DE102007054794A1

DE102007054794A1 - Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen

Info

Publication number: DE102007054794A1
Application number: DE102007054794A
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr. Bergmann
Original assignee: AGILAN GmbH
Current assignee: AGILAN GmbH
Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2009-05-14
Also published as: EP2222312B1; PL2222312T3; WO2009063018A1; ES2388466T3; DK2222312T3; EP2222312A1; SI2222312T1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangelzuständen in einem Menschen oder einem Tier, wobei das Eisen in Form von Fe3+-Ionen vorliegt und mit dem Dextran einen wasserlöslichen Komplex bildet. Sie ist dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), $F1 wobei R einen C1-C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze umfasst.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangelzuständen in einem Menschen oder einem Tier, wobei das Eisen in Form von Fe³⁺-Ionen vorliegt und mit dem Dextran einen wasserlöslichen Komplex bildet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1 bis C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze umfasst, eine Mehrdosen-Zubereitung zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel-Zuständen in einem Menschen oder Tier, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrdosen-Zubereitung eine erfindungsgemäße Zubereitung und ein geeignetes Verhältnis umfasst oder daraus besteht, ein Kit umfassend oder bestehend aus a) einer erfindungsgemäßen Mehrdosen-Zubereitung und b) geeigneter Spritzen zur Injektion der Lösung, eine Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung eines Eisenmangelzustandes in einem Menschen oder einem Tier, eine Verwendung von ein, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Formel (I) vorstehend beschrieben wurde, zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung oder zur Reduzierung der Nebenwirkung einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung bei parenteraler Applizierung in einen Menschen oder ein Tier sowie ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Unter Anämien, die auf Störungen der Hämoglobinbildung zurückzuführen sind, hat die Eisenmangel-Anämie die größte praktische Bedeutung, wobei sie sogar auch weltweit die größte Bedeutung als Mangelerkrankung besitzt (Aktories et al., „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, S. 737 ff., S. 737). Der Eisenmangel selbst kann auf Grund einer geringen Zufuhr meist in Kombination mit einer eingeschränkten Bioverfügbarkeit oder durch Blutverluste entstehen. Damit Eisen aus der Nahrung resorbiert werden kann, wird das dreiwertige Eisen (Fe³⁺) durch die Ferrireduktase Dcytb, die in der Bürstensaummembran der Enterocyten im Dünndarm lokalisiert ist, in ein zweiwertiges Eisen (Fe²⁺) reduziert und steht dann dem Transportprotein DMT1 zum Transport in die Enterocyten zur Verfügung.
Um die Bioverfügbarkeit des dreiwertigen Eisen bei oraler Applikation aus der Nahrung zu erhöhen, empfiehlt es sich Citronensäure oder Ascorbinsäure gleichzeitig zu sich zu nehmen, da hierdurch lösliche Komplexe mit dem dreiwertigen Eisen der Nahrung gebildet werden und somit gerade im Bereich des oberen Dünndarmabschnitts, in dem auf Grund des vorherrschenden pH-Wertes das dreiwertige Eisen als Eisenoxidhydrat ausfällt und einer Reduktion nicht mehr zu Verfügung steht, vermehrt dreiwertiges Eisen zur Reduktion zur Verfügung steht.
Sofern eine therapeutische Behandlung mit Eisen erforderlich ist, stehen nun seit vielen Jahren Eisen-Zubereitungen zur oralen oder zur parenteralen Anwendung zur Verfügung.
Eisen-Zubereitungen zur oralen Anwendung zeichnen sich dadurch aus, dass direkt zweiwertiges Eisen in Form seiner Salze meist in Kombination mit Ascorbinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure oder mit Glycin-Sulfat-Komplex verabreicht wird. Zum einen fällt zweiwertiges Eisen nicht bei den pH-Werten im Bereich des Dünndarms, in dem die Resorption des Eisens stattfindet, aus und zum anderen kann zweiwertiges Eisen direkt über den oben beschriebenen Transportmechanismus aufgenommen werden und muss nicht vorher reduziert werden.
Im Gegensatz hierzu wird zur parenteralen Anwendung dreiwertiges Eisen verwendet, dass in dieser Oxidationsstufe an das Hämoglobin gebunden wird. Diese Eisen-Zubereitungen werden auch „Eisen-Zucker-Zubereitungen" genannt, da hierbei lösliche Komplexe des dreiwertigen Eisens mit Saccharose, Dextranen, Dextrinen, etc. gebildet werden, welche die Ausfällung von Eisenoxidhydraten nicht nur in der parenteralen Zubereitung verhindern sondern gerade auch bei der Injektion oder Infusion der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung in den menschlichen oder tierischen Körper verhindern.
In DE 938 502 wird ein Verfahren zur Herstellung eines für die Behandlung von Eisenmangel-Anämie geeigneten kolloidalen Ferrihydroxid-Dextran-Komplexes beschrieben, der in erster Linie zur intramuskulären Injektion dient, jedoch auch den intravenösem Gebrauch werden kann.
In DE 12 19 171 wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Präparates zur intramuskulären Injektion unter Verwendung von Ferrisalzlösungen, Oxycarbonsäuren und Hexiten beschrieben. Als Oxycarbonsäure kommen hier Citronensäure, Gluconsäure, Weinsäure oder Äpfelsäure in Betracht. Zusätzlich kann hier Dextrin oder eine niedermolukulare Dextranfraktion zugesetzt werden.
In EP 00 44 050 wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Hydroxid-Dextran-Komplexen beschrieben, wobei zu einer sauren, ein teilweise depolymerisiertes Dextran und ein Eisen(III)-Salz enthaltene Lösung ein Alkalikarbonat, Ammoniumcarbonat oder ein Carbonat einer gegenüber den Reaktionskomponenten inerten organischen Base und anschließend ein Alkalimetallhydroxid oder Ammoniumhydroxid zugegeben, die gebildete Suspension durch Erhitzen in Lösung gebracht und die Lösung in an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird.
In EP 06 34 174 A1 wird eine Zubereitung zur Eisenmangel-Behandlung für den tierärztlichen Bereich geschrieben, welche einen Komplex eines carboxylierten Dextrans, das durch einen bestimmten mikrobiologischen Prozess erhalten wird, mit einem Eisensalz beschreibt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine alternative Eisen-Zubereitung zur parenteralen Anwendung zur Verfügung zu stellen, die gegenüber den Eisen-Zubereitungen aus dem Stand der Technik verbesserte Eigenschaften besitzt. Die verbesserten Eigenschaften können bei gleichbleibenden physikochemischen Eigenschaften in einem (i) verringerten Nebenwirkungspotential, beispielsweise einer verringerten Toxizität, (ii) einer verbesserten Bioverfügbarkeit, (iii) einer verbesserten Umweltverträglichkeit und/oder einfachen Herstellungsweise bestehen.
Die vorstehenden Aufgaben werden durch die erfindungsgemäßen Gegenstände, wie sie in der vorliegenden Beschreibung, aber auch in den beigefügten Ansprüchen beschrieben werden, gelöst.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft deshalb eine wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel-Zuständen in einem Menschen oder einem Tier, wobei das Eisen in Form von Fe³⁺-Ionen vorliegt und mit dem Dextran einen wasserlöslichen Komplex bildet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1 bis C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze umfasst.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Mehrdosen-Zubereitung zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel-Zuständen in einem Menschen oder einem Tier, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrdosen-Zubereitung eine erfindungsgemäße wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung und ein geeignetes Verhältnis umfasst oder daraus besteht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit umfassend oder bestehend aus:

a) einer erfindungsgemäßen Mehrdosen-Zubereitung und
b) einer, zwei, drei oder mehreren geeigneten Spritzen zur Injektion der Zubereitung oder
c) einem, zwei oder mehreren Infusionsbestecken zur Infusion der Zubereitung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung einer erfindungsgemäßen wässrigen Eisen-Dextran-Zubereitung zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung eines Eisenmangel-Zustandes in einem Menschen oder einem Tier.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung von ein, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei R einen C1 bis C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze, zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung von ein, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei R einen C1 bis C4-Alkyl-Rest darstellt und/oder deren Salze, zur Reduzierung der Nebenwirkungen einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung bei parenteraler Applizierung in einen Menschen oder ein Tier.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass

a) eine oder mehrere unterschiedliche Fe³⁺-Verbindungen bereitgestellt werden,
b) ein oder mehrere unterschiedliche Dextran-Verbindungen bereitgestellt werden,
c) ein, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1 bis C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze, bereitgestellt werden und
d) die Verbindungen aus Schritt a), b) und c) in Wasser gelöst werden.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass eine erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung verbesserte Eigenschaften gegenüber den Eisen-Zubereitungen aus dem Stand der Technik aufweist.
Hierzu zählen insbesondere verbesserten Eigenschaften in Bezug auf ein verringertes Nebenwirkungspotential, da bei der parenteralen Anwendung auf grund einer geringen Toxizität weniger Entzündungen beobachtet wurden. Zudem wurde beobachtet, dass eine im Vergleich zu Zubereitungen aus dem Stand der Technik verbesserte Bioverfügbarkeit beobachtet werden konnte.
Der Mechanismus, der zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit führt, konnte noch nicht mit endgültiger Sicherheit ermittelt werden, jedoch wird angenommen, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, an der Verbesserung der Bioverfügbarkeit teilhaben.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung besteht darin, dass der Anteil des üblicherweise in Mehrdosen-Zubereitungen verwendeten Konservierungsmittels Phenol durch den Einsatz von ein oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, reduziert werden kann bzw. dass das Phenol als Konservierungsmittel in Gänze durch ein oder mehrere Verbindungen der Formel (I) ersetzt wird. Dies ist insbesondere von Vorteil, da Phenol als eine giftige Verbindung eingestuft wird und dementsprechend weniger umweltverträglich ist.
Somit stellt die vorliegende Erfindung Gegenstände bereit, die im Vergleich zu den Gegenständen des Standes der Technik überraschende Vorteile aufweisen, die für einen Fachmann nicht vorherzusehen waren.
Im Nachfolgenden werden die bevorzugten Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Gegenstände beschrieben. Bevorzugte Ausgestaltungen der einzelnen erfindungsgemäßen Gegenstände können auch in den weiteren Gegenständen ebenfalls bevorzugt sein, auch wenn dies nicht explizit beschrieben wird.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung fallen unter den Begriff „C1 bis C4 Alkyl-Reste" Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4-Hydroxybenzoesäurepropylester, 4-Hydroxybenzoesäurebutylester sowie deren Salze. Insbesondere bevorzugt für den Einsatz in erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitungen sind Natriumsalze der folgenden Kombinationen an Verbindungen (i) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester oder (ii) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4-Hydroxybenzoesäureprpylester und 4-Hydroxybenzoesäurebutylester oder (iii) 4-Hydroxybenzoesäureethylester und 4-Hydroxybenzoesäurebutylester.
Unter „parenteral", insbesondere „parenterale Zubereitung" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist sterile Zubereitung zu verstehen, die zur Injektion (Iniectabilia) oder zur Infusion (Infundabilia) in den menschlichen oder tierischen Körper bestimmt ist.
Injektions-Zubereitungen im Sinne dieser Erfindung, sind Zubereitungen, die ein Volumen umfassen, das mehrmalige Applikationen von 0,5 bis 5 ml erlaubt, wobei die Zubereitungen bevorzugt Volumen von bis zu 500 ml, weiter bevorzugt 50 ml, 100 ml oder 200 ml aufweisen.
Infusions-Zubereitungen im Sinne dieser Erfindung weisen üblicherweise größere Volumen als Injektions-Zubereitungen auf, vorzugsweise mehr als 100 ml, weiter bevorzugt 500 ml.
Gegebenenfalls sind erfindungsgemäße Zubereitungen an jeweils erforderliche Voraussetzungen für Injektionszubereitungen, vorzugsweise zur Applikation in muskuläres Gewebe, oder Infusions-Zubereitungen, vorzugsweise zur Applikation in Gefäßvenen, anzupassen. Insbesondere kann es sein, dass bei der intravenösen Applikation die erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Lösung verdünnt werden muss. Hierbei können alle üblichen Lösungsmittel zur intravenösen Applikation verwendet werden, bevorzugt wird 5%ige Glucose-Lösung oder 0,9%ige sterile NaCl-Lösung verwendet.
Unter dem Begriff „Mehrdosen-Zubereitung" gemäß einem der erfindungsgemäßen Gegenstände ist eine erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung zu verstehen, die in einem geeigneten Behältnis bereitgestellt wird, so dass deren Volumen für zwei, drei, vier oder mehrere übliche parenteralen Applikationen in den menschlichen oder tierischen Körper, also zum mehrmaligen Gebrauch, zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel-Zuständen ausreicht. Da hierbei zwei, drei, vier oder mehrfach ein geeignetes Volumen einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung aus dem geeigneten Behältnis entnommen werden müssen, muss die erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung dementsprechend konserviert vorliegen, um die Erfordernisse einer Mehrdosen-Zubereitung zu erfüllen.
Die parenterale Applikation der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung sowie deren bevorzugten Ausgestaltungen wird bevorzugt Schweinen eingesetzt, besonders bevorzugt zur Prophylaxe der Eisenmangel-Anämien bei Saugferkeln.
Eine erfindungsgemäße wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung kann zusätzlich ebenfalls Phenol enthalten. Phenol ist dann in solchen Menge vorhanden, in denen Phenol üblicherweise Konservierungsmitteleigenschaften vermittelt. Vorzugsweise liegt der Gehalt von Phenol in einem Bereich von 0 bis 10 mg/ml, weiter bevorzugt 5 mg/ml bezogen auf das Volumen der Endzubereitung.
Bevorzugt weist eine erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung allerdings Phenol in einer Konzentration auf, die üblicherweise nicht mehr ausreicht, um Konservierungsmitteleigenschaften zu vermitteln. Die Konservierungsmitteleigenschaft wird dann durch die Kombination mit ein oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend beschrieben, vermittelt.
Der Gehalt an Phenol liegt demzufolge vorzugsweise in einem Bereich von 0 bis 5 mg/ml, weiter bevorzugt bei 0 mg/ml jeweils bezogen auf das Endvolumen der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung.
In einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung weist der Eisen-Dextran-Komplex üblicherweise ein mittleres Molekulargewicht (Mn) von 50.000 bis 150.000 Dalton auf. Bevorzugt sind mittlere Molekulargewichte (Mn) des Eisen-Dextran-Komplexes von 90.000 bis 120.000 Dalton.
Das Dextran in dem Eisen-Dextran-Komplex einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung weist ein mittleres Molekulargewicht (Mw) üblicherweise von 400 bis 20.000 Dalton auf. Bevorzugt sind hier mittlere Molekulargewichte (Mw) des Dextrans in einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung von 5.000 bis 7.500 Dalton oder alternativ von 400 bis 2.500 Dalton. Je kleiner das mittlere Molekulargewicht (Mw) des Dextrans ist, desto besser ist seine Verträglichkeit.
Für eine erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung können alle üblichen Fe³⁺-Salze und Oxide, vorzugsweise FeCl₃ oder Fe₂O₃ verwendet werden, wobei FeCl₃ aus Kosten- und Toxizitätsgründen besonders bevorzugt ist.
In einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung liegt der Gewichtsanteil an Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung üblicherweise im Bereich von 20 bis 250 g/L, wobei der Gewichtsanteil von Fe³⁺ auf die relative Atommasse 55,847 g/mol von Fe berechnet wurde. Bevorzugt sind hier Gewichtsanteile des Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung von 95 bis 105 g/L (entspricht einer ca. 10%igen Lösung), alternativ von 190 bis 210 g/L (entspricht einer ca. 20%igen Lösung) oder alternativ von 45 bis 55 g/L (entspricht einer ca. 5%igen Lösung).
Das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung stellt üblicherweise ein Volumen dar, das für eine Mehrdosen-Applikation, also zum mehrmaligen Gebrauch, verwendet werden kann. Bevorzugt liegt das Gesamtvolumen der fertigen erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung im Bereich von 10 bis 100 ml, weiter bevorzugt bei 100 ml oder 250 ml.
Das Wasser für die erfindungsgemäße wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung ist üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
Zusätzlich kann eine erfindungsgemäße Eisen-Dextran-Zubereitung weitere Hilfsstoffe umfassen, die üblicherweise für die Herstellung von Parenteralia, Iniectabilia oder Infundabilia, verwendet werden können. Bevorzugte Hilfsstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Benzylalkohol und/oder Chlorcresol, organische Säuren, vorzugsweise Ascorbinsäure, Natrium-EDTA und/oder Natriumbisulfit.
Wie oben bereits beschrieben, vermitteln bereits ein oder mehrere Verbindungen der Formel (I) sowie deren bevorzugten Ausgestaltungen Konservierungsmitteleigenschaften, so dass vorzugsweise keine weiteren Konservierungsmittel zusätzlich in die erfindungsgemäße Zubereitung aufgenommen werden müssen. Alternativ kann die erfindungsgemäße Zubereitung jedoch auch weitere übliche Konservierungsmittel, wie vorzugsweise Phenol, Benzylalkohol und/oder Chorcresol in solchen Konzentrationen umfassen, in denen sie üblicherweise Konservierungsmitteleigenschaften vermitteln, aber auch in Konzentrationen, in denen sie üblicherweise keine Konservierungsmitteleigenschaften vermitteln, aber durch die Kombination mit einer, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der Formel (I) sowie deren bevorzugten Ausgestaltungen eine Konservierung der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung bewirken.
Als Behältnisse für die erfindungsgemäße Mehrdosen-Zubereitung können alle üblicherweise für einen mehrmaligen Gebrauch geeigneten Behältnisse verwendet werden. Bevorzugt werden diese Behältnisse ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Gläser, vorzugsweise Pharma-Glas Typ 1 und Typ 2, oder Kunststoffe bzw. Polymere, vorzugsweise Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) und Polyethylen-Terephthalat (PET).
In dem erfindungsgemäßen Kit werden neben einer erfindungsgemäßen Mehrdosen-Zubereitung sowie deren bevorzugten Ausgestaltungen auch 1, 2 oder mehrere geeigneter Spritzen zur parenteralen Injektion der Lösung bereit gestellt. Als geeignete Spritzen können diejenigen Spritzen verwendet werden, die üblicherweise zur parenteralen Injektion von Lösungen geeignet sind.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung werden die Verbindungen der Bestandteile a) bis c) mit vorgelegtem Wasser, vorzugsweise Wasser für Injektionszwecke, nach gängigen Verfahren in Lösung gebracht.
Sofern weitere Hilfsstoffe, wie oben beschrieben, in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten sein sollen, werden diese je nach Bedarf einer bereits vorgemischten Zubereitung zugesetzt.
In einer alternativen Ausgestaltung kann der gebildete Eisen-Dextran-Komplex durch Zugabe von Isopropanol ausgefällt werden und anschließend der Überstand dekantiert werden. Bevorzugt wird dann der ausgefällte Eisen-Dextran-Komplex sprühgetrocknet und anschließend in Wasser wieder gelöst.
Im Folgenden werden die Gegenstände der vorliegenden Erfindung durch die nachfolgenden Beispiele dargestellt, wobei der erfindungsgemäße Schutzumfang nicht auf die spezifisch dargestellten Beispiele beschränkt wird. Bevorzugte Ausgestaltungen können auch in den einzelnen Komponenten und Verfahrensschritten gesehen werden, die mit dem vorstehend genannten allgemeinen und auch bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenständen kombiniert werden können.
Exemplarische Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Eisen-Dextran-Zubereitung:
Herstellungsverfahren Alternative 1:

1 Liter enthalten:

1. Eisendextran-Pulver (30%) 333,3 g

2. Wasser für Injektionszwecke 860,5 g

3. PHB-Methylester Na 0,5 g

4. PHB-Propylester Na 0,05 g

5. Natriumchlorid 1,0 g
HCL oder NAOH werden gegebenenfalls zur pH-Wert Einstellung verwendet.
Das Wasser für Injektionszwecke wird bei ca. 65°C vorgelegt und der Zusatz (NaCl) darin gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe des Eisendextrans. Danach erfolgt unter Rühren die Zugabe der PHB-Ester. Nun wird der pH-Wert mit NaOH auf 11,5 eingestellt. Anschließend wird der pH-Wert mit HCl auf 6,5 eingestellt. Zum Schluss wird mit Wasser für Injektionszwecke bis zur Sollansatzmenge aufgefüllt. Herstellungsverfahren Alternative 2:

1 Liter enthalten:

1. Eisendextran-Lösung (15%) 666,7 g

2. Wasser für Injektionszwecke 527,2 g

3. PHB-Methylester Na 0,5 g

4. PHB-Propylester Na 0,05 g

5. Natriumchlorid 1,0 g
HCL und/oder NAOH werden gegebenenfalls zur pH-Wert Einstellung verwendet.
Das Wasser für Injektionszwecke wird bei ca. 65°C vorgelegt und der Zusatz (NaCl) darin gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe der Eisendextranlösung. Danach erfolgt unter Rühren die Zugabe der PHB-Ester. Nun wird der pH-Wert mit NaOH auf 11,5 eingestellt. Anschließend wird der pH-Wert mit HCl auf 6,5 eingestellt. Zum Schluss wird mit Wasser für Injektionszwecke bis zur Sollansatzmenge aufgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 938502 [0007]
- DE 1219171 [0008]
- EP 0044050 [0009]
- EP 0634174 A1 [0010]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Aktories et al., „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, S. 737 ff., S. 737 [0002]

Claims

Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangelzuständen in einem Menschen oder einem Tier, wobei das Eisen in Form von Fe³⁺-Ionen vorliegt und mit dem Dextran einen wasserlöslichen Komplex bildet, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1-C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze umfasst.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die oder eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4-Hydroxybenzoesäurepropylester, 4-Hydroxybenzoesäurebutylester sowie deren Salze.
Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung die Natriumsalze der folgenden Kombination an Verbindungen (i) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester oder (ii) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 4-Hydroxybenzoesäurepropylester und 4-Hydroxybenzoesäurebutylester oder (iii) 4-Hydroxybenzoesäureethylester und 4-Hydroxybenzoesäurebutylester umfasst.
Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich Phenol umfasst.
Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Eisen-Dextran-Komplex eine mittleres Molekulargewicht (Mn) von 50.000 bis 150.000 Dalton aufweist.
Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Eisen-Dextran-Komplex ein mittleres Molekulargewicht (Mn) von 90.000 bis 120.000 Dalton aufweist.
Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran in dem Eisen-Dextran-Komplex ein mittleres Molekulargewicht (Mw) von 400 bis 20.000 Dalton aufweist.
Zubereitung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran ein mittleres Molekulargewicht (Mw) von 5.000 bis 7.500 Dalton aufweist.
Zubereitung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran ein mittleres Molekulargewicht (Mw) von 400 bis 2.500 Dalton aufweist.
Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil an Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung im Bereich von 20 bis 250 g/L liegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil an Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung im Bereich von 95 bis 105 g/L liegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil an Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung im Bereich von 190 bis 210 g/L liegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil an Fe³⁺ bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung im Bereich von 45 bis 55 g/L liegt.
Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gesamtvolumen der fertigen Zubereitung im Bereich von 10 bis 250 ml liegt.
Zubereitung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Gesamtvolumen 100 ml oder 250 ml beträgt.
Mehrdosen-Zubereitung zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung von Eisenmangel-Zuständen in einem Menschen oder einem Tier, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrdosen-Zubereitung eine Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und ein geeignetes Behältnis umfasst oder daraus besteht.
Kit umfassend oder bestehend aus a) einer Mehrdosen-Zubereitung gemäß Anspruch 16 und b) einer, zwei oder mehreren geeigneten Spritzen zur Injektion der Lösung oder c) einem, zwei oder mehreren Infusionsbestecken zur Infusion der Zubereitung.
Verwendung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur parenteralen Prophylaxe oder Behandlung eines Eisenmangel-Zustandes in einem Menschen oder einem Tier.
Verwendung von ein, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1-C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze, zur Herstellung einer Eisen-Dextran-Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15.
Verwendung von ein, zwei, drei, vier oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1-C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze, zur Reduzierung der Nebenwirkungen einer Eisen-Dextran-Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 bei parenteraler Applizierung in einen Menschen oder ein Tier.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine oder mehrere Fe³⁺-Verbindungen bereitgestellt werden, b) ein oder mehrere Dextran-Verbindungen bereitgestellt werden, c) ein, zwei, drei, vier oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R einen C1-C4-Alkyl-Rest darstellt, und/oder deren Salze, bereitgestellt werden und d) die Verbindungen aus Schritt a), b) und c) in Wasser gelöst werden.
Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Wasser in Schritt d) Wasser für Injektionszwecke ist.