DE102004040702B4 - Verfahren zur Herstellung eines Dioxazin-Derivats - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelin welcherR für C-C-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die folgenden Schritte umfasst:a) Umsetzung eines O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formelin welcherR die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einer Säure in einem ersten Reaktionsgefäß,b) nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird,c) Befreiung des Filtrats von Wasser,d) vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß,a') Umsetzung weiteren O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formelin welcherR die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und des überführten Filtrats mit einer Säure in dem ersten Reaktionsgefäß,b') nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird,c') Befreiung des Filtrats von Wasser,d') vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen in großtechnischem Maßstab. Diese sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit fungiziden Eigenschaften ( EP-A-0 882 043 ).
• Es ist bereits bekannt geworden, dass man 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazine durch Umlagerung von O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxim-Derivaten erhält (vgl. WO 97/46542 , Verfahren a) und EP-A-0 846 691 Verfahren a)). Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wird ein Dioxim-Derivat mit einem Verdünnungsmittel und in Gegenwart einer Säure umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert. Dadurch fällt das gewünschte Dioxazin-Derivat als Feststoff aus. Dieses wird von dem Filtrat abgetrennt.
• Nachteilig bei diesen Verfahren ist, dass das Filtrat, das noch Dioxazin-Derivat enthält, verworfen werden muss, da die direkte Gewinnung des restlichen Produkts aus dem Filtrat technisch zu aufwendig ist. Ein weiterer wesentlicher Nachteil der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren sind die dadurch resultierenden niedrigen Ausbeuten, so dass die Verfahren für die großtechnische Anwendung nicht geeignet sind. Hinzu kommt, dass die Reaktionszeiten der bekannten Verfahren zu lang sind und die Raum-Zeit-Ausbeute zu niedrig ist. Aus diesen Gründen sind die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren für die großtechnische Anwendung nicht verwendbar.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-l-alkoximinomethyl)dioxazinen bereitzustellen, das deren Darstellung in guten Ausbeuten und kürzeren Reaktionszeiten trotz niedriger Temperaturen ermöglicht. Insbesondere sollte ein Verfahren gefunden werden, das durch den geringeren Verbrauch an Ausgangsverbindungen und durch die effiziente Nutzung des Filtrats umweltfreundlicher und wirtschaftlicher ist.
• Es wurde nun ein Verfahren zur großtechnischen Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen der allgemeinen Formel

  

  in welcher

R

für C₁-C₄-Alkyl steht,

gefunden, das die folgenden Schritte umfasst:
• a) Umsetzung eines O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formel
  
  in welcher

  R

  die oben angegebenen Bedeutungen hat,

  in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einer Säure in einem ersten Reaktionsgefäß,
• b) nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird,
• c) Befreiung des Filtrats von Wasser,
• d) vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß,
  • a') Umsetzung weiteren O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formel
    
    in welcher

    R

    die oben angegebenen Bedeutungen hat,

    in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und des überführten Filtrats mit einer Säure in dem ersten Reaktionsgefäß,
  • b') nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird,
  • c') Befreiung des Filtrats von Wasser,
  • d') vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß.
• In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht R insbesondere für Methyl oder Ethyl.
• In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht R insbesondere für Methyl.
• Der Fachmann würde erwarten, dass bei der Überführung des Filtrats in die Reaktionsmischung a') und anschließende Durchführung der Reaktionsschritte a') bis c') die Ausbeute absinkt, da in dem Filtrat Nebenprodukte enthalten sind, die die Reaktion stören könnten. Es ist daher als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch die Recyclisierung Ausbeute und Reinheit nicht beeinträchtigt werden und 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazine in höheren Ausbeuten und höherer Reinheit erhalten werden als bei den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren. Es ist außerdem überraschend, dass die Reaktionszeiten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kürzer sind als bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, obwohl die Reaktion bei tieferer Temperatur durchgeführt wird.
• Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf: Die Reaktionszeiten sind kürzer, wodurch die Raum-Zeit-Ausbeute verbessert wird, was für ein großtechnisches Verfahren von großer Bedeutung ist. Durch die Recyclisierung des Filtrats werden höhere Ausbeuten erzielt als bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren. Weitere Vorteile sind, dass die Zahl der Verfahrensschritte verringert werden kann und dass das Verdünnungsmittel mehrmals eingesetzt wird durch die Überführung des Filtrats in die Reaktionsmischung. Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren auch umweltfreundlicher als die bekannten Verfahren.
• Aus den oben genannten Gründen ist das neue Verfahren daher insbesondere für die großtechnische Anwendung gut geeignet.
• Die O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxime der Formel (II) sind aus WO 97/46542 und EP-A-0 846 691 bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Alle anderen Ausgangsverbindungen sind gängige Handelsprodukte oder können durch einfache Verfahren aus diesen hergestellt werden.
• Als Verdünnungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, oder Sulfone, wie Sulfolan sowie beliebige Mischungen der genannten Verdünnungsmittel. Besonders bevorzugte Verdünnungsmittel sind Ether, wie Diethylether, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ester als Verdünnungsmittel verwendet. Besonders bevorzugte Verdünnungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren sind Methylenchlorid und Butylacetat.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als solche kommen alle anorganischen und organischen Protonen- wie auch Lewissäuren infrage. Hierzu gehören beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Bevorzugt wird im erfindungsgemäßen Verfahren Chlorwasserstoff verwendet. Besonders bevorzugt wird die Säure in Form von gasförmigem Chlorwasserstoff in Verfahrensschritt a) und a') in die Reaktionsmischung eingeleitet.
• Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von - 10°C bis 20°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 5°C.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) setzt man pro Mol des O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formel (II) im allgemeinen 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 2 bis 6 Mol Säure ein.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im Allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - zu arbeiten.
• 1 ist ein Flussdiagramm, das eine Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.
• Bezugszeichenliste

1 =

gegebenenfalls Zugabe von frischen Verdünnungsmittel

2 =

Zugabe von Säure

3 =

Zugabe von Dioxim-Derivat

4 =

Reaktionsgefäß 1

5 =

Zugabe von Base

6 =

Reaktionsgefäß 2

7 =

gegebenenfalls Zugabe von Waschmedium

8 =

Apparat zur Isolierung

9 =

Dioxazin-Derivat

10 =

Entfernen von wässrigem Destillat

11=

Filtrataufarbeitungsgefäß

12 =

Ablassen der wässrigen Filtratphase

13 =

Zwischenspeicher - organische Filtrate

14 =

gegebenenfalls Ablassen von Teilen des organischen Filtrats

15 =

überführte organische Filtrate

• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) geht man im Allgemeinen wie folgt vor: Ein O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzo-furandiondioxim der Formel (II) (3) wird in Butylacetat (1) und überführten organischen Filtraten (15) als Verdünnungsmittel im Reaktionsgefäß 1 (4) vorgelegt. Die Reaktionsmischung wird mit Chlorwasserstoffgas als Säure (2) gesättigt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in das Reaktionsgefäß 2 (6) überführt und mit einer Base (5) neutralisiert. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird so eingestellt, dass er zwischen 3 und 7 liegt. Dadurch fällt die Verbindung der Formel (I) (9) als Feststoff aus und wird im Isolierorgan (8) vom Filtrat abgetrennt und gegebenenfalls mit Wasser (7) nachgewaschen. Das Filtrat wird im Aufarbeitungsgefäß (11) von Wasser (10) und/oder (12) befreit. Bevor die organischen Filtrate für den Folgeansatz über einen Zwischenspeicher (13) in das erste Reaktionsgefäß (4) überführt werden, wird bei Bedarf vorher noch ein Teil des Filtrats (14) ausgeschleust. In einer bevorzugten Ausführungsform werden zwischen 10 und 100 % des Filtrats in das erste Reaktionsgefäß überführt. Besonders bevorzugt werden zwischen 80 und 90 % des Filtrats in das erste Reaktionsgefäß überführt.
• Der pH-Wert bei der Neutralisation liegt zwischen pH 3 und 7, besonders bevorzugt zwischen pH 4 und 6.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Herstellungsbeispiel veranschaulicht:
• Herstellungsbeispiele
• Verbindung (I-1)
• 
• Ansatz 1
• In 425 g n-Butylacetat werden bei 0 bis 5°C 82,2 g (2,25 mol) Chlorwasserstoff eingeleitet. Anschließend werden 125,6 g Dioximether (94,1%ig, 0,5 mol) zudosiert und der Ansatz 4 Stunden bei 0°C nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0 bis 5°C auf 238 g Wasser dosiert, wobei der pH-Wert mit 32%iger Natronlauge (ca. 275g) zwischen 3 und 9 gehalten wird. Nach Beendigung der Dosierung ist der pH-Wert schwach sauer (ca. pH 6). Dann wird die Suspension bei 0 bis 5°C filtriert. Der Nutschkuchen wird mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Mutterlauge und Waschfiltrat werden vereinigt, die Phasen getrennt und die organische Phase bei Normaldruck andestilliert, bis der Restwassergehalt im Destillationssumpf auf unter 0,1% gesunken ist. Mindestens 80 % dieses Sumpfes wird im folgenden Ansatz wieder eingesetzt.
  Auswaage: 89,1 g Dioxazin
  Ausbeute an Dioxazin (95,4 % E-Isomer) bez. auf Einsatz Dioximether (0,5 mol): 72 % d. Th.; E/Z-Verhältnis: 98/2)
• Folgeansatz
• Im folgenden Ansatz werden 80,0 g n-Butylacetat (frisch) und 345,0 g Destillationssumpf aus dem vorhergehenden Ansatz vorgelegt. Bei 0 bis 5°C werden 82,2 g (2,25 mol) HCl (g) eingeleitet. Anschließend werden 125,6 g Dioximether (94,1%ig, 0,5 mol) zudosiert und der Ansatz 4 Stunden bei 0°C nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0 bis 5°C auf 238 g Wasser dosiert, wobei der pH-Wert mit 32%iger Natronlauge (ca. 275g) zwischen 3 und 9 gehalten werden soll. Nach Beendigung der Dosierung muss der pH-Wert schwach sauer sein (ca. pH 6). Dann wird die Suspension bei 0 bis 5°C filtriert. Der Nutschkuchen wird mit 214 g Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Mutterlauge und Waschfiltrat werden vereinigt, die Phasen getrennt und die organische Phase bei Normaldruck andestilliert, bis der Restwassergehalt im Destillationssumpf auf unter 0,1 % gesunken ist. Mindestens 80 % dieses Sumpfes wird im folgenden Ansatz wieder eingesetzt.
  Auswaage: 111,4 g Dioxazin
  Ausbeute an Dioxazin (95,4 % E-Isomer) bez. auf Einsatz Dioximether (0,5 mol): 90 % d. Th.; E/Z-Verhältnis: 98/2)

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   

   in welcher R für C₁-C₄-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung eines O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formel

   

   in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einer Säure in einem ersten Reaktionsgefäß, b) nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird, c) Befreiung des Filtrats von Wasser, d) vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß, a') Umsetzung weiteren O-Hydroxyethyl-O'-alkyl-benzofurandiondioxims der Formel

   

   in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und des überführten Filtrats mit einer Säure in dem ersten Reaktionsgefäß, b') nach Beendigung der Reaktion Neutralisation des so erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Base, wodurch die Verbindung der Formel (I) als Feststoff ausfällt und vom Filtrat abgetrennt wird, c') Befreiung des Filtrats von Wasser, d') vollständige oder teilweise Überführung des so erhaltenen Filtrats in das erste Reaktionsgefäß.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) R für Methyl oder Ethyl steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formeln (I) und (II) R für Methyl steht.
4. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei Temperaturen von 0 °C bis 5 °C durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Verfahrensschritt a) und a') in Form von gasförmigem Chlorwasserstoff in die Reaktionsmischung eingeleitet wird.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Verdünnungsmittel Butylacetat verwendet wird.
7. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 10 und 100 % des Filtrats in das erste Reaktionsgefäß zurückgeführt werden.
8. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert wird und der pH-Wert der Reaktionsmischung so eingestellt wird, dass er zwischen 3 und 7 liegt.
9. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol der Verbindung der Formel (II) 1 bis 15 Mol Säure einsetzt.

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