DE102005032268A1

DE102005032268A1 - Oligomere von Cholesterol und dessen Derivaten sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE102005032268A1
Application number: DE102005032268A
Authority: DE
Inventors: Hans-Uwe Prof. Dr. Wolf
Original assignee: Plt Patent & Licence Trading L; PLT Patent and License Trading Ltd
Current assignee: Plt Patent & Licence Trading L; PLT Patent and License Trading Ltd
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2005-07-11
Publication date: 2007-01-18
Also published as: US20090105199A1; EP1913012A2; WO2007006549A2; US8318961B2; WO2007006549A3

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die sich aus dem natürlicherweise vorkommenden Cholesterol und deren Derivaten dadurch ableiten, dass sie Oligomere mit spezifischer Art der Verknüpfung der auf Cholesterol basierenden Ausgangssubstanzen darstellen.

Description

Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die sich aus dem natürlicherweise vorkommenden Cholesterol und deren Derivaten dadurch ableiten, dass sie Oligomere mit spezifischer Art der Verknüpfung der auf Cholesterol basierenden Ausgangssubstanzen darstellen.
Grundsätzlich enthalten alle biologischen Membranen, insbesondere Zellmembranen, als essentielle Bestandteile sog. Lipide und Lipid-analoge Substanzen, die strukturell unterschiedlich aufgebaut sind, die sich jedoch in ihrer prinzipiellen Bauweise ähneln. Die prinzipielle Ähnlichkeit der Struktur besteht darin, dass sie aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Anteil aufgebaut sind.
Im Fall der Lipid-analogen Substanzen aus der Gruppe des Cholesterols und seiner Derivate besteht der hyd rophobe Molekülbereich aus dem Ringsystem des Cyclopentanoperhydrophenanthrens mit dem in Position 17 stehenden 1,5-Dimethylhexyl-Rest, während der hydrophile Molekülbereich im Wesentlichen eine in Position 3 stehende Hydroxylgruppe ist. Cholesterol gehört somit im weitesten Sinne zu den Lipid-analogen Substanzen. Sinngemäß das gleiche gilt für die davon abgeleiteten Verbindungen Cholesterolsulfat und Cholesterolester.
Die amphiphile Struktur der Lipid-analogen Substanzen, d.h. die gleichzeitige Anwesenheit eines (stark) hydrophoben und eines hydrophilen, polaren Anteils der Molekülstruktur, führt dazu, dass sich die Lipidanalogen Substanzen in einer wässrigen Phase zusammen mit Lipiden spontan zu einer Lipid-Doppelschicht, einem so genannten "Lipid-Bilayer" anordnen, der u.a. die Grundlage der Struktur biologischer Membranen darstellt. Das Bauprinzip dieser Doppelschicht ist für alle Lipide und Lipid-analogen Substanzen gleich: Sie ordnen sich in zwei parallelen, eng zusammen liegenden Schichten an, wobei sich jeweils die hydrophoben Reste der betreffenden Moleküle direkt gegenüberliegen und in Kontakt treten. Sie bilden somit den hydrophoben inneren Bereich der Membrandoppelschicht, während die hydrophilen Reste auf beiden Seiten der Lipid-Doppelschicht mit der wässrigen Phase in Kontakt stehen. Die Tendenz zur Ausbildung dieser Lipid-Doppelschicht besteht sowohl innerhalb als auch außerhalb eines Organismus, z.B. in einem wässrigen System, in welchem die Eigenschaften der Lipid-Doppelschichten in eigens hierzu ausgelegten experimentellen Anordnungen untersucht werden können.

Obwohl sich die Struktur der Lipid-Doppelschicht in einem Organismus spontan ausbildet und eine erhebli che Stabilität besitzt, besteht z.B. bei Vorliegen einer Lipid-Stoffwechselstörung die Möglichkeit, dass eine biologische Membran einen Teil ihrer Lipid-Komponenten verliert, weil diese Moleküle entweder zu langsam und/oder in einem unzureichenden Ausmaß gebildet oder (zu schnell) verstoffwechselt werden und damit der Membranstruktur entzogen werden, oder die betreffenden Membranen verarmen an diesen Komponenten im Zuge einer pathologischen Störung der Membranstruktur und -funktion. Ein gut bekanntes Beispiel für derartige Veränderungen ist die Verarmung der Lipid-Doppelschichten des Stratum corneum der menschlichen Haut an Fettsäuren und/oder an Cholesterol, Cholesterolsulfat und/oder Cholesterolestern. In verschiedenen Arbeiten wurde nachgewiesen, dass diese Gruppe von Cholesterol-Verbindungen für den Aufbau und die Funktion des Stratum corneum eine erhebliche Bedeutung besitzt (Proksch E, Holleran WM, Menon GK, Elias PM, and Feingold KR (1993): Brit J Dermtol 128(5): 473–482; Man MQM, Feingold KR, Thornfeldt CR, Elias PM (1996): J Invest Dermatol 106(5): 1096–1101; Di Nardo A, Wertz P, Gianetti A, and Seidenari S (1998): Acta Derm Venerol 78(1): 27–30; Bouwstra J, Pilgram G, Gooris G, Koerten H, and Ponec M (2001): Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 14 (Supp. 1): 52–62).

Verschiedene Hautveränderungen und Hauterkrankungen basieren auf den Veränderungen der Lipid-Zusammensetzung der Stratum-corneum-Schicht in der menschlichen Haut. Diese Veränderungen im Sinne eines Lipid-Verlusts führen zu einer mehr oder weniger stark verminderten Wasserbindefähigkeit der betroffenen Hautpartien. Hautveränderungen und Hauterkrankungen dieser Art sind beispielsweise:

1. Atopische Dermatitis
2. "trockene" Haut-Xerose, Xerodermie
3. dyshidrotisches Ekzem
4. chronisches kumulativ-toxisches Kontaktekzem
5. alternde Haut
6. durch UV-Licht stark beanspruchte Haut
7. Sebostase
8. Verhornungsstörungen

Wie oben bereits ausgeführt, sind biologische Membranen sehr vieler Zellen aus einer Lipid-Doppelschicht aufgebaut, die eine wirksame Barriere gegenüber dem Extrazellularraum darstellt. Dies trifft auch für das Stratum corneum der Haut zu. Beim Menschen besteht diese Hautstruktur aus mehreren Schichten keratinisierter Corneocyten, die in eine Lipidmatrix einer stark geordneten lamellaren Struktur eingebettet sind. Diese Lipid-Doppelschichten enthalten im Wesentlichen Cholesterol sowie Ceramide und Fettsäuren wie z.B. Palmitinsäure.

Gemäß neueren Erkenntnissen zum Pathomechanismus der Atopischen Dermatitis (Arikawa J, Ishibashi M, Kawashima M, Takagi Y, Ichikawa Y, and Imokawa G (2002): J Invest Dermatol 119(2): 433–439) und verwandter Erkrankungen (Yarosh DB, Both D, and Brown D (2000) Hormone Research 54: 318–321) ist die Ursache für die Anfälligkeit der Haut im Fall einer derartigen Erkrankung u.a. ein veränderter Lipidstoffwechsel bzw. reduzierter Lipid-Gehalt des Stratum corneum. Diese Veränderungen betreffen u.a. den Cholesterol-Gehalt der Haut. So zeigten sich im Fall der Atopischen Dermatitis, aber auch bei anderen Hauterkrankungen wie bei Psoriasis, bei der (lamellare) Ichthyosis und bei Kontaktdermatitis in der Haut der Patienten erniedrigte oder veränderte Gehalte an freiem Cholesterol oder Cholesterol-Verbindungen bzw. eine gestörte Relation Cholesterolsulfat/Cholesterol (Barlag KE, Goerz G, Ruzicka T, and Schurer NY (1995): Br J Dermatol 133(4): 639–643; Zettersten E, Man MQ, Sato J, Denda M, Farrell A, Ghadially R, et al. (1998): J Invest Dermatol 111(5): 784–790; Claudy A (2003): Pathol Biol (Paris) 51 (5): 260–263).

Die physiologische Zusammensetzung der Membran-Lipide des Stratum corneum der menschlichen Haut ist allerdings noch aus einem zweiten Grund für die normale Struktur und Funktion der Haut von essentieller Bedeutung. Die Anwesenheit eines ausreichenden Gehalts an diesen Lipiden gewährleistet die uneingeschränkte Fähigkeit der Haut zur Bindung einer physiologischen Menge an Wasser. Der Verlust eines Teils der Stratumcorneum-Lipide führt daher zu einer Einschränkung der Wasserbindefähigkeit, was sich in dem so genannten transepidermalen Wasserverlust der Haut äußert. Die Folge davon ist das Auftreten einer „trockenen" und faltigen Haut, die häufig insbesondere, aber nicht ausschließlich, im höheren Lebensalter zu beobachten ist.

Die heutigen Möglichkeiten, die Symptome und Folgen der genannten Hautkrankheiten, insb. der Atopischen Dermatitis, zu lindern (von einer Heilung kann derzeit noch keine Rede sein), sind nach wie vor noch sehr begrenzt. Die topische Anwendung spezieller Glucocorticoide und immunsuppressiver Wirkstoffe ist wegen der gleichzeitigen Toxizität dieser Substanzen mit erheblichen Risiken verbunden. Bestimmte Corticoide verursachen sogar einen geradezu kontraproduktiven Effekt, indem sie zu einem Verlust an Ceramiden, Cholesterol und freien Fettsäuren führen.

Unter Berücksichtigung des heutigen Kenntnisstands über die Bedeutung einer physiologischen Lipid-Zusammensetzung der Stratum-corneum-Membranen ist es folgerichtig, dass versucht wird, die im Stratum corneum vorhandenen Defizite an Membran-Lipiden durch exogene Zufuhr auszugleichen. In der Praxis versucht man daher, mit Hilfe von Salben, Cremes und dergleichen die fehlenden Lipide, z.B. Ceramide und freie Fettsäuren, der veränderten bzw. erkrankten Haut zuzuführen. Dies erfolgt beispielsweise durch speziell hierfür formulierte Lipid-Präparate unter Einschluss von Ceramiden und freien Fettsäuren, u. a. durch die Verwendung von Liposomen als Carrier-Systeme. Zahlreiche Produkte mit einer derartigen Zusammensetzung sind zur Therapie der genannten Hautkrankheiten inzwischen auf dem Markt.

Die hier geschilderten therapeutischen Maßnahmen sind sicherlich als prinzipiell richtig anzusehen, da sie in logischer Weise die vorhandenen Defizite des Stratum corneum an Lipiden und Lipid-analogen Substanzen auszugleichen versuchen. Die während der letzten Jahre mit diesen therapeutischen Maßnahmen gemachten Erfahrungen zeigen jedoch, dass trotz der prinzipiellen Richtigkeit des Therapieansatzes die Ergebnisse dieser Heilbehandlungen keineswegs überzeugend sind. Zum Teil ist der Erfolg der durchgeführten Maßnahmen unsicher. Selbst dann, wenn sich ein annähernd akzeptabler Erfolg der Heilbehandlung einstellt, hat eine derartige Heilbehandlung zumindest zwei gravierende Nachteile:

– Das Ausmaß des Heilerfolgs ist nicht so groß, dass von einer vollständigen Gesundung der erkrankten Haut gesprochen werden kann.
– Um einen einigermaßen akzeptablen Heilerfolg an der Haut über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten, müssen die genannten Lipide und Lipidanalogen Substanzen in kurzen Zeitabständen permanent der Haut zugeführt werden.

Beide Nachteile sind auf eine gemeinsame Ursache zurückzuführen. Die genannten Lipide bzw. Lipidanalogen Substanzen (außer Cholesterol noch z.B. Ceramide und freie Fettsäuren) sind keine statischen, sondern dynamische Komponenten der Haut. Dies bedeutet, dass sie Membrankomponenten mit dem nicht membrangebundenen Lipidpool des Organismus in einem Gleichgewicht stehen. In diesem dynamischen Gleichgewicht können die einzelnen Lipidkomponenten schnell ausgetauscht werden. Im Lipidpool selbst stellen sie Zwischenprodukte einer Reaktionsfolge dar, in der die von der Haut benötigten Lipide z.B. aus Nahrungsfetten (Triglyceriden) oder anderen Nahrungsbestandteilen zur Verfügung gestellt werden und nach der Wahrnehmung ihrer Funktion als Membranbestandteil des Stratum corneum anschließend in den Fettsäure-Stoffwechsel eingeschleust werden. Dies trifft auch prinzipiell für das Cholesterol zu.

Diese Reaktionsabfolge stellt ein Fließgleichgewicht dar, in welchem eine gewisse Menge der genannten Komponenten durch die Wirkung bestimmter Enzyme von Stufe zu Stufe metabolisch verändert wird. Es liegt somit ein gewisser Durchsatz an Substanz vor. Die als Hauttherapeutica exogen zugeführten Lipide werden in diese Reaktionsabfolge eingeschleust. Liegt a priori eine Störung einer solchen Reaktionsabfolge vor, die dann zu einer pathologischen Lipid-Zusammensetzung des Stratum corneum führt, so ist zu erwarten, dass die exogene Zufuhr von Lipiden in Form eines Thera peuticums an diesem pathologischen Zustand grundlegend nichts oder nicht viel ändern kann, da der exogen zugeführte Lipid-Anteil vom Organismus in gleicher Weise weiterverarbeitet wird, wie dies bei dem endogenen zur Verfügung gestellten Lipid-Anteil der Fall ist. Ein Heilerfolg ist daher mit den derzeit zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten in hohem Maße davon abhängig, dass die betreffenden therapeutischen Ersatzstoffe schneller in die Haut eindringen können als sie in die vorhandenen physiologischen Abbauschritte eingeschleust werden, und dass sie über einen längeren Zeitraum, im Extremfall lebenslang, kontinuierlich zugeführt werden.

Das vorliegende Problem ist nicht ohne weiteres lösbar. Der Geschwindigkeit der Aufnahme von Lipiden und Lipid-analogen Substanzen in das Stratum corneum hinein sind gewisse physiologische und physikalisch-chemische bzw. biochemische Grenzen gesetzt, z. B. hinsichtlich der Diffusionsgeschwindigkeit der als Therapeutica zugeführten Wirkstoffe. Diese Geschwindigkeit kann, zumindest nach heutigem Kenntnisstand, nicht in dem für einen dauerhaften Heilerfolg notwendigen Ausmaß gesteigert werden.

An den genannten Reaktionsfolgen des Lipidauf- und -abbaus sind jeweils synthetisierende und metabolisierende Enzyme beteiligt, welche die Funktion des Lipidaufbaus und -abbaus haben. Zur Verbesserung eines Therapieerfolgs müssten die synthetisierenden Enzyme aktiviert, die metabolisierenden Enzyme jedoch gehemmt werden. Die Aktivierung eines synthetisierenden Enzyms ist offenbar in humanen Keratinocytenkulturen möglich (Tanno O, Ota Y, Kitamura N, Katsube T, Inoue S (2000): British J Dermatol 143(3); 524–531), in denen die Biosynthese verschiedener Stratum corneum-Lipide durch Nicotinamid deutlich erhöht wird. Allerdings ist ungewiss, ob dies auch im Gesamtorganismus des Menschen möglich ist und ob die bei einer derartigen Therapie auftretenden Nebenwirkungen tolerabel sind. Andererseits sind die Lipidmetabolisierenden Enzyme durch exogene Maßnahmen nicht oder nicht ohne gravierende Probleme im Sinne einer Minderung oder Hemmung ihrer Aktivität zu beeinflussen, da hiefür die erforderliche Spezifität für die Enzymhemmung fehlt.

Zur Lösung dieses therapeutischen Problems ist es offensichtlich erforderlich, grundsätzlich andere Prinzipien anzuwenden, um die therapeutische Wirksamkeit exogen zugeführter Ersatzsubstanzen zu erhöhen.

Insbesondere auf dem Gebiet der Klinischen Medizin ist es in den genannten Fällen von Erkrankungen wünschenswert, die Struktur der im Organismus vorhandenen biologischen Membran, d.h. der Lipid-Doppelschichten, in geeigneter Weise zu verändern oder zu stabilisieren.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, durch die im Organismus vorhandene biologische Membranen in geeigneter Weise modifiziert oder stabilisiert werden können.

Diese Aufgabe wird in Bezug auf die Oligomere durch die Merkmale des Patentanspruches 1, in Bezug auf das Arzneimittel durch die Merkmale des Anspruchs 14, in Bezug auf die kosmetischen Mittel durch die Merkmale des Anspruchs 15 sowie in Bezug auf die Verwendung durch die Merkmale des Patentanspruchs 16 gelöst. Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen bestehen somit aus Oligomeren von Cholesterol und deren Derivaten. Unter Oligomeren im Sinne der Erfindung wird die Verknüpfung von zwei bis zwölf Monomeren verstanden. Bevorzugt sind hier insbesondere Dimere, Tetramere, Hexamere und Octamere.

Der Begriff "Dimerisierung" wird gemäß der vorliegenden Erfindung auch dann verwendet, wenn es sich nicht nur um die direkte Verbindung zweier Moleküle (unter genauer Verdopplung der Zahl der jeweils enthaltenen Atome) handelt, sondern auch dann, wenn die beiden ursprünglichen Einzelmoleküle durch eine kurze Molekülbrücke im Sinne eines sog. Spacers verbunden sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Begriff "Oligomere" auch dann verwendet, wenn es sich bei diesen Verbindungen nicht nur um den Zusammenschluss mehrerer Moleküle handelt, sondern auch dann, wenn diese durch Molekülbrücken in Form unterschiedlicher Spacer verbunden sind.

Die Bausteine der Derivate des Cholesterols bestehen dabei bevorzugt aus dem natürlicherweise vorkommenden Cholesterol als Monomer. Analoges gilt für die natürlicherweise vorkommenden, in der vorliegenden Patentschrift als „Cholesterin-Analoga" bezeichneten Verbindungen Cholesterolsulfat und Cholesterolester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen müssen folgende drei Anforderungen erfüllen:

1. Die Fähigkeit der eingesetzten Lipide oder Lipid-analogen Substanzen zur Ausbildung der Lipid-Doppelmembran, die insb. auf der amphiphilen Struktur dieser Komponenten beruht, soll nicht nur erhalten bleiben, sondern verstärkt werden, weil die durch die oben genannten Erkrankungen geschädigte Haut ohnehin nur eine eingeschränkte Fähigkeit zum Aufbau und zum Erhalt der physiologischen Lipid-Doppelmembran besitzt.
2. Die Struktur der eingesetzten Lipide oder Lipidanalogen Substanzen soll bei erhaltener Grundstruktur so weit verändert werden, dass sie nur noch in geringerem Umfang als Substrate der in der Haut vorhandenen Enzyme fungieren können. Dies bedeutet, dass sie in deutlich geringerem Umfang als die originären Lipide oder Lipidanalogen Substanzen in die jeweiligen enzymatischen Reaktionsfolgen ihrer Abbaureaktionen eingeschleust werden sollen und somit als wesentliche strukturelle Bestandteile des Stratum corneum über einen längeren Zeitraum als die originären Lipide bzw. Lipid-analogen Substanzen erhalten bleiben sollen.
3. Die Abänderung der Molekülstruktur soll jedoch andererseits nur in einem so geringen Umfang erfolgen, dass durch den geringen stoffwechselbedingten Um- oder Abbau der zugeführten oligomeren Zusatz-Lipide solche Substanzen entstehen, die den körpereigenen Lipiden oder Lipidanalogen Substanzen möglichst ähnlich sind. Auf diese Weise wird die Gefahr erheblich verringert, dass Stoffwechselprodukte mit toxischer Wirkung entstehen.

Die genannte Abänderung der Molekülstruktur, welche die drei oben angegebenen Forderungen erfüllt, besteht im speziellen Fall des Cholesterols zunächst in einer Dimerisierung des für die erwartete therapeutische Wirkung eingesetzten Cholesterols, des Cholesterolsulfat und/oder der Cholesterolester. Diese Dimerisierung muss, um die Anordnung des Cholesterols bzw. der Cholesterol-Verbindungen in einer Lipid-Doppelmembran nachzuahmen, durch Verknüpfung der hydrophoben 1,5-Dimethylhexyl-Reste der beiden Cholesterol-Monomeren bzw. der Monomere der genannten Cholesterol-Verbindungen erfolgen.

Wegen der strukturellen Asymmetrie der gesamten Gruppe der Lipide und Lipid-analogen Substanzen – auf der einen Seite der/die Fettsäurerest(e) bzw. der 1,5-Dimethylhexyl-Rest als hydrophober Strukturanteil (im englischen Sprachgebrauch als "tail" bezeichnet) und auf der anderen Seite der hydrophile Rest, im Fall des Cholesterols die OH-Gruppe (im englischen Sprachgebrauch als "head" bezeichnet) – lassen sich drei prinzipiell verschiedene Arten unterscheiden, wie zwei monomere Moleküle, z.B. Cholesterol, zu einem dimeren Molekül dieser Substanz kovalent verbunden werden können:

1. in Form einer "tail-to-tail"-Anordnung, d. h., durch kovalente Bindung zwischen den hydrophoben 1,5-Dimethylhexyl-Resten der beiden zu verbindenden Cholesterol-Moleküle,
2. in Form einer "head-to-head"-Anordnung, d. h., durch kovalente Bindung zwischen den beiden hydrophilen, polaren Hydroxylgruppen der beiden zu verbindenden Cholesterol-Moleküle,
3. in Form einer "head-to-tail"-Anordnung, d. h., durch kovalente Bindung zwischen der Hydroxylgruppe des einen Cholesterol-Moleküls und dem hydrophoben 1,5-Dimethylhexyl-Rest des zweiten Cholesterol-Moleküls.

Die Variante 1, i. e. die "tail-to-tail"-Anordnung, basiert auf der Verknüpfung vorzugsweise der jeweils ω-ständigen Kohlenstoffatome der 1,5-Dimethylhexyl-Reste der beiden zusammenzufügenden Cholesterol-Moleküle. Auf diese Weise entsteht ein Molekül, das sich auf Grund der Anordnung seines hydrophoben Molekülbereichs im Inneren des entstandenen dimeren Moleküls problemlos in eine biologische Lipid-Doppelschicht („Lipid-Bilayer") integrieren kann. 2a zeigt die Art der Verknüpfung und die Ähnlichkeit des Dimerisierungsprodukts mit der physiologischen Struktur der Lipid-Doppelmembran am Beispiel zweier Cholesterol-Moleküle (vgl. 1).

Die "tail-to-tail"-Anordnung stellt die unmittelbare Nachahmung der natürlicherweise in den biologischen Membranen vorhandenen stabilen Anordnung der Lipid- und Lipid-analogen Moleküle dar, wie durch einen Vergleich mit der Anordnung der Komponenten in 1 zu erkennen ist. Das "tail-to-tail"-Dimere ist als wesentliche Grundstruktur für die Gesamtheit aller weiteren hier beschriebenen Cholesterol-Oligomere anzusehen.

Die Dimerisierung des Cholesterols führt somit zu Molekülen, die sich nicht nur in die Struktur einer Lipid-Doppelmembran ohne Probleme einfügen, sondern die auch darüber hinaus durch die Anwesenheit einer kovalenten Bindung zwischen den ω-ständigen C-Atomen der 1,5-Dimethylhexyl-Reste zweier sich gegenüberliegender Cholesterol-Moleküle zu einer erheblichen Strukturstabilisierung der Lipid-Doppelmembran beitragen.

Die Variante 2, i. e. das "head-to-head"-Dimere, besitzt eine Struktur, die eine Integration des Dimeren in eine einzige Lipid-Doppelschicht nicht erlaubt, weil der hydrophile Bereich dieses dimeren Moleküls in das hydrophobe Innere der Membrandoppelschicht zu liegen käme, was eine äußerst instabile Struktur darstellen würde, die sich demzufolge nicht spontan ausbildet. Die "head-to-head"-Dimeren haben jedoch insofern eine biologische oder medizinische Bedeutung, als die beiden derart verknüpften Cholesterol-Moleküle in zwei parallel in nahem Abstand angeordneten Lipid-Doppelschichten verankert sein können, wobei sich jedes der beiden Monomere in jeweils einer Hälfte der beiden parallel angeordneten Lipid-Doppelschichten befindet. Solche in nahem Abstand angeordnete Lipid-Doppelschichten kommen in Nervenstrukturen vor.

Im Fall des "head-to-head"-Cholesterol-Dimers kann es allerdings aus räumlichen Gründen erforderlich sein, zwischen die beiden Monomere einen sog. Spacer (mit variabler Kettenlänge) einzubauen, um eine Integration der beiden Lipid-Komponenten in die beiden Lipid-Doppelschichten auch dann zu ermöglichen, wenn diese Membranen einen gewissen Abstand voneinander haben (s. hierzu 3). Dies trifft z.B. bei den parallel angeordneten Lipid-Doppelschichten des Stratum corneum der menschlichen Haut zu.

Die prinzipiell gleiche Struktur ergibt sich durch Verknüpfung der beiden vom Cholesterol abgeleiteten Molekül-Varianten Cholesterolsulfat und Cholesterolester. Hierbei wird im Fall des Cholesterolsulfats z.B. jeweils die freie Säurefunktion des Sulfats mit einer am Spacer bereitgestellten alkoholischen OH-Gruppe verestert. Im Fall der Cholesterinester wid eine kovalente Bindung an der Alkylgruppe des Esters dadurch erreicht, dass z.B. in ω-ständigen OH-Gruppen der Esteralkylgruppen durch Wasseraustritt zu einer Ätherbindung zustande.

Die Verknüpfung der Cholesterol-Moleküle kann dabei in der "tail-to-tail"-Anordnung jeweils über den hydrophoben 1,5-Dimethylhexyl-Rest, vorzugsweise über dessen ω-ständiges Kohlenstoffatom erfolgen, wobei die Verbindung durch eine kovalente Bindung hergestellt wird. Eine zweite Möglichkeit besteht darin, dass statt einer kovalenten Bindung ein sog. intradimerer Spacer mit frei wählbarer Molekülkettenlänge eingesetzt wird. Der intradimere Spacer besteht dabei aus mindestens einem Kohlenstoffatom und/oder mindestens einem Heteroatom wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff. Bevorzugte Kettenlängen des intradimeren Spacers sind 1–4 Atome.

Auch bei der Verknüpfung der Cholesterol-Moleküle über die "head-to-head"-Anordnung kann diese über den hydrophilen Strukturanteil durch eine kovalente Bindung erfolgen. Im Falle der "head-to-head"-Verknüpfung ist es erfindungsgemäß als Alternative vorgesehen, einen sog. interdimeren Spacer mit frei wählbarer Molekülkettenlänge und Zusammensetzung einzusetzen. Für den Fall, dass ein interdimerer Spacer eingesetzt wird, ist es bevorzugt, dass dieser überwiegend hydrophil ist. Geeignete Strukturkomponenten für einen derartigen hydrophilen Spacer sind Glycerin, Aminosäuren und/oder Kohlenhydratkomponenten wie Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide, etc.

Die Variante 3 der Lipid-Dimerisierung hat praktisch keine biologische oder medizinische Bedeutung, da sich ein Molekül dieser Struktur nicht in irgendeiner Weise in eine oder zwei parallel angeordnete biologische Lipid-Doppelschichten integrieren lässt. In allen Fällen müssten zumindest zum Teil hydrophile Strukturanteile in hydrophobe Bereiche der Membranen integriert werden, was bekanntermaßen zu sehr instabilen Strukturen führen würde, die sich aus diesem Grunde nicht spontan bilden können.

Die Erfindung umfasst weiterhin die Möglichkeit, Hybridmoleküle z.B. aus je einem Molekül Cholesterol und einem Molekül eines Cholesterol-Derivates oder zwei Molekülen eines beliebigen Cholesterol-Derivates gemäß dem Anspruch 3 herzustellen und in der unten beschriebenen Weise zu therapeutischen Zwecken einzusetzen.

Durch die Dimerisierung des Cholesterol-Moleküls und der Cholesterol-Verbindungen ist die Gewähr gegeben, dass ein derartiges Dimer durch die in der Haut vorhandenen Enzyme des Cholesterol-Stoffwechsels sehr viel langsamer ab- bzw. umgebaut wird, als dies für die monomeren Cholesterolvarianten zutrifft. Die mit der Dimerisierung verbundene Vergrößerung des Moleküls führt zu einer starken Minderung der enzymatisch gesteuerten Metabolisierung, weil bei der bekanntermaßen hohen Substratspezifität der meisten Enzyme die Größenänderung eines Substrats um den Faktor 2 die Geschwindigkeit des Substratumsatzes erheblich abfallen lässt.

Andererseits sind die entstehenden Abbauprodukte von ihrem allgemeinen Aufbau her dem natürlicherweise vorkommenden Cholesterolvarianten so ähnlich, dass ein Einschleusen dieser Verbindungen in die entsprechenden Reaktionsabfolgen ohne Probleme möglich ist.

Darüber hinaus ist auch in keiner Weise damit zu rechnen, dass die entstandenen dimeren Moleküle wegen der großen Ähnlichkeit mit physiologischerweise vorkommenden Monomeren eine relevante Toxizität besitzen.

Die physiologische Abbaubarkeit des dimeren Cholesterols und der dimeren Cholesterol-Analoga, die allerdings deutlich geringer sein sollte als diejenige des momomeren Cholesterols und seiner Analoga, ist somit eine aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Gründen erwünschte Eigenschaft der dimeren Moleküle, weil hierdurch die Steuerbarkeit der Therapie besser gewährleistet ist, als wenn keinerlei metabolischer Abbau der dimeren Verbindungen mehr möglich wäre.

Für den Fall, dass die aus dem Cholesterol durch direkte Verknüpfung der beiden ω-ständigen C-Atome des 1,5-Dimethylhexyl-Restes entstehenden Produkte eine zu geringe metabolische Abbaubarkeit besitzen, kann eine ausreichend hohe Abbaubarkeit dadurch erreicht und gewährleistet werden, dass in das Molekül quasi eine "metabolische Sollbruchstelle" eingeführt wird. Bei dieser Variante wird zwischen die beiden genannten ω-ständigen C-Atome ein so genannter intradimerer Spacer eingeführt, der aus einem oder mehreren C-, O- oder N-Atomen besteht (2b).

Im einfachsten Fall kann dieser Spacer aus einem Sauerstoffatom bestehen.

Bei einer derartigen Strukturvariante wäre bei der Dimerisierung nicht von den originären Cholesterol-Molekülen auszugehen, sondern von dem ω-Hydroxy-Derivat, i.e. dem 26-Hydroxycholesterol (oder dem 27-Hydroxycholesterol). Die Dimerisierung über das ω- ständige Kohlenstoffatom führt hier nicht zu einer reinen Kohlenwasserstoffkette, wie in 2a gezeigt, sondern unter Wasseraustritt zu einer Sauerstoffbrücke, die aus den beiden ursprünglichen Hydroxylgruppen entsteht. Sie besteht aus einem Äther-Sauerstoffatom.

Die in unmittelbarer Nachbarschaft zum Brückensauerstoffatom stehenden Kohlenstoffatome (die originären ω-C-Atome) sind nun gegenüber einer Hydroxylierung, etwa durch die Cytochrom-P₄₅₀-abhängigen mischfunktionellen Monooxygenasen, besonders empfindlich. Eine derartige, in unmittelbarer Nachbarschaft zum O-Atom stattfindende Hydroxylierung führt zur Bildung instabiler Verbindungen mit Halbacetalstruktur, die in die entsprechenden Reaktionsprodukte zerfallen. Das eine Reaktionsprodukt mit ω-ständiger OH-Gruppe ist identisch mit dem Ausgangsprodukt 26-Hydroxycholesterol. Das andere Reaktionsprodukt ist ein Cholesterol mit ω-ständiger Aldehydfunktion, die zur Carbonsäuregruppe weiteroxidiert wird. Damit wird offensichtlich, dass durch einen (ohnehin verlangsamt ablaufenden) biochemischen Abbau der beschriebenen dimeren Cholesterol Moleküle Produkte entstehen, die der Ausgangsverbindung Cholesterol sehr ähnlich sind, und die auf Grund der Anwesenheit funktioneller Gruppen (einerseits eine -OH-Gruppe und andererseits eine -COOH-Gruppe) mit Hilfe physiologischer Konjugationsreaktionen sehr leicht in gut wasserlösliche, leicht ausscheidbare und praktisch untoxische Endprodukte umgewandelt werden können.

Aus Gründen der Obersicht sollen im weiteren Verlauf die als Verbrückung neu hinzugekommenen Molekülteile als "intradimere Spacer" bezeichnet werden. Im vorstehend diskutierten Fall wäre somit das Brückensauerstoffatom ein derartiger intradimerer Spacer.

Für den Fall, dass die Dimerisierung der beiden Cholesterol-Moleküle gleichzeitig zu einem kontrollierbaren Ausmaß der Abbaubarkeit des entstehenden dimeren Cholesterol-Moleküls führen soll oder/und dass – etwa aus sterischen Gründen – das entstehende dimere Cholesterol-Molekül eine längere Kette haben soll als der Summe der Kettenlängen der monomeren Moleküle entspricht, kann ein längerer intradimerer Spacer zwischen die beiden Cholesterol-Moleküle eingebaut werden. Dies wird z.B. durch die Verwendung von Glycolen, im einfachsten Fall von Ethylenglycol, zur Verbrückung von 26-Hydroxy-Cholesterol erreicht. In diesem Fall entsteht ein Reaktionsprodukt, das zwei Sauerstoffatome in der Gesamtkette enthält:

Das Gesamtmolekül ist damit gegenüber der Summe der beiden monomeren Moleküle praktisch um die Länge des intradimeren Spacers -O-CH₂-CH₂-O- gewachsen. Durch die beiden in dieser Kette vorhandenen Sauerstoffatome ist infolge der Oxidierbarkeit der den O-Atomen benachbarten C-Atomen eine gut steuerbare die Abbaugeschwindigkeit des Gesamtmoleküls gegeben.

Auf diese Weise kann durch die Wahl eines geeigneten intradimeren Spacers sowohl die Gesamtgröße des entstehenden dimeren Cholesterol-Moleküls als auch das Ausmaß seiner biochemischen Abbaubarkeit frei gewählt werden, weil es möglich ist, sog. "metabolische Sollbruchstellen" in den intradimeren Spacer einzubauen. Allerdings ist darauf zu achten, dass ein intradimerer Spacer von mehr als 1 Atom Kettenlänge keine ausgeprägten hydrophilen Eigenschaften besitzen sollte, da sonst die Möglichkeit der Integration des Dimers in die Lipid-Doppelmembran zu stark verringert werden könnte.

In vollkommen analoger Weise wie beim Cholesterol selbst ist bei der Dimerisierung des Cholesterolsulfats und der verschiedenen Cholesterolester jeweils von den 26-Hydroxyverbindungen auszugehen, die dann jeweils durch Wasseraustritt zu den entsprechenden Dimeren verknüpft werden können. Dies kann, wiederum streng analog zu den oben beschriebenen Reaktionen, durch Ausbildung eines Brückensauerstoffatoms oder durch Einfügen eines oben beschriebenen intradimeren Spacers erfolgen.

Ein wesentlicher Aspekt der Pathogenese der oben genannten Hautveränderungen bzw. Hauterkrankungen ist die reduzierte Wasserbindefähigkeit des Hautgewebes, insbesondere im Bereich des Stratum corneum. Physiologischerweise wird das Wasser nicht innerhalb, sondern, da mehrere parallel angeordnete Lipid-Schichten vorliegen, zwischen die einzelnen Lipid-Doppelschichten eingelagert. Dies liegt in der Tatsache begründet, dass das Innere der Lipid-Doppelschicht aus stark hydrophoben Molekülanteilen aufgebaut ist, z.B. aus Fettsäureresten und dem überwiegenden Anteil des Cholesterol-Moleküls (bzw. der Cholesterol-Analoga) incl. dem 1,5-Dimethylhexyl-Rest, während das Medium außerhalb der Lipid-Doppelschicht hydrophiler Natur ist. Eine Speicherung von Wasser in den hydrophoben inneren Bereichen der Lipid-Doppelmembran ist prak tisch nicht möglich.

Die oben genannten Hautveränderungen und -erkrankungen sind letztlich auf den Verlust eines Teiles der parallel angeordneten Lipid-Doppelschichten und der zwischen diesen Doppelschichten angeordneten hydrophilen Zwischenschichten zurückzuführen, was insbesondere zu einem Verlust der Wasserbindefähigkeit führt. Ziel der therapeutischen Maßnahmen bei diesen Erkrankungen ist somit nicht nur der Wiederaufbau und die Stabilisierung der Lipid-Doppelschichten selbst, wie dies mit Hilfe der oben beschriebenen Dimere des Cholesterols und seiner Analoga erfolgt, sondern weiterhin auch der Aufbau und die Stabilisierung der multilamellaren Lipid-Strukturen mit den dazwischen liegenden hydrophilen Zwischenschichten, die letztendlich für die Wasserbindefähigkeit der Haut von ausschlaggebender Bedeutung sind.

Dieses Ziel wird dadurch erreicht, dass mindestens zwei der oben erwähnten Dimere des Cholesterols oder seiner Analoga kovalent verknüpft werden. Im Gegensatz zu der oben beschriebenen Bildung dimerer Cholesterol-Moleküle durch Schaffung einer kovalenten Bindung im hydropholen Bereich des Cholesterols, i. e. am ω-ständigen C-Atom des 1,5-Dimethylhexyl-Rests, erfolgt die kovalente Verbindung zweier Dimere des Cholesterols oder seiner Analoga nach einem anderen Prinzip.

1. Die Verknüpfung zweier Dimere des Cholesterols oder seiner Analoga erfolgt im hydrophilen Bereich der betreffenden Moleküle. Wie aus 1 zu entnehmen ist, steht im hydrophilen Ende des Cholesterol-Moleküls jeweils eine reaktionsfähige OH-Gruppe zur Verfügung, an welcher der Auf bau größerer Moleküle, bestehend aus mindestens zwei Cholesterol-Dimeren, erfolgen kann. Im Fall des Cholesterolsulfats ist dieser reaktionsfähige Verknüpfungspunkt durch die zweite Säurefunktion der am Cholesterol angekoppelten Schwefelsäure gegeben. Im Fall der Cholesterolester ist eine reaktive Verbindungsstelle für die Verkettung mehrerer Dimere zunächst nicht vorhanden. Sie kann jedoch leicht dadurch geschaffen werden, dass die in den Cholesterolestern vorhandene Carbonsäure (mit beliebiger Kettenlänge) eine endständige OH-Gruppe trägt.
2. Die Verknüpfung zweier Cholesterol-Dimerer erfolgt nicht direkt, was unter Wasseraustritt durch Ausbildung einer Ether-Gruppierung möglich wäre. (Die Existenz eines Cholesterolethers ist in der Literatur beschrieben.) Vielmehr ist es aus physiologischen Gründen notwendig, zwischen jeweils zwei sich ausbildenden parallel angeordneten Lipid-Schichten einen Zwischenraum einer definierten Mindestgröße entstehen zu lassen, in welchen sich Wasser und ggf. hydrophile Moleküle, möglicherweise auch das vergleichsweise große Molekül Collagen, einlagern können. Der Aufbau eines Zwischenraumes ist jedoch dann und nur dann möglich, wenn die beiden zu verknüpfenden Dimere des Cholesterols (und seiner Analoga Cholesterolsulfat und Cholesterolester) durch einen Spacer auf Abstand gehalten werden, der im folgenden wegen seiner Anordnung zwischen den dimeren Cholesterol-Molekülen als "interdimerer Spacer" bezeichnet werden soll (3).

Aus den oben erwähnten Gründen – der durch den Spacer geschaffene Zwischenraum zwischen zwei parallel angeordneten Lipid-Doppelschichten muss Wasser und hydrophile Moleküle aufnehmen und speichern können – sollte der interdimere Spacer stets hydrophile Eigenschaften besitzen. Er kann jedoch je nach vorliegender oben erwähnter Hauterkrankung mit stark unterschiedlicher Kettenlänge ausgestattet sein.

Im folgenden sollen für die Verknüpfung von Cholesterol-Dimeren einige Beispiele von Spacer-Strukturen gegeben werden, bei denen jeweils ein hydrophiler Molekülbaustein mit unterschiedlicher Struktur und Kettenlänge mit der jeweils im hydrophilen Bereich des Cholesterol-Moleküls vorhandenen OH-Gruppe verknüpft ist (in den folgenden Beispielen ist jeweils das Cholesterol-Molekül mit "R" bezeichnet.):
Mit Glycerin als Spacer-bildendem Molekül ergibt sich die folgende Struktur des intradimeren Spacers mit zwei Ethergruppierungen:

Der zusätzliche Einbau einer oder zweier beliebiger Aminosäuren, speziell zweier Aminodicarbonsäure wie z. B. der Asparaginsäure, führt unter Ausbildung zweier Peptidbindungen und zweier Estergruppierungen zu einem verlängerten, wegen der Anwesenheit zweier freier, dissoziierter Carboxylgruppen stark hydrophilen Spacer:

Bei der Verknüpfung der Asparaginsäure unter Benutzung der vorhandenen vier Carboxylgruppen ergibt sich unter Ausbildung von vier Estergruppierungen ein verlängerten Spacer, der wegen der Anwesenheit zweier bei physiologischen pH-Werten protonierbarer Aminogruppen auch stark hydrophil ist:

Von besonderem Interesse ist der Aufbau eines Harnstoff-Derivats als Strukturelement des interdimeren Spacers. Dies ist z.B. durch den Einsatz zweier Moleküle einer Aminodicarbonsäure wie z.B. der Glutaminsäure möglich. Hierbei entsteht ein relativ langer Spacer mit stark hydrophiler Natur, die u. a. durch die Anwesenheit der beiden negativ geladenen Carboxylgruppen gegeben ist:

Der Aufbau einer Harnstoff-ähnlichen Struktur ist deswegen von besonderem Interesse, weil Harnstoff über ein sehr hohes Wasserbindevermögen verfügt, was heute bereits in Form Harnstoff-haltiger Salben zur Therapie von solchen Hauterkrankungen genutzt wird, bei denen ein Austrocknen der Haut ein wesentliches Krankheitsmerkmal darstellt (z.B. beim dyshidrotischen Ekzem).

Der Vielfalt der Spacer-Strukturen und der Länge der verwendbaren Spacer sind praktisch keine Grenzen gesetzt. Die Struktur wie auch die Kettenlänge können je nach Bedarf den speziellen Therapieanforderungen in weiten Bereichen angepasst werden. Möglich ist u. a. auch der Einbau bestimmter Monosaccharide wie z.B. von Glucose, was wiederum zu Derivaten physiologischer Substanzen führt.

Im Fall der Cholesterolester mit einer an der im Molekül vorhandenen Carbonsäure endständig stehenden „alkoholischen" OH-Gruppe ergeben sich die prinzipiell gleichen Anknüpfungsmöglichkeiten eines interdimeren Spacers: Mit einer alkoholischen OH-Gruppe des Spacers tritt eine Verknüpfung unter Ausbildung einer Ethergruppierung, mit der COOH-Gruppe des Spacers eine Verknüpfung unter Ausbildung einer Esterfunktion ein. Die oben wiedergegebenen Strukturen für den Einbau eines interdimeren Spacers zwischen zwei Cholesterol-Dimeren gelten in gleicher Weise auch für den Einbau eines interdimeren Spacers zwischen zwei Dimeren von Cholesterolestern. Der einzige Unterschied besteht darin, dass nun „R" nicht mehr für „Cholesterol", sondern für „Cholesterol-O-CO-Alkyl" steht.

Lediglich beim Cholesterolsulfat tritt insofern eine Änderung gegenüber den beiden vorangegangenen Fällen ein, als hier die Verknüpfung der beiden Dimeren ausschließlich über zwei auf dem interdimeren Spacer endständig vorhandene OH-Gruppen unter Ausbildung zweier Schwefelsäureester-Gruppierungen möglich ist. Eine Verknüpfung der Schwefelsäureester mit endständigen COOH-Gruppen des interdimeren Spacers ist praktisch nicht möglich, da die entstehenden sog. ge mischten Säureanhydride (aus Schwefelsäure und Carbonsäure) als energiereiche Verbindungen für eine therapeutische Verwendung nicht ausreichend stabil sind.

Die Wahl der genannten verschiedenen Strukturen im interdimeren Spacer führt zu unterschiedlichen biologischen Stabilitäten und damit zu einem unterschiedlichen Ausmaß der gewünschten Abbaubarkeit des oligomeren Moleküle aus Cholesterol und Cholesterol-Analoga, die einerseits unter dem Wert für die entsprechenden monomeren Moleküle liegen soll, andererseits jedoch nicht völlig fehlen soll. Damit ist auch über diese intermolekulare Spacerstruktur eine gewisse Steuerbarkeit der Wirkungsstärke und -dauer der zur Therapie eingesetzten Oligomere aus Cholesterol oder Cholesterol-Analoga gegeben.

Auch beim metabolischen Abbau der beschriebenen oligomeren Cholesterol-Moleküle, insbesondere ihrer Spacer, entstehen Abbauprodukte, die identisch mit physiologischen Substanzen sind (z.B. Aminosäuren oder Zucker) oder eine sehr große Ähnlichkeit mit ihnen besitzen, so dass die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen, i.e. toxischer Wirkungen, denkbar gering ist.

Gegenüber den dimeren Molekülen aus Cholesterol oder Cholesterol-Analoga weisen die oligomerne Moleküle mit 4–12 Monomeren (bzw. 2–6 Dimeren), insb. Tetramere, Hexamere oder Octamere, eine größere Fähigkeit auf, die Struktur der parallel angeordneten Lipidmembran-Doppelschichten („Lipid-Bilayer") zu stabilisieren. Durch diese Verbindungen kommt es zum Aufbau von 2 parallelen Doppelschichten im Fall der Tetrameren, von 3 parallelen Doppelschichten im Fall der He xameren, von 4 parallelen Doppelschichten im Fall der Octameren, etc., mit einer verstärkten Tendenz zur Einlagerung von Wasser und hydrophilen Molekülen unterschiedlichster Größe in die Räume zwischen die parallelen Doppelschichten.

Oligomere Moleküle mit einer ungeraden Zahl von Monomeren, im einfachsten Fall also ein trimeres Molekül aus Cholesterol oder Cholesterol-Analoga mit einem intradimeren und einem interdimeren Spacer, sind für die hier angesprochenen Zwecke durchaus auch einsetzbar, wenn sie auch nicht über die optimalen Eigenschaften zur Integration in die vorhandenen Lipid-Doppelschichten verfügen. Im Beispiel eines trimeren Moleküls würden sich die beiden über einen intradimeren Spacer verbundenen Moleküle in eine Lipid-Doppelschicht optimal integrieren, während das über einen interdimeren Spacer verbundene weitere Molekül lediglich in die eine Hälfte der nächsten Lipid-Doppelschicht hineinragen würde.

Einen Sonderfall stellt ein dimeres Molekül aus Cholesterol oder Cholesterol-Analoga dar, das über einen interdimeren Spacer verbunden ist (gemäß der oben angegebenen Variante 2 der Verknüpfung bei der Dimerisierung). Auch für dieses Molekül gilt, dass es für die hier angesprochenen Zwecke durchaus einsetzbar sind, wenn es auch noch weniger über die optimalen Eigenschaften zur Integration in die vorhandenen Lipid-Bilayer verfügen. In diesem Fall ragen beide vorhandene Moleküle des Cholesterols oder der Cholesterol-Analoga lediglich in eine Hälfte der jeweils benachbarten Lipid-Doppelschichten hinein.

Letztendlich sind bei Aufbau der dimeren und oligomeren Moleküle auch sog. Hybrid-Formen möglich. Im ein fachsten Fall eines Dimers ist dies z.B. ein Molekül, das aus einem Cholesterol-Monomer und einem Cholesterolsulfat-Monomer aufgebaut ist. Weitere Kombinationsmöglichkeiten sind: Cholesterol-Monomer + Cholesterolester-Monomer und Cholesterolsulfat-Monomer + Cholesterolester-Monomer. Der kombinierte Einsatz aller drei verschiedenen Monomere führt zu sog. „Hybrid-Oligomeren". Durch diese Kombination aller drei Cholesterol-Komponenten ist es möglich, Präparate für die Therapie von Hautkrankheiten herzustellen, die optimale erwünschte Anteile bzw. Relationen der drei Komponenten Cholesterol, Cholesterolsulfat und Cholesterolester besitzen. Eine solche Zusammensetzung kann sich beispielsweise an der physiologischen Zusammensetzung der gesunden Haut an den drei genannten Monomeren orientieren (Hatfeld RM and Fung LW (1999): Biochemistry 38(2): 784–791).

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Figuren näher erläutert.
1 zeigt die Anordnung von Cholesterol-Molekülen in einer typischen stabilen Struktur der Lipid-Doppelschicht biologischer Membranen. Der in Position 17 des Cholesterol-Moleküls stehende, stark hydrophobe 1,5-Dimethylhexyl-Rest ist in das Innere der Doppelschicht gerichtet, während die hydrophile, in Position 3 stehende Hydroxylgruppe nach außen gerichtet ist.
2 zeigt eine erfindungsgemäße Kopplung zweier Cholesterol-Moleküle zu einem Dimeren unter Ausbildung einer kovalenten Bindung (2a) und durch Verknüpfung mit einem "intradimeren" Spacer (2b).
3 zeigt in schematischer Darstellung die Struktur eines erfindungsgemäßen "head-to-head"-Cholesterol-Dimeren durch Verknüpfung mit einem interdimeren Spacer. Das Dimer ist mit je einem Monomer in jeweils einer Hälfte zweier parallel angeordneter Lipid-Doppelschichten verankert. Das Rechteck zwischen den beiden Monomeren stellt den sog. interdimeren Spacer dar. Dargestellt ist jeweils nur eine Hälfte der beiden benachbarten Doppelmembranen.
4 zeigt in schematischer Darstellung die Anordnung von Lipid-analogen Molekülen aus jeweils zwei Cholesterol-Dimeren, die über einen interdimeren Spacer verknüpft sind, der als verbindendes Element zwischen zwei Lipid-Doppelschichten fungiert. Zwischen den beiden benachbarten Lipid-Doppelschichten liegt ein hydrophiler Zwischenraum.
Cholesterol-Oligomere der beschriebenen Art können in der Medizin zu therapeutischen Zwecken überall dort angewandt werden, wo der natürliche Aufbau biologischer Membranen durch pathologische Vorgänge gestört ist und sich durch den Einsatz dieser oligomeren Verbindungen eine Stabilisierung der Membranstruktur und/oder eine Veränderung der Membraneigenschaften im Sinne eines therapeutischen Ziels (z. B. zur Erhöhung der Membranfluidität) erreicht werden soll.
Nachfolgend seien einige Beispiele genannt:

1.) Im Fall bestimmter Vergiftungen, welche vorzugsweise die Leber angreifen, wie z.B. eine Vergif tung mit Tetrachlormethan (Tetrachlorkohlenstoff, "TETRA", CCl₄), werden die Lipide der Leberzellmembranen durch Radikale in ihrer Struktur angegriffen. Bei diesem Vorgang wird u.a. auch Cholesterol oxidiert. Die Folge hiervon ist ein partieller Abbau der Lipide und eine Destabilisierung der Membran, die zur einer teilweisen Auflösung der Zellmembran und damit einer schweren Schädigung der Zelle führt. Die Zufuhr der beschriebenen Cholesterol-Dimere kann in einem derartigen Vergiftungsfall zu einer deutlichen Stabilisierung der Membran der geschädigten Leberzellen beitragen.
2.) Eine Veränderung der Lipid-Zusammensetzung von Nervenzellen tritt bei einer großen Zahl unterschiedlicher pathologischer Schädigungen von Nervenzellen auf. Hierzu gehören u. a. die Neuronopathie, die Axonopathie und die Myelinopathie. Als Ursachen für die Schädigung bzw. den Abbau der Lipid-reichen Myelinscheiden werden exogene Schadstoffe in Betracht gezogen.
3.) Im Fall von Myelinopathien wie z.B. der Multiplen Sklerose kommen für eine Stabilisierung der Lipid-Membranen der Myelinscheiden wegen deren spezifischer Struktur vorzugsweise Dimere des Cholesterols mit relativ kurzen hydrophoben intradimeren Spacern zwischen den Monomeren sowie Oligomere mit relativ kurzen hydrophilen interdimeren Spacern in Betracht.
4.) Nach derzeitiger Kenntnis sind Hauterkrankungen eines der Hauptgebiete für den Einsatz der genannten Cholesterol-Oligomere, nicht zuletzt deswegen, weil im Stratum corneum der menschli chen Haut Cholesterol und seine Derivate eine wesentliche Rolle spielt. Daher werden diese Einsatzmöglichkeiten in der vorliegenden Patentschrift ausführlich beschrieben.

Claims

Oligomere von mindestens zwei Cholesterol-Monomeren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cholesterol und dessen Derivaten, wobei die Monomere über mindestens ein Kettenende aneinander gebunden sind.
Oligomere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oligomere Dimere, Tetramere, Hexamere und/oder Octamere sind.
Oligomere nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cholesterol-Monomere natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Ursprungs sind.
Oligomere nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Cholesterol-Monomere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cholesterol, Cholesterolestern und Cholesterolsulfat.
Oligomere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei benachbarte Cholesterol-Monomere jeweils über deren hydrophobes Ende gebunden sind.
Oligomere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei benachbarte Cholesterol-Monomere jeweils an ihrem hydrophoben Ende über einen intradimeren Spacer gebunden sind.
Oligomere nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der intradimere Spacer hydrophob ist.
Oligomer nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der intradimere Spacer aus einem oder mehreren Kohlenstoff-Sauerstoff- und/oder Stickstoffatomen besteht.
Oligomere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei benachbarte Cholesterol-Monomere jeweils über deren hydrophiles Ende kovalent gebunden sind.
Oligomere nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Cholesterol-Monomere jeweils über das ω-ständige Kohlen stoffatom des 1,5-Dimethylhexyl-Rests gebunden sind.
Oligomere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei benachbarte Cholesterol-Monomere jeweils an ihrem hydrophilen Ende mittels eines interdimeren Spacers gebunden sind.
Oligomere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der interdimere Spacer hydrophil ist.
Oligomere nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Spacer als Strukturkomponenten Glycerin, Aminosäuren, Kohlenhydratkomponenten, insbesondere Monosaccharide, Disaccharide, oder Oligosaccharide, Mevalonsäure und/oder Pyrrolidoncarbonsäure enthält.
Human- oder Veterinär-Arzneimittel enthaltend Oligomere nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Kosmetik- oder Körperpflegemittel enthaltend Oligomere nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Verwendung der Oligomere nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, bei denen eine Störung eines Organismus hinsichtlich seines Gehaltes an Cholesterol, Cholesterolsulfat und/oder Cholesterolestern vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine Störung der Zusammensetzung der Haut hinsichtlich des Gehaltes an Cholesterol, Cholesterolsulfat und/oder Cholesterolestern vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass eine Störung der Zusammensetzung des Stratum corneum der Haut hinsichtlich des Gehaltes an Cholesterol, Cholesterolsulfat und/oder Cholesterolestern vorliegt.