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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Salben insbesondere von Rezeptursalben in Apotheken, sowie eine
Vorrichtung zu dessen Durchführung.
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Rezeptursalben
sind im Allgemeinen halbfeste Zubereitungen im Sinne des Arzneibuches,
die nach dem zurzeit gültigen
Apothekengesetz § 6
auf Anforderung des Patienten im Allgemeinen nach der Verordnung
eines Arztes schnell und unverzüglich
in der Apotheke anzufertigen sind.
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Der
Herstellungsprozess ist meist recht kompliziert und mit dem Wissen
des pharmazeutischen Fachpersonals an die jeweiligen Ausgangssubstanzen
anzupassen.
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Folgende
Verfahren zur Herstellung von halbfesten Zubereitungen im Rezepturmaßstab sind Stand
der Technik In der Apotheke: Nach wie vor findet die herkömmliche
manuelle Herstellung von Rezeptursalben mit Salbemörser und
Pistill Anwendung. Diese Methode weist den Nachteil auf, dass dieses
Herstellungssystem sehr offen ist und die Gerätschaft mehrfach verwendet
wird, was eine Kontamination mit „Luftkeimen" und Oxydationsvorgänge nicht
nachteilig verringert oder verhindert. Ferner finden die als UNGUATOR
®-
Technologie 1994 eingeführte
rührgerätgestützte Herstellung
nach
DE 4216252 sowie
das Tubag-Rolliersystem nach
EP 0 695 575 B1 Anwendung. Auch ist ein Salbenrührgerät als Laborgerät zur Herstellung
kleiner Salbenmengen von weniger als 1 Liter bekannt. Für größere Mengen
findet in der Apotheke der sogenannte Stefan Rührmischer in der Defektur (Bevorratungsrezeptur)
Anwendung. Diese weisen u.a. den Nachteil auf, dass der Mischungsvorgang
nicht unmittelbar kontrollierbar und beeinflussbar ist.
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Das
oben angegebene und von der Apothekerkammer empfohlene TUBAG-Rollierverfahren (
EP 0695 575 B1 )
sieht die Herstellung mittels Walkplatte oder Walkrohr mit parallel
eingebrachten Walkrippen auf einer Grundplatte vor. Mit Hilfe dieser
Gerätschaft
wird das in einen Folienschlauch eingetragene Mischgut bis zur Homogenität gewalkt.
Nachteilig ist die hierzu erforderliche teure Grundausstattung für die Apotheke,
bestehend aus Walkrohr mit Walkrippen, einer Grundplatte, sowie
eine Aufstellvorrichtung für
die systemspezifischen Salbentuben. Für den Befüllvorgang wird die Tube mit
einer Aufstellvorrichtung senkrecht auf die Waage gestellt und tariert. Nachteilig
für das
Befülien
des Folienschlauches ist der relativ enge Durchmesser der dem Durchmesser der
entsprechenden Tube angepasst ist.
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Ferner
ist wiederum nachteilig, dass die Bedienperson während des manuellen Rollierens
den Herstellungsverlauf nicht zeitgleich beobachten kann. Zur Beobachtung
des Herstellungsfortschrittes muss der Bearbeitungsvorgang nachteilig
unterbrochen werden und der Folienschlauch immer erst aus dem Walkrohr
entnommen werden. Nachteilig ist auch das aufwendige Einziehen des
Folienschlauches in eine Tube als bevorzugtes Abgabegefäß. Dies
erfordert eine Vielzahl von Bearbeitungsschritten: Nach dem Einziehen
des Folienschlauchendes durch die kleine Abgabeöffnung der Tube wird der Folienschlauch
nach Abschneiden des herausgezogenen Endes geöffnet. Die hintere Öffnung der
Tube muss zunächst
zusammengequetscht werden, um dann wie üblich durch Umstülpen mittels
Tubenzange verschlossen zu werden. Ferner weist die Tube, welche
systembedingt als Abgabegefäß verwendet wird,
zahlreiche Nachteile auf. Sie muss zum restfreien Entleeren oft
aufwendig eingerollt werden. Ferner steht die Gefahr des Brechens,
so dass Inhalt an ungewünschter
Stelle austritt. Durch das Einrollen oder Quetschen werden oft die
auf der Tube vorgesehenen Etiketten unleserlich, was nicht zur Arzneimittelsicherheit
des Patienten beiträgt.
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Andere
Systeme konnten sich wegen unzulänglicher
Praktikabilität
und vorwiegend wegen der Schwierigkeit gute, standardisierbar Produktqualität herzustellen,
nicht durchsetzen.
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Vor
dem Hintergrund der oben beschriebenen Nachteile ist es daher Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ein Verfahren sowie eine Vorrichtung
zu schaffen, die eine im Vergleich einfache, preiswerte und leicht
zu kontrollierbare und schnelle Herstellung von Salben insbesondere
von Rezeptursalben in Apotheken ermöglichen. Diese Aufgabe wird
durch die gattungsgemäßen Verfahren
mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch
10 gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung von Salben in einem Abgabegefäß insbesondere von Rezeptursalben
weist einen ersten Schritt auf, wobei die zu mischenden Substanzen
einem Mischbeutel zugegeben werden. Die Herstellung der Zubereitung
erfolgt beispielsweise in einem Mischbeutel aus einem inerten, flexiblen,
innen glatten oder mikrofein aufgerauten und reißfesten Kunststoff.
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In
einem zweiten Schritt wird durch Kneten von Hand des Mischbeutels
eine Mischung für
die Salbe erzeugt. Die Mischung von flüssigen Substanzen mit halbfesten Ölen und
Fetten erfolgt nach Befüllen
des Mischbeutels mit der gesamten Rezepturmenge.
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Salbe
im Sinne der Erfindung ist so zu verstehen, dass es sich um Salben,
Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Suspensions- und Emulsionssalben handeln
kann, wobei diese Auflistung nicht abschließend ist. Im Allgemeinen verschreibt
der Arzt die einzelnen Bestandteile mit exakter Einzelmengenangabe
der Mischung durch Rezept. Diese Bestandteile haben unterschiedliche
Aggregatzustände.
Es sind jedoch im allgemeinen flüssige, ölige oder
feste Wirkstoffe die pulverförmig
oder kristallin sein können,
die in so genannte Salbengrundlagen, die flüssige oder halbfeste Öle und Fette
oder Wasser sowie feste natürliche
oder artifizielle Wachse oder fertige Mischungen daraus sein können, eingearbeitet
werden müssen.
Für den
ersten Schritt Befüllvorgang
wird der Mischbeutel beispielsweise einfach über ein gängiges Labor-Glasgefäß gestülpt, das
im Durchmesser recht weit ist. So lassen sich die Bestandteile bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
besonders einfach einbringen bzw. einwiegen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
sieht vorteilhaft für
den Mischvorgang außer
dem Mischbeutel keine besondere Gerätschaft vor. Gegenüber dem Stand
der Technik, insbesondere gegenüber
den sehr kompliziert aufgebauten Rührvorrichtungen, ist von Vorteil,
dass keinerlei Gerätschaft
zu reinigen ist, da der Mischbeutel im Allgemeinen nur einmal benutzt
wird. Das Verfahren ist dadurch einfach durchzuführen, Ferner ermöglicht das
Kneten des Mischbeutels von Hand eine sehr einfache unmittelbare taktile Überprüfung und
Kontrolle des Mischungsergebnisses. Während des Walkens des Mischgutes
im Mischbeutel, vorzugsweise mit den Handballen und zur Anreibung
oder zum Lösen
von Wirksubstanz in kleinen Mengen, Grundlage oder Lösungsvermittler sogar
nur mit den Fingerspitzen, in der Handfläche oder gegen die Tischplatte
des Arbeitsplatzes, können
die Prozessstufen erfindungsgemäß kontinuierlich
beobachtet werden. Diese gezielte Arbeitsweise unter ständiger Beobachtung
lässt gegenüber dem Stand
der Technik erheblich Zeit einsparen. Der Mischvorgang kann beispielsweise
wie folgt aussehen: Das Mischgut wird zunächst von einer Seite des Mischbeutels
auf die andere und zurück
verschoben anschließend
kann zwischen den Handballen oder mit dem Handballen oder partiell
mit etwas mehr Druck nur mit den Fingerspitzen auch gegen die Arbeitstischfläche zunächst sanft
dann intensiv geknetet, gewalkt und verrieben werden.
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Das
erfindungsgemäße Herstellungsverfahren
ist dabei so einfach, dass es keiner Einweisung des Fachpersonals
bedarf, u.a. weil auch das jeweilige Ergebnis eines jeden Produktionsfortschritts durch
den Mischbeutel zu erfühlen
ist. Dies ist ganz im Sinne der pharmazeutischen Herstellungslehre: Nach
R. Voigt, Lehrbuch für
Pharmazeutische Technologie, Jhg. 2000, S. 314, „wird Qualität" (einer pharmazeutischen
Rezeptur) „hergestellt
und nicht in das fertige Produkt hineingeprüft." Der Herstellende kann die einzelnen
Mischprozessstufen unmittelbar kontrollieren und optimieren aber
auch die Fortführung
unterbrechen, wenn abzusehen ist, dass die eingeleiteten Maßnahmen
nicht zum Ziel führen. Wenn
nicht anders Abhilfe geschaffen werden kann ist ggf. der Ansatz
oder die erreichte Stufe zu verwerfen und neu mit dem Aufbau der
Salbe zu beginnen.
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Die
entstandene Mischung kann direkt abgefüllt werden oder anderweitig
weiterverarbeitet werden. Dafür
können
auch die oben beschriebenen bekannten Verfahren angewandt werden:
Lassen sich beispielsweise feste Bestandteile nicht fein dispergieren,
kann eine Grobhomogenisierung nach Zuwaage der Reste der Salbengrundlagen
zunächst
in dem Mischbeutel erfolgen. Eine Weiterbearbeitung nach der o.g.
UNGUATOR®-
Technologie dieser nicht feindispersen Mischung führt zu optimaler
Homogenität.
Wird die nicht disperse Mischung jedoch mittels dem noch apothekenüblichen
Dreiwalzenstuhl feindispergiert, sollte erneut in einem neuen Mischbeutel homogenisiert
werden. Ist die Verreibung jedoch feindispers, so kann zu dieser
der Rest der Salbengrundlage hinzugewogen werden. Der sich anschließende Vorgang
entspricht dem Mischen der halbfesten Inhaltsstoffe, wie oben beschrieben.
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In
einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist vorgesehen, dass der Mischbeutel vor dem Mischvorgang, also
dem zweiten Schritt verschlossen wird. Dadurch wird die Mischung
verringerter Kontamination ausgesetzt und beim Kneten des Mischbeutels
kann der Inhalt vorteilhaft nicht austreten. Beispielsweise wird
der Mischbeutel oberhalb des Mischgutes zunächst nur leicht abgeknickt
oder mit einer Gummi- oder
Drahtschlinge derart umgeben, dass die Luft noch gänzlich aus
dem Beutel verdrängt
werden kann, indem das Mischgut bis zu der so entstandenen Einengung
hin mit der Hand flach verstrichen wird.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird In
einem dritten Schritt die Mischung einem Abgabegefäß durch
Auspressen des Mischbeutels zugeführt.
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Als
Abgabegefäß kommt
vorteilhaft jedes handelsübliche
Behältnis
in Frage. Eine Einschränkung
auf bestimmte Abgabegefäße wie bei
den Systemen des Standes der Technik ist vorteilhaft nicht gegeben,
so dass das Herstellungsverfahren universell einsetzbar und besonders
kostengünstig
ist. Mögliche
Abgabegefäße sind
auch Tuben, als übliche
Referenzverpackung für
Salben. Als weitere mögliche
Abgabegefäße kommen,
insbesondere wenn die bekannten Nachteile der Tuben vermieden werden
sollen, auch einfache Schraubdeckeldosen oder -gläser mit
festem Boden in Frage, wenn z. B. der Rezeptur Konservierungsstoffe
beigefügt
sind oder die Rezeptur durch Oxydationsprozesse auf Grund der Zusammensetzung
nicht verderblich ist oder keiner Keimbelastung ausgesetzt ist und
schnell verbraucht wird.
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Das
Abfüllen
der Mischung in das Abfüllgefäß kann besonders
einfach erfolgen, dazu wird der noch offene Mischbeutel oder der
mit einer Öffnung versehene,
beispielsweise durch Abschneiden einer Ecke des Mischbeutels, über der Öffnung des
Abfüllgefäß ausgepresst.
Der Inhalt des Mischbeutels wird so schnell und sauber übertragen.
Es verbleiben nur zu vernachlässigende
Reste in dem Mischbeutel, der anschließend entsorgt wird. Gegenüber dem
Stand der Technik, in dem in weit geöffneten Gefäßen hergestellt wird und die
Salbe portionsweise mit dem Spatel in das jeweilige Abgabegefäß übertragen
werden muss, ist das Umfüllen
aus dem Mischbeutel durch direktes Ausquetschen in das Abgabegefäß vergleichsweise
schnell und damit nicht kontaminationsgefährdend.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
erfolgt die Befüllung vorteilhaft
in ein Abgabegefäß, bei dem
wenigstens eine Seitenfläche
des Abgabegefäßes kolbenartig beweglich
ist. Ein solches Abgabegefäß ist vergleichsweise
leicht zu bedienen. Es wird im Vergleich zu einer Tube vorteilhaft
beim Entleeren nicht eingerollt und kann nicht brechen, dass Inhalt
an ungewünschter
Stelle austritt. Ferner bleibt das Etikett oder sonstige Beschriftung
bis zum Ende des Verbrauches gut erkennbar, was wiederum zur Arzneimittelsicherheit
des Patienten beiträgt.
Die Seitenfläche
des Abgabegefäßes ist
kolbenartig im Allgemeinen in Richtung der Abgabeöffnung verschiebbar,
um den Inhalt hygienisch und in kleinen Portionen gut dosierbar
entnehmen zu können.
Dies kann mit einfachem Fingerdruck geschehen. Vornehmlich größere Dosen
aber auch pastöse
Salben in kleinen Gefäßgrößen, können einen
höheren
Verschiebedruck des Bodens erforderlich machen. Hier ist die Unterstützung mit
einer Drehspindel oder einem Pumpmechanismus als Schiebehilfe für die Unterstützung der
kolbenartigen Entleerung vorgesehen. Auch kann eine Saugpumpe in
die Abgabeöffnung
integriert sein. Hierbei wird die Entnahme des Inhaltes durch den natürlich wirkenden
Luftdruck auf den kolbenartig verschiebbare Seitenfläche unterstützt. Das
Abgabegefäß kann zusätzlich mit
einem Schraubdeckel verschließbar
sein, in den wiederum eine zentrale oder dezentrale Abgabeöffnung integriert
ist, die verschließbar
ist.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem
weiteren oder dritten Schritt der Mischbeutel in ein Abgabegefäß verbracht.
So wird beispielsweise die Salbe im Mischbeutel hergestellt und
der Mischbeutel wird in ein Abgabegefäß eingesetzt. Das Abgabegefäß wird und
kann so zusammen mit dem Mischbeutel ausgeliefert werden.
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In
einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden beim
zweiten Schritt großflächige Abschnitte
des Mischbeutels gegeneinander verschoben. Durch möglichst
großflächige Folienbereiche,
die gegeneinander verschoben werden, wird eine besonders gute Feinverteilung
der Ingredienzen erreicht.
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Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung sieht vor, dass vor dem zweiten
Schritt die zu mischende Substanz im Mischbeutel flach ausgestrichen
wird. So lässt
sich der Materialeinzug der Mischung zwischen den gegeneinander
zu verschiebenden Innenflächen
der jeweils gegenüberliegenden
Kunststofffolien besonders leicht erzielen und eine effektive Mischung
wird erreicht.
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Gemäß einer
weiteren vorteilhaften Ausgestaltung wird während des zweiten Schrittes
das Mischungsergebnis visuell überprüft. Beispielsweise
ist der Mischbeutel ganz transparent ausgestaltet oder mit einem
transparenten fensterartigen Abschnitt versehen. Damit ergibt sich
vorteilhaft eine ständige, möglichst
großflächige Sichtkontrolle
des jeweiligen Produktionstandes und der einzelnen Produktionsstufen.
Diese gezielte Arbeitsweise unter ständiger visueller Beobachtung
verkürzt
gegenüber
dem Stand der Technik erheblich die Herstellungszeit.
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In
einer weiteren Ausgestaltung ist vorgesehen, dass erwärmte oder
abgekühlte
Substanzen der Mischung zugegeben werden. Artifizielle und künstliche
Wachse in der Mischung müssen
vor ihrer Verarbeitung geschmolzen werden. Auch andere Salbengrundlagen,
wie hydrophile Salbe, müssen
vor ihrer Verarbeitung zur Emulsion auf eine bestimmte Temperatur
erwärmt
werden, um die Gitterstruktur aufzubrechen. Dies kann besonders
einfach geschehen, dass zu der kalten Salbengrundlagen-Vorlage oder dem
festen Wachs entsprehend erwärmte
andere Bestandteile der Rezeptur, wie z.B. erwärmtes Wasser hinzugegeben werden.
Ist die zu erwartende Mischtemperatur höher als die Schmelztemperatur der
Vorlage, wird diese schmelzen. Bei einem transparenten Mischbeutel
oder fensterartigen Mischbeutelabschnitt ist der Schmelzvorgang
vorteilhaft gut zu beobachten.
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In
einer weiteren Ausgestaltung wird der befüllte Mischbeutel erwärmt oder
abgekühlt.
Der fest geschlossene Mischbeutel Kann aber auch in toto in einem
heißen
Wasserbad oder nach Zugabe von Wasser in der Mikrowelle bis zur
erforderlichen Temperatur erwärmt
werden. Ist die Schmelze eingetreten, kann, wie oben beschrieben,
unmittelbar bis zum Erkalten auf Zimmertemperatur gewalkt, geknetet und
verrieben werden. Um Verbrühungen
während der
Bearbeitung zu vermeiden, kann es sinnvoll, bis zur eintretenden
Homogenisierung und Emulgierung eine temperaturisolierende flexible
dicke Folie um den Mischbeutel vorzusehen. Nach eingetretener Homogenisierung
und Emulgierung kann der Abkühlvorgang
durch gelegentliches Eintauchen in kaltes Wasser oder mit dem kalten
Wasserstrahl beschleunigt werden. Gleichermaßen kann eine Bearbeitung mit
Unterstützung
einer flexiblen Kühlmanschette
die Abkühlung
beschleunigen.
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Sind
großvolumige
Pulvermengen in Salbengrundlagen einzuarbeiten, können nach
kurzer Bearbeitungszeit deutlich Luftbereiche auftreten. Diese sollten
vor einer weiteren Bearbeitung, nach Öffnen des Mischbeutels, durch
Ausstreichen, wie oben bereits beschrieben wurde, entfernt werden.
Auch ohne vorhergehende Übung
sind die einzelnen Stufen des Verfahrens einfach nachvollziehbar.
Ab dem Zeitpunkt, zudem Homogenität beobachtet oder erfühlbar wird,
sollte zur Qualitätssicherungsgründen die Bearbeitung
des Mischgutes noch etwa ein Drittel der bisherigen Bearbeitungszeit
intensiv fortgeführt
werden.
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Feste
Wirkstoffe, wie pulverförmige
oder kristalline Substanzen sollen zunächst mit einer kleinen Menge
des aus der Verordnung ersichtlichen optimalen Lösungsmittels in dem Mischbeutel
gelöst werden.
Ist kein Lösungsmittel
ersichtlich, wird der Wirkstoff mit einer kleinen Menge der angegebenen Salbengrundlage
zusammen in den Mischbeutel eingewogen und intensiv zwischen den
Handballen oder nur mit den Fingerspitzen verrieben, bis keine Partikel
mehr optisch erkennbar bzw. zu fühlen
sind.
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Die
Herstellung von Gelen erfolgt entsprechend, indem die zu quellenden
Substanzen zusammen mit dem Wasser in den Mischbeutel eingewogen werden.
Nach der Luftminimierung und dem festen Verschließen des
Mischbeutels wird das Mischgut bis zur flockenlosen Quellung in
Intervallen bewegt. Besonders vorteilhaft für diese Methode ist als Ergebnis ein
annähernd
blasenfreies Produkt.
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Die
Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zur Durchführung des
Verfahrens.
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In
einer vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung
besteht der Mischbeutel aus einem Material, welches sich nicht schädigend auf
Lebensmittel und/oder Arzneimittel auswirkt. Das Material ist dann
so zu wählen,
dass es der Bedarfsgegenstandsverordnung der Bundesrepublik Deutschland
vom 10. April 1992 sowie der Empfehlung des Bundesgesundheitsamtes
(BGA) von 1193 für
Gegenstände
in Kontakt mit Lebensmitteln entspricht.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung besteht der Mischbeutel aus Polyethylen.
Dadurch kann der Beutel besonders preiswert hergestellt werden.
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In
einer weiteren Ausgestaltung ist ein speziell angepasster Beutel
bereits in das Abgabegefäß eingelegt
und wird so an einen Apotheker geliefert. So erhält der Apotheker sämtliche
Vorrichtungsteile zur Herstellung der Rezeptursalbe. Die Salbe kann preiswert
hergestellt werden, da es keiner aufwendigen Lagerhaltung bedarf
und zusätzlich
keine weiteren Apparaturen angeschafft werden müssen.