepankreas, das entfettet, getrocknet und zerstoßen
wurde. Das entstehende Produkt besteht aus mehreren Enzymen, wie
Lipase, Amylasen, Proteasen, Esterasen etc.
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Allgemein
verfügbare Verabreichungsformen sind üblicherweise
mit magensaftresistentem Film überzogene Tabletten, Mikrotabletten,
Mikrodragées, Kapseln, Pulver und Granulate. Der Nachteil
dieser Verabreichungsformen besteht in der Unannehmlichkeit der
Verabreichung an den Patienten, der große Tabletten oder
Kapseln schlucken muss. Insbesondere im Fall von Patienten, die
nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, wie kleine Kinder,
oder die künstliche Ernährung brauchen, sind diese
Verabreichungsformen nur schwer anwendbar. Das Zerstoßen
der Tabletten kann keine homogene Verteilung der Enzyme im Chymus
sicherstellen und die geringe Löslichkeit des Produktes
kann zur Verstopfung der Ernährungsrohre führen.
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Flüssige
Formulierungen von Verdauungsenzymen wurden beispielsweise in
EP 0826375 oder
US 2006/0128587 beschrieben.
In diesen Patentanmeldungen werden die Enzyme entweder mit Zusätzen
stabilisiert oder durch Modifizierung der Enzyme selbst. In beiden
Fällen jedoch müssen die Enzymlösungen
frisch vor der Verabreichung zubereitet werden, was weniger bequem
ist, als ein gebrauchsfertiges flüssiges Präparat.
Außerdem müssen die Wirkungen von Zusätzen
auf den Wirkstoff, die Wirksamkeit und die Sicherheit in Betracht
gezogen werden.
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Die
Behandlung auf der Grundlage leicht verfügbarer Pankreatin-Produkte
hat verschiedene Nachteile. Die Lipase wird als das Leitenzym angesehen.
Aufgrund der niedrigen spezifischen Lipase-Aktivität muss
eine Menge von bis zu 5–10 g pro Tag von den Patienten
eingenommen werden. Außerdem ist die Schweine-Lipase in
einem pH-Bereich von 5 bis 9 aktiv und ist daher während
des Magendurchganges inaktiv.
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Außerdem
muss die Lipase-Aktivität aufgrund der Empfindlichkeit
auf niedrigen pH-Wert vor den sauren pH-Bedingungen im Magen geschützt werden,
beispielsweise durch magensaftresistenten Überzug der Tabletten.
In einigen medizinischen Anwendungen sind die begleitenden proteolytischen oder
amylolytischen Enzymaktivitäten unerwünscht: Der
Amylase-Gehalt ist bei Kindern mit Mukoviszidose unerwünscht,
während Lipasen therapeutisch erforderlich sind. Proteasen
sind bei Patienten mit akuter Pankreatitis oder aktiven Phasen chronischer Pankreatitits
kontraindiziert (siehe
US 5 645
832 ). Deshalb ist die Verfügbarkeit einer Lipase
als einzelnes Protein vorteilhaft. In
US
5 645 832 oder
US 5 489
530 wurde bereits eine aus Bakterien gewonnene Lipase im
Einzelnen beschrieben. Außer der Bereitstellung eines gereinigten
einzelnen Proteins, ist die Lipase-Konzentration von Bakterien-Lipase
sehr hoch, so dass nur geringe Substanzmengen (ungefähr
0,2 g) verabreicht werden müssen. Der pH-Bereich für
die Aktivität der Bakterien-Lipasen liegt zwischen 3 und
9 und überwindet daher die Einschränkungen der
Stabilität und Aktivität von Schweine-Lipase/-Pankreatin.
Dies bedeutet, dass die lipolytische Wirkung der Bakterien-Lipasen
mit größerer Wirkung im Magen-Darm-Trakt angewendet
werden kann, als die für die Therapie von Maldigestion
auf dem Markt geläufigen Produkte. Zusätzlich
ist die bakterielle Lipase ein tierfreies Produkt, das die Gefahr
möglicher, aus tierischen Quellen stammender Virus-Verseuchung
vermeidet.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung schafft ein flüssiges pharmazeutisches
Präparat, das ein Verdauungsenzym enthält. Das
Präparat dient der Behandlung von Patienten mit Pankreasinsuffizienz,
beispielsweise Mukoviszidose oder anderen Pankreaserkrankungen.
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Überraschenderweise
konnte gezeigt werden, dass Lipase ohne Überzug in der
aggressiven Umgebung von Magen/Zwölffingerdarm aktiv ist
und dass das Enzym in wässriger Lösung über
mehrere Monate bei Raumtemperatur stabil ist. Zusätzlich wurde
festgestellt, dass Bakterien-Lipase in der Lage ist, Fettdurchfall
bei Mukoviszidose-Patienten zu verringern.
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Die
Erfindung beruht auf einer Lipase, die in Bakterien erzeugt wird,
und ihre Herstellung wird in
US
5 645 832 ausdrücklich beschrieben.
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Die
Lipase-Anwendung wurde als wirksame Behandlung von Patienten nachgewiesen,
die unter Pankreatitis oder Mukoviszidose leiden. Die Verringerung
von Fettdurchfall wurde bei ausschließlicher Anwendung
von Lipase beobachtet. Keine anderen Enzyme, wie Proteasen, Amylasen
oder Esterasen waren anwesend (Beispiel 1).
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Reine
Bakterien-Lipase kann spezifische Aktivitäten von mehr
als 3,5 Milliarden U/g aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen
Aktivität muss den Patienten eine geringere Menge Verabreichungsform
(d. h. Anzahl an Tabletten oder Volumen an Lösung) verabreicht
werden.
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Die
vorliegende Erfindung bietet die Lipase als flüssiges pharmazeutisches
Präparat an, um die Einschränkungen der geläufigen
Formulierungen (Tabletten) therapeutischer Verdauungsenzyme zu überwinden.
Insbesondere im Fall von Patienten, die nicht in der Lage sind,
Tabletten zu schlucken, wie kleine Kinder, oder solche, die künstliche
Ernährung brauchen, sind die geläufigen Verabreichungsformen nicht
oder nur bedingt anwendbar.
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Ein
flüssiges pharmazeutisches Produkt bietet die Möglichkeit
einer bequemen Dosierung des Medikaments, homogene Verteilung des
Enzyms in der Nahrung und Anwendung bei künstlicher Ernährung.
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Es
konnte gezeigt werden, dass Lipase ohne Überzug unter pH-Bedingungen
aktiv ist, die die aggressive Umgebung des Magens bei der Einnahme imitiert
(Beispiel 2). Außerdem wurde gezeigt, dass die Bakterien-Lipase
in wässriger Lösung für mindestens 3
Monate sogar bei hohen Temperaturen stabil ist (Beispiel 3). Keine
chemische Modifizierung, wie sie in
US 2006/0128587 beschrieben wird,
war erforderlich.
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In
der Erfindung eingeschlossen sind Formulierungen, die außerdem
Stabilisatoren verwenden, wie
- – Salze
- – organische Säuren
- – Aminosäuren
- – Detergentien
- – Zucker
- – Öle
- – Viskositätsregulierungsmittel.
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Bei
der flüssigen Formulierung kann es sich handeln um: Lösungen,
Lösung/Tropfen; Suspensionen; Suspensionstropfen. Die Erfindung
beruht auf den Vorteilen flüssiger Verabreichungsformen
insbesondere, aber nicht ausschließlich, für Kinder.
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Flüssige
Verabreichungsformen können entweder dadurch bereitet werden,
dass die Lipase direkt als flüssige Lösung hergestellt
wird, oder durch Lösen des aktiven Bestandteils Lipase
in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel,
durch Suspendieren des Medikaments in einem geeigneten Milieu oder
durch Einfügen des Medikaments in eine der beiden Phasen
eines Öl/Wasser-Systems.
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Verabreichungsformen
wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen von Lipase sind
aus einer Reihe von Gründen nützlich. Sie können
für verschiedene Verabreichungswege formuliert werden:
Orale Einnahme, Einführen in Körperhohlräume
oder äußere Anwendung. Die Dosis kann durch Verdünnung eingestellt
werden und einzelne Tropfen können beispielsweise mit einer
Tropfvorrichtung verabreicht werden. Die flüssige orale
Form kann leicht Kindern oder Menschen verabreicht werden, die unfähig
sind, Tabletten, Kapseln oder beliebige andere feste Verabreichungsformen
zu schlucken.
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Die
Lipaselösung ist ein homogenes Gemisch, das pharmazeutische
Formen einschließt, die als Wasser, aromatische Wässer,
wässrige Säuren, Lösungen bezeichnet
werden.
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Die
Lipasesuspension bezieht sich auf ein Zweiphasensystem, das aus
fester Lipase besteht, die in einer Flüssigkeit dispergiert
ist.
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Beispiel 1: Kumulierte Fettmenge im Stuhl
des Patienten während der Behandlung mit Placebo oder Verum – 1 –
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Bakterielle
Lipase wurde während einer klinischen Studie mit mukoviszidose
Patienten getestet. Wie in
1 und der
nachstehenden Tabelle mit der Angabe des Fettadsorptionskoeffizienten
von Patienten unter Placebo und Verum gezeigt, sind signifikante
Unterschiede in der Fettmenge im Stuhl der Patienten unter Verum
als auch der Fettadsorptionskoeffizient (CFA) zu sehen. Die bakterielle
Lipase verbessert signifikant den Abbau von Fett während
der Verdauung.
| Patient | CFA |
| Placebo
1 | 73% |
| Placebo
2 | 64% |
| Placebo
3 | 65% |
| Verum
1 | 92% |
| Verum
2 | 96% |
| Verum
3 | 93% |
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Beispiel 2: Aktivität von Lipase
unter Bedingungen niedrigen pH-Wertes (Imitation des pH-Wertes im Magen) – 2 –
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Bakterien-Lipase
wurde gelöst und auf den pH-Wert von 1,0, 2,0, 3,0, 4,0
und 5,0 eingestellt. Lipaseaktivitäten wurden unter Anwendung
des Tributyrin-Tests nach 15, 30 min und 1, 2, 4 und 18 Stunden
beim Test-pH-Wert (8,0) gemessen.
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Es
wurde festgestellt, dass der pH-Wert im Magen von Patienten, die
unter Mukoviszidose leiden, beim Schlucken auf pH 4 ansteigt. Bakterien-Lipase
zeigt unter diesen Bedingungen eine ausreichende Aktivität (2),
während die Aktivität von Schweine-Lipase (aus
Pankreatin) nach 2 Stunden um 85% verringert ist und nach 4 Stunden
bei pH 4 um 96% (nicht dargestellt).
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Beispiel 3: Stabilität von Bakterien-Lipase
in wässriger Lösung – 3 –
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Bakterien-Lipase
wurde in Wasser gelöst und bei 4°C, Raumtemperatur
und 40°C inkubiert. Die Aktivität wurde nach 1,
2, 3, 4, 5, 10 und 14 Wochen gemessen. Kein erheblicher Aktivitätsverlust wurde
in diesem Zeitraum festgestellt.
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Die
Erfindung umfasst die Beschreibung mit den Beispielen, die Ansprüche
und die Abbildungen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 0826375 [0005]
- - US 2006/0128587 [0005, 0015]
- - US 5645832 [0007, 0007, 0010]
- - US 5489530 [0007]