DE10038571A1 - Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen - Google Patents

Abstract

Eine feste Dosierungsform zur Anwendung in der Mundhöhle, umfassend ein schlecht biologisch verfügbares Arzneimittel, das in einer pharmazeutisch verträglichen Matrix dispergiert ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Dosie­ rungsformen für die Anwendung in der Mundhöhle, umfassend eine Formulierung eines antimykotischen Wirkstoffs in Form einer festen Dispersion des Wirkstoffs in einer pharmazeutisch verträg­ lichen Matrix.

Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung dieser Formulierungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Behandlung von Mykosen, insbesondere Mykosen, die von Candida albicans verursacht werden.

Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstel­ lung solcher Formulierungen.

Die Verabreichung von Medikamenten in allen Bereichen vom Hals aufwärts vermeidet einen First-Pass-Metabolismus. Daher scheint die Verabreichung in der Mundhöhle ein sehr effizienter Weg zur Abgabe systemischer Medikamente zu sein.

Dies ist besonders wichtig bei Arzneimitteln, die aufgrund des First-Pass-Metabolismus eine schlechte Bioverfügbarkeit und/oder eine schlechte Wasserlöslichkeit aufweisen.

Bei der Behandlung oraler Mykosen ist es besonders von Vorteil, relativ hohe lokale Wirkstoff-Konzentrationen in der Mundhöhle bereit zu stellen.

Itraconazol, (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phe­ nyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-on, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze, sind als effizienter Wirkstoff zur oralen, parenteralen und topi­ schen Behandlung verschiedener Arten von Mykosen bekannt. Itraco­ nazol wird vorwiegend oral verabreicht, da es sich weitreichend im Gewebe verteilt.

Da Itraconazol in Wasser nahezu unlöslich ist (weniger als 1 µg/ml) ist die biologische Verfügbarkeit ein größeres Problem.

Es wurden viele Versuche unternommen, die biologische Verfügbar­ keit nahezu unlöslicher Medikamentenverbindungen zu verbessern. Von den darunter befindlichen festen Dispersionen von Medikament und hydrophilen Polymeren wurde angenommen, dass sie die Löslich­ keit des Medikamentes verstärken.

WO/97/44014 offenbart Teilchen, die Formulierungen aus Itracona­ zol und wasserlöslichen Polymeren umfassen, wobei die Formulie­ rungen durch Schmelzextrusion erhalten werden, vorzugsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose als wasserlösliche Polymere. Die in diesem Dokument offenbarten oralen Dosierungs­ formen zeigen einen erheblich geringeren Nahrungsmitteleffekt.

Mucoadhäsive Emulsionsformulierungen, die Itraconazol und Cyclo­ dextrine umfassen, eignen sich WO 95/31178 zufolge zur Behandlung von Vaginalinfektionen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Formulierungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mund­ höhle zur Behandlung von Mykosen, insbesondere Mykosen der Mund­ höhle.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen einen antimykoti­ schen Wirkstoff in Form fester Dispersionen des Wirkstoffs in einer pharmazeutisch verträglichen Matrix, insbesondere moleku­ lare Dispersionen des Wirkstoffs im Polymer.

Antimykotische Wirkstoffe sind vorzugsweise Verbindungen, deren Löslichkeit in Wasser (gemäß Pharmacopoeia der Vereinigten Staa­ ten XXIII) derart ist, dass mehr als 1000 Teile Lösungsmittel, stärker bevorzugt mehr als 10 000 Teile Lösungsmittel für einen Teil gelöster Stoff benötigt werden.

Ein bevorzugter Wirkstoff ist das vorstehend identifizierte Itra­ conazol. Andere geeignete Wirkstoffe sind Saperconazol, Ketocona­ zol oder Fluconazol.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Pastillen.

Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft feste Dosierungsformen, die mucoadhäsive Polymere umfassen, vor­ zugsweise Tabletten für die sublinguale oder buccale Anwendung. Tabletten zur gingivalen oder palatalen Anwendung gehören eben­ falls zum erfindungsgemäßen Anwendungsbereich.

Der Wirkstoff wird erfindungsgemäß in einer pharmazeutisch ver­ träglichen Matrix homogen dispergiert. Die feste Dispersion hat vorzugsweise die Form einer molekularen Dispersion des Wirk­ stoffs, d. h. einer sogenannten "festen Lösung". Der Begriff "feste Lösung" ist dem Fachmann geläufig.

Die pharmazeutisch verträgliche Matrix basiert auf Polymeren oder niedermolekularen Exzipienten, die gewöhnlich zur Tablettierung als Füllstoffe verwendet werden, bspw. Zucker oder Zuckeralkohole als Matrixaufbaustoffe.

Geeignete Polymere werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Cellulosederivaten, bspw. Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulo­ sen, Hydroxyalkylalkylcellulosen;
Acrylpolymeren Eudragit®-Typ-ähnlicher Copolymere auf der Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester;
Homo- und Copolymeren von N-Vinylpyrrolidon mit Fikentscher K-Werten im Bereich von 17 bis 100, wobei Vinylacetat ein bevor­ zugtes Comonomer ist, bspw. ein Copolymer, erhalten aus 60 Gew.-% n-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat;
Polyethylenglycolen mit Molekulargewichten im Bereich von 6000 bis 100 000 Dalton, Polyoxyethylenpolyoxypropylenblockcopoly­ meren.

Geeignete niedermolekulare Matrixkomponenten werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern und Zuckeralkoholen, bspw. Sorbit, Xylit, Maltit, Erythrit, Mannit, Isomalt und dergleichen.

Für Pastillenformulierungen sind Zuckeralkohole die bevorzugten Matrixkomponenten.

Die Menge an Matrixaufbaukomponenten, die in den Formulierungen verwendet werden, reicht von 5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-% und stärker bevorzugt 10 bis 50 Gew.-%.

Ungeachtet der Tatsache, dass einige der vorstehend genannten Matrixaufbaupolymere mucoadhäsive Eigenschaften zeigen, werden diese Polymere nur fakultativ in Formulierungen für Pastillen eingesetzt. Formulierungen oder fertige Dosierungsformen für buccale, sublinguale, gingivale oder palatale Anwendung umfassen vorzugsweise solche mucoadhäsiven Polymere gegebenenfalls zusam­ men mit anderen Polymeren. Diese mucoadhäsiven Polymere werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Acrylsäure-Copolymeren des Eudragit®-Typs,
Vernetzten Polyacrylsäuren (CTFA-Name: Carbomer),
Natriumcarboxymethylcellulose,
Traganthgummi,
Poly(methyl)vinylether-co-maleinsäureanhydrid,
Alkylcellulosen, bspw. Methylcellulose,
Alginaten, wie Natriumalginat,
Polyvinylpyrrolidon.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das mucoad­ häsive Polymer in der Schmelzformulierung enthalten.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die durch Schmelzformulierung erhaltenen Dispersionen des Wirkstoffs mit einem oder mehreren mucoadhäsiven Polymeren gemischt und an­ schließend zur fertigen Dosierungsform (Tabletten) weiterverar­ beitet. Bspw. lassen sich 10 bis 70 Gew.-% einer festen Dispersion des Wirkstoffs in einer pharmazeutisch verträglichen Matrix, wie vorstehend erklärt, mit 30 bis 90 Gew.-% mucoadhäsiven Polymeren mischen.

Daneben können die Matrixformulierungen oder fertigen Dosierungs­ formen herkömmliche pharmazeutische Hilfssubstanzen, wie bspw. Streckmittel, wie Silikate oder Diatomeenerde, Schimmelentferner, wie Stearinsäure oder deren Salze, Benetzungsmittel, Konservie­ rungsmittel, Aufschlussmittel, Absorbtionsmittel, Farbstoffe und dergleichen, enthalten (vgl. bspw. H. Sucker et al. Pharmazeuti­ sche Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart 1978). Die Hilfsstoffe müssen bei der Temperatur, die bei dem hier eingesetzten Herstel­ lungsverfahren verwendet wird, stabil sein.

Bevorzugte Hilfsstoffe sind Geschmacksstoffe und künstliche Süß­ stoffe, die den gelegentlich unangenehmen Geschmack der Medika­ mentenverbindung überdecken. Geeignete künstliche Süßstoffe sind bspw. Natriumsaccharinat, Aspartam, Neohesperidin oder Acesulfam, vorzugsweise Acesulfam oder Gemische, die Acesulfam und Aspartam umfassen. Diese Süßstoffe werden in Mengen von 0,05 bis 1,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 0,5 Gew.-% verwendet. Eine weitere bevorzugte Klasse von Süßstoffen sind Zuckeralkohole, vorzugs­ weise Xylit, Maltit oder Isomalt. Werden Zuckeralkohole als Matrixkomponenten verwendet, werden gewöhnlich keine zusätzlichen Süßstoffe benötigt. Die Zuckeralkohole können in Mengen von 2 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-% verwendet werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen und fertigen Dosierungsformen ist ein Schmelz­ extrusionsverfahren. Eine bevorzugte Vorrichtung für ein solches Verfahren ist ein mit einer oder mehreren Schnecken ausgerüsteter Extruder, vorzugsweise ein Doppelschneckenextruder. Die Gemische, die sämtliche Komponenten der pharmazeutischen Formulierungen umfassen, können bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 80 bis 160°C, verarbeitet werden. Das Verfahren erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln, bspw. Wasser oder organischen Lösungsmitteln.

Geringe Mengen vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® CL) lassen sich überdies als Geschmacksüberdeckungsmittel verwenden.

Die geschmolzenen pharmazeutischen Gemische werden extrudiert, und die noch thermoplastische Masse wird anschließend geformt. Die Formgebung kann bspw. durch Heißschneiden der extrudierten Stränge erfolgen, so dass Granula oder Pellets erhalten werden, die auf herkömmliche Weise zu Tabletten gepresst werden können.

Ein bevorzugtes Formverfahren ist ein Kalanderverfahren, wie bspw. beschrieben in EP-A 240 906, bei dem das noch verformbare Extrudat zwischen die Oberflächen zweier gegenläufiger Formwalzen geschickt wird, wobei die Oberflächen der Walzen gegenüberlie­ gende Vertiefungen aufweisen, wodurch einzelne Tabletten mit der Form dieser Vertiefungen erhalten werden. Die erfindungsgemäß geeigneten Kalander- und Form-Walzen lassen sich getrennt kühlen oder heizen, und auf diese Weise lässt sich die optimale Oberflä­ chentemperatur der Walzen für den jeweiligen Verfahrensschritt einstellen.

Die Erfindung betrifft auch spezifisch geformte Dosierungsformen für diese Formulierungen, die mucoadhäsive Polymere umfassen.

Bevorzugte Dosierungsformen sind linsenförmige oder semi-linsen­ förmige Tabletten, die rund oder oval sein können und einen Win­ kel α (siehe Figur) zwischen der Querschnittsebene der Tablette und dem konvexen Tablettenkörper (Tangentialfläche) von weniger als 90° aufweisen. Die Fig. 1 und 2 zeigen eine solche linsen­ förmige Tablette mit einer Tablettenlänge (a), Tablettenbreite (b) und Dicke (c). Die Fig. 3 und 4 zeigen eine runde linsen­ förmige Tablette mit einem Durchmesser (d) und Dicke (c).

Ovale Pastillen können eine Länge von 10 bis 20 mm, eine Breite von 6 bis 12 mm und eine Dicke von 3 bis 12 mm haben. Runde Pastillen können einen Durchmesser von 5 bis 14 mm und eine Dicke von 3 bis 10 mm aufweisen.

Bei semi-linsenförmigen Tabletten ist die untere Hälfte der Tablette im Wesentlichen flach. Fig. 5 zeigt eine runde semi-lin­ senförmige Tablette, Fig. 6 eine ovale semi-linsenförmige Tablette. Solche Tablettenformen sind besonders gut geeignet für buccale, gingivale, sublinguale oder palatale Anwendung, da sie beim Einlegen in die Mundhöhle wenig Reizung verursachen. Ange­ sichts des geringen Tablettengewichts, das gewöhnlich für buccale Formen angenommen wird (bis zu 200 mg pro Tablette), ist das Ver­ hältnis von Oberfläche zu Tablettenvolumen wegen der großen Ober­ fläche besonders vorteilhaft. Diese Tablette können eine Länge von 3 bis 10 mm, eine Breite von 2 bis 6 mm, eine Dicke von 1,5 bis 5 mm (ovale Formen) oder einen Durchmesser von 3 bis 10 mm und eine Dicke von 1,5 bis 5 mm (runde Formen) aufweisen. Runde semi-linsenförmige Tabletten sind bevorzugt.

Diese Dosierungsformen lassen sich mit einem Kalanderverfahren, wie vorstehend beschrieben, herstellen. Im Fall von semi-linsen­ förmigen Tabletten hat nur eine der Kalanderwalzen Vertiefungen, wohingegen die andexe Walze planar ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung semi-linsenförmiger Tabletten erfolgt durch Formen der Schmelze mit einer rotierenden perforierten Walze zu Tropfen, die anschließend durch Kühlen ver­ festigt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltene Dosierungsformen sind besonders geeignet zur Behandlung oraler Mykosen.

Überraschenderweise geben die erfindungsgemäßen festen Lösungen den Wirkstoff ohne wesentliche Umkristallisation in einer wässri­ gen Umgebung, wie der Mundhöhle, ab, wodurch ausreichende Plasma- Werte erzielt werden.

Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle durch Abgabe hoher lokaler Kon­ zentrationen sowie bei systemischer Behandlung.

Beispiele Allgemeines Verfahren

Tabletten wurden ausgehend von geschmolzenen Gemischen der Kompo­ nenten und Extrudieren der Gemische mit einem Doppelschneckenex­ truder (Leistritz Micro 18) hergestellt. Das noch thermoplasti­ sche Extrudat wurde, wie in EP-A- 240 906 beschrieben, kalan­ driert, wobei 17,4 mm lange, 8,5 mm breite und 4,7 mm dicke ovale Pastillen mit einem Tablettengewicht von 450 mg erhalten wurden.

Die Auflöse-Geschwindigkeiten wurden nach dem USP-Paddel-Modell bei 50 U/min und 37°C ohne Änderung des pH-Wertes von 1,0 (0,5% SDS) bestimmt.

Die Bildung der festen Lösungen wurde durch DSC (Differential Scanning Calorimetry)-Messungen mit einem Mettler TA-400-System bestimmt.

Beispiel 1

Itraconazol: 20 Gew.-%
Hydroxyproypylcellulose: 80 Gew.-%
Schmelztemperatur: 133°C
Auflösung: 95% nach 8 Std.

Beispiel 2

Itraconazol: 20 Gew.-%
Hydroxyproypylcellulose: 70 Gew.-%
Hydroxyproypylmethylcellulose: 10 Gew.-%
Schmelztemperatur: 135°C
Auflösung: 77% nach 8 Std.

Beispiel 3

Itraconazol: 20 Gew.-%
N-Vinylpyrrolidonvinylacetat- Copolymer (VP/VAC 60/40): 60 Gew.-%
Hydroxyproypylcellulose: 10 Gew.-%
Schmelztemperatur: 152°C
Auflösung: 93% nach 8 Std.

Claims (14)

1. Feste Dosierungsform zur Anwendung in der Mundhöhle, umfas­ send ein schlecht biologisch verfügbares Arzneimittel, das in einer pharmazeutisch verträglichen Matrix dispergiert ist.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in der Matrix molekular dispergiert ist.

3. Dosierungsform nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Lös­ lichkeit des Arzneimittels in Wasser derart ist, dass mehr als 10 000 Teile Wasser für 1 Teil Wirkstoff benötigt werden.

4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend Itraconazol als Wirkstoff.

5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form einer Pastille.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, umfassend einen oder mehrere Zuckeralkohole als Matrixkomponenten.

7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend mucoadhäsive Polymere.

8. Dosierungsform nach Anspruch 7, wobei das mucoadhäsive Poly­ mer eine vernetzte Polyacrylsäure ist.

9. Dosierungsform nach Anspruch 7, wobei das mucoadhäsive Poly­ mer ein Poly(meth)acrylat ist.

10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 7 bis 9 in Form einer Tablette für die buccale, sublinguale, gingivale oder pala­ tale Anwendung ist.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, bestehend aus linsenförmigen oder halb-linsenförmigen Tabletten.

12. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, erhalten durch ein Schmelzextrusionsverfahren.

13. Verwendung der Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Mykosen.

14. Verwendung nach Anspruch 13 für die Herstellung eines Medika­ mentes zur Behandlung von oralen Mykosen.