DE10008506A1 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats unter Einsatz von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie die Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen aus solchen Granulaten. Die Erfindung betrifft weiterhin nach diesem Verfahren erhältliche Granulate und daraus herstellbare pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend Statine, insbesondere Cerivastatin.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats unter Einsatz von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie die Herstellung von phararmazeutischen Darreichungsformen aus solchen Granulaten. Die Erfindung betrifft weiterhin nach diesem Verfahren erhältliche Granulate und daraus her­ stellbare pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend pharmazeutische Wirk­ stoffe, insbesondere Statine.

In WO 97/38960 wird D-Mannitol beschrieben, das gute Eigenschaften als Füllstoff für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen insbesondere Tabletten auf­ weist. Das dort beschriebene D-Mannitol besteht aus einer Mischung von Kristallen in der δ-Form (Modifikation III) und der β-Form (Modifikation I). Weiterhin wird dort beschrieben, dass sich dieses D-Mannitol unter anderem für die Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen von Cerivastatin eignet.

WO 98/57917 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, ent­ haltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Als eine bevorzugte Ausführungsform wird dort die Herstellung von Cerivastatin enthaltenden Granulaten durch Feucht­ granulation mit Mannitol beschrieben.

Weiterhin ist bekannt, dass man sprühgetrocknetes Mannitol als Füllstoff in der Direkttablettierung einsetzen kann. So wird in US 3 145 146 die Herstellung von sprühgetrocknetem D-Mannitol sowie dessen Verwendung zur Direkttablettierung beschrieben. Weiterhin beschreibt beispielsweise US 5 958 471 Zubereitungen und kompaktierte Gegenstände, die eine Mischung von sprühgetrockneten Polyolen, unter anderem Mannit, enthalten.

Überraschenderweise wurde nun in Weiterentwicklung des in WO 98/57917 be­ schriebenen Verfahrens gefunden, dass ausgezeichnete Ergebnisse erhalten werden, wenn man bei der Granulation sprühgetrocknetes D-Mannitol einsetzt. Dieser Befund ist insbesondere deshalb überraschend, weil sprühgetrocknetes D-Mannitol üblicher­ weise als Füllstoff für die Direkttablettierung eingesetzt wird, d. h. alle Komponenten der betreffenden Tabletten werden trocken vermischt und anschließend zu Tabletten gepresst. Bei einer Verarbeitung von sprühgetrocknetem Mannitol unter feuchten Bedingungen würde der Fachmann erwarten, dass die vorteilhaften Eigenschaften des sprühgetrockneten Mannitols verlorengehen. Unerwartererweise ist dies bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch nicht der Fall.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, bei dem man

• a) eine einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension, die gegebenenfalls sonstige Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthält, mit sprühgetrocknetem Mannitol und gegebenenfalls weiteren Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen granuliert und
• b) das erhaltene Granulat trocknet.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Granulat enthaltend ein Statin und sprühge­ trocknetes D-Mannitol.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeu­ tischen Darreichungsform, bei dem man das vorstehend beschriebene Granulat ge­ gebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfstoffe, in die gewünschte Darreichungsform überführt.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von sprühgetrocknetem Mannitol zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltend ein Statin.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Granulats eignen sich als Lösungsmittel für die den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol und andere flüchtige Lösungsmittel wie Dichlormethan, Aceton, Ethylacetat oder andere pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel. Es können auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt sind wasserhaltige Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische; besonders bevorzugt ist Wasser.

Als sonstige Bindemittel für die den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension kommen alle üblichen pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel infrage, Beispiele sind Polyvinylpyrrolidone, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate (natürliche bzw. synthetische) wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Methyl­ cellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylstärke, vorverkleisterte Stärke, Dextrine, daneben auch Dextrane, Alginate oder deren Derivate.

Bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidone, wie z. B. Kollidon® 25.

Als weitere Hilfsstoffe können alle üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden, so z. B. als Füllstoffe, abgesehen von sprühgetrocknetem D-Mannitol, Cellu­ losen und -derivate (z. B. mikrokristalline Cellulose, native Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Methylcellulose), Zucker (z. B. Lactose, Fructose, Saccharose, Glucose, Maltose), andere Zuckeralkohole (z. B. Sorbitol, Xylitol, Lactitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate, Calciumsulphate), Stärken und -derivate (Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke, Dextrine, vorverkleisterte Stärken) sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Calcium­ behenat, Natriumstearylfumarat), z. B. Zerfallshilfsmittel ("Sprengmittel" z. B. quer­ vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarb­ oxymethylstärke, Stärken), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Stearinsäure, Lecithine), z. B. alkalische Zusatzstoffe (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Amine, Ammoniak, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid), z. B. Stabilisatoren (Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), Toco­ pherole, Citronensäure, EDTA-Natrium) z. B. Aromen, z. B. Farbpigmente oder Farbstoffe.

Der Anteil an Bindemittel in der Gesamtmischung ist bevorzugt 0 bis 20% (m/m). Der Anteil an Füll- und Hilfsstoffen in der Gesamtmischung beträgt 20 bis 99%, bevorzugt 50 bis 99%, besonders bevorzugt 70 bis 99% (m/m).

Betrachtet man den Anteil der Füll- und Hilfsstoffe als 100%, so beträgt der Anteil an sprühgetrocknetem D-Mannitol 50 bis 100%, bevorzugt 60 bis 100%, besonders bevorzugt 70 bis 100% (m/m).

Die Trocknungstemperatur des lösemittelhaltigen Granulates beträgt im allgemeinen 40 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C (Temperatur des Trocknungsmediums).

Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens (die Granulation) kann bevorzugt beispielsweise in einem Intensivmischer (engl. high-shear-mixer) durchgeführt werden.

Erfindungsgemäß wird sprühgetrocknetes D-Mannitol als wesentlicher Füllstoff ein­ gesetzt. Sprühgetrocknetes D-Mannitol zeichnet sich dadurch aus, dass D-Mannitol darin in den Modifikationen I (β-Form) und II (α-Form) vorliegt. Weiterhin ist der Anteil an Modifikation III (δ-Form) in sprühgetrocknetem Mannitol in der Regel kleiner als 5% (m/m). Das erfindungsgemäß eingesetzte D-Mannitol hat eine mittlere Partikelgröße von 5 bis 400 µm, bevorzugt 50 bis 350 µm, besonders bevorzugt 100 bis 250 µm.

Die Einzelpartikel des sprühgetrockneten Mannitols (Granulatkörner) weisen eine Partikelgrößenverteilung auf, deren Mittelwert (× 50) in den angegebenen Intervallen liegt. Dabei wird von einer Volumenverteilung ausgegangen, und alle Partikel werden als kugelförmig angenommen.

Bestimmbar ist ein solcher Meßwert durch Laserlichtbeugung wie z. B. mittels Sympatec HELOS Laserbeugungsgerät bei Brennweite R5 (500 mm) unter Nutzung der Naßdispergiereinheit SUCELL mit integriertem Ultraschallbad (35 kHz, 50 W) (als Dispergiermedium wird hier Baysilonöl M 10 verwendet), die Probe wird vor Messung 3 min mit Ultraschall behandelt. Auswertung der Messung erfolgt unter Benutzung der Sympatec Software WINDOX.

Im Gegensatz zu dem sprühgetrocknetem Mannitol liegt der in WO 97/38960 beschriebene D-Mannitol in den Modifikationen I und III vor. Die Modifikation II kann in diesem Mannitol praktisch nicht nachgewiesen werden (Anteil ≦ 5% (m/m)).

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich prinzipiell für alle pharmazeutischen Wirkstoffe, die sich unter den Verfahrensbedingungen nicht in unerwünschter Weise verändern. Unter "pharmazeutischen Wirkstoffen" sollen hier solche Stoffe verstan­ den werden, die in relativ kleinen Mengen vorkommend oder zugeführt eine große physiologische Wirkung entfalten können. Insbesondere sollen darunter arzneilich wirksame Stoffe ("Pharmaka, Arzneistoffe") verstanden werden, die sich zur Prophy­ laxe, Heilung oder Linderung von Krankheiten eignen. Als pharmazeutische Wirk­ stoffe werden insbesondere Statine eingesetzt. Statine sind eine Klasse von HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren mit folgender Formel

worin
R für einen organischen Rest steht,
X für eine Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-; insbesondere in der (E)-Form steht und
M ein physiologisch akzeptables Kation bedeutet, beispielsweise aus der Reihe der Alkalikationen, bevorzugt Natrium oder Kalium sowie für ein Ammo­ niumion steht.

Abgesehen von der in Formel (I) dargestellten offenkettigen Salzform können die Statine auch in Form ihres δ-Lactons eingesetzt werden.

Unter den Statinen wiederum erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind

• - Atorvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke- Davis);
• - Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
• - Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
• - Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck);
• - Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol- Myers Squibb);
• - Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
• - Itavastatin (auch "Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S- [R*,S*-(E)]]-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolinyl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure);
• - Dalvastatin;
• - Mevastatin;
• - Dihydrocompactin;
• - Compactin; und
• - S-4522; systematischer Name (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl- 2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure;

sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere, hierunter ganz besonders bevorzugt Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Itavastatin, Simvastatin und (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4- fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5- dihydroxy-6(E)-heptensäure sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.

Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Ator­ vastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.

Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537-541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezug­ nahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.

Der Begriff "Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z. B. können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasser­ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein­ säure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammo­ niumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin sowie Mischsalze hiervon.

Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung Statine eingesetzt, die in Form ihrer Salze vorliegen.

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Mononatriumsalz des Fluvastatins; das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Itavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl- N-methane-sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure ("ZD 4522" oder "S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca). Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mononatrium- und die Monokaliumsalze sowie die Magnesium- und Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins. Besonders bevorzugt eingesetzt werden die Cerivastatinsalze, insbesondere das Natriumsalz (auch als Cerivastatin-Natrium bezeichnet).

Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind sub­ stituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0 491 226).

Erfindungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibi­ toren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.

Für die Herstellung der wirkstoffhaltigen Lösung oder Suspension erweist es sich im Fall der Statine in offenkettiger Salzform, insbesondere für Cerivastatin-Natrium, als günstig, zunächst aus einer geeigneten Wirkstoffvorstufe, dem Ester oder insbeson­ dere dem Lacton, durch Behandeln mit wässriger Base, insbesondere mit einer im Wesentlichen äquivalenten molaren Menge, den eigentlichen Wirkstoff herzustellen, zu dieser sogenannten Hydrolyselösung das Bindemittel (bevorzugt beispielsweise PVP) in Form einer wässrigen Lösung zuzumischen und zu dieser Mischung gegebenenfalls eine weitere Lösung enthaltend Hilfsstoffe, insbesondere beispielsweise eine wässrige Lösung einer Base (z. B. Natriumhydroxid) zuzumischen. Die so erhaltene Mischung kann dann mit sprühgetrocknetem Mannitol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zunächst granuliert und anschließend getrocknet werden.

Unter "Granulat" soll hier eine Anhäufung von Granulatkörnchen verstanden werden; ein Granulatkorn ist wiederum ein Aggregat aus Pulverpartikeln (ganzen Kristallen, Kristallbruchstücken etc.). Granulatkörner haben typischerweise eine unregelmäßige Oberfläche und eine poröse Struktur. Unter "Granulieren" versteht man das Über­ führen von Pulverteilchen in Granulatkörner.

Die erfindungsgemäßen Granulate enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes Mannitol werden vorzugsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Sie zeichnen sich durch vorteilhafte Eigenschaften aus: So zeigen sie eine ausge­ zeichnete Fließfähigkeit, was zu einer besseren Dosierbarkeit des Granulates und zu einer leichteren Verarbeitung bei der Herstellung von pharmazeutischen Darrei­ chungsformen, z. B. bei der Tablettierung führt. Auch zeigen die erfindungsgemäßen Granulate gute Kompaktiereigenschaften. Schließlich ist der Feinanteil der erfin­ dungsgemäßen Granulate deutlich reduziert, was geringere Staubentwicklung bedingt. Dies hat Vorteile bei der Sicherheit (geringere Staubkontamination der ausführenden Personen) und führt zu einem geringeren Reinigungsaufwand.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol können nach an sich bekannten Methoden herge­ stellt werden. Bevorzugt werden zu ihrer Herstellung die erfindungsgemäßen Granu­ late eingesetzt.

Geeignete pharmazeutische Darreichungsformen sind dem Fachmann bekannt. Als Beispiele seien Sacchets, Kapseln und Tabletten genannt. Bevorzugt werden die Granulate zu Tabletten verarbeitet. Bei der Herstellung der pharmazeutischen Dar­ reichungsformen können noch geeignete Hilfsstoffe wie z. B. die oben angegebenen Füllstoffe, Schmiermittel, Zerfallshilfsmittell, Netzmittel, Aromen, Farbstoffe, Stabi­ lisatoren etc. zugegeben werden Falls erwünscht, können die erhaltenen Tabletten in üblicher Weise mit einem geeigneten Überzug versehen werden. Die hierzu not­ wendigen Verfahrenschritte sind dem Fachmann bekannt. Als Überzüge kommen z. B. in Betracht natürliche, synthetische oder teilsynthetische Polymere (Schellack, Hydroxpropylmethylcellulose, Polymethacrylate, Celluloseacetat) oder auch Stärke­ sirupe in Kombination mit Zuckern (Saccharose, Glucose, Fructose usw.) zusammen mit Farbstoffen oder Pigmenten. Bevorzugt wird Hydroxpropylmethylcellulose in Kombination mit Eisenoxiden und/oder Titandioxid verwendet.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Granulaten bzw. von pharmazeutischen Darreichungsformen sind besonders geeignet, wenn der Wirkstoff in nur sehr geringen Mengen, z. B. kleiner 5%, bevorzugt kleiner 1% (Gewichtsan­ teil in der endgültigen Formulierung) eingesetzt wird. Durch Weiterverarbeitung der Wirkstofflösung bzw. -suspension zur Granulationsflüssigkeit und anschließendes Überziehen bzw. Granulieren des Füllstoffes oder Füllstoffgemisches lassen sich Arzneizubereitungen herstellen, die sich durch hervorragende Einheitlichkeit der Wirkstoffverteilung auszeichnen. Die allgemein bekannten Probleme, die sich beim konventionellen (trockenen) Mischen von Komponenten mit stark unterschiedlichen Anteilen in einer Gesamtmischung ergeben, werden so auf einfache Weise vermieden.

Beispiele Beispiel 1 Dosierung 0,4 mg Cerivastatin

5228,13 g	D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
25,00 g	Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
8,12 g	Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben 5,97 g)
112,50 g	Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g	Wasser

22,92 g Cerivastatin-Lacton werden mit 233,91 g Wasser und 2,12 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Rest­ menge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete D-Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reibschnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5°C getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit 3% (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa. BASF, Germany) und 2% (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird zu 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR 9 mm) runden Tabletten verpresst.

Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden.

Beispiel 2 Dosierung 0,8 mg Cerivastatin

5228,13 g	D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
25,00 g	Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
8,12 g	Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben 5,97 g)
112,50 g	Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g	Wasser

22,92 g Cerivastatin-Lacton werden mit 233,91 g Wasser und 2,12 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP und 178,60 g Wasser wird eine weitere Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt. Aus der Restmenge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der vorher hergestellten Mischung aus Hydrolyselösung und PVP-Lösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reibschnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbel­ schicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5°C getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit 3% (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa. BASF, Germany) und 2% (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 180 mg schweren Tabletten (Format 8 mm WR 12 mm) runden Tabletten verpresst.

Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden.

Beispiel 3 Dosierung 0,2 mg Cerivastatin

5240,63 g	D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
12,50 g	Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
7,06 g	Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben 5,97 g)
112,50 g	Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g	Wasser

11,46 g Cerivastatin-Lacton werden mit 116,95 g Wasser und 1,06 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Rest­ menge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reib­ schnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5°C getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit 3% (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa. BASF, Germany) und 2% (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR 9 mm) runden Tabletten verpresst.

Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden.

Beispiel 4 Dosierung 0,1 mg Cerivastatin

5246,88 g	D-Mannitol sprühgetrocknet (Pearlitol 200 SD, Fa. Roquette, France)
6,25 g	Cerivastatin-Natrium (aus Cerivastatin-Lacton)
6,53 g	Natriumhydroxid (Im Granulat verbleiben 5,97 g)
112,50 g	Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25, Fa BASF, Germany)
437,50 g	Wasser

5,73 g Cerivastatin-Lacton werden mit 58,47 g Wasser und 0,53 g NaOH zu Cerivastatin-Natrium Lösung umgesetzt (Hydrolyselösung). Aus PVP, der Rest­ menge Wasser und der Restmenge NaOH wird eine Lösung hergestellt. Diese wird mit der Hydrolyselösung gemischt und als Flüssigkeit für die Granulation verwendet. Das sprühgetrocknete Mannitol wird im Intensivmischer (MGT 30, Fa Lödige, Germany) vorgelegt und bei 200 U/min (Zerhacker Stufe 1) für 1 min vorgemischt. In 7 min wird die Granulationsflüssigkeit gleichmäßig zugegeben. Anschließend wird noch eine weitere Minute granuliert. Der Mischer wird über einen 4 mm Reib­ schnitzler (Fa. Alexanderwerk, Germany) entleert. Das erhaltene Granulat wird in der Wirbelschicht (Fa. Glatt, Switzerland) bei einer Zulufttemperatur von 70°C bis zu einer Produkttemperatur von 41,5°C getrocknet.

Das trockene Granulat wird mit 3% (m/m) quervernetztem PVP (Polyplasdone XL, Fa BASF, Germany) und 2% (m/m) Magnesiumstearat (Fa. Greven, Germany) für 5 min gemischt. Anschließend wird 90 mg schweren Tabletten (Format 6 mm WR 9 mm) runden Tabletten verpresst.

Die so erhaltenen Tabletten können auch überzogen werden.

Beispiel 5

Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 2 min.

Beispiel 6

Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 3 min.

Beispiel 7

Wie Beispiel 1 nur Zugabezeit Granulationsflüssigkeit 5 min.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung eines Granulats, bei dem man

• a) eine einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Lösung oder Suspension, die gegebenenfalls sonstige Bindemittel und/oder Hilfs­ stoffe enthält, mit sprühgetrocknetem D-Mannitol und gegebenenfalls weiteren Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen granuliert und
• b) das erhaltene Granulat trocknet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Statin ist.

3. Verfahren gemäß Anpruch 2, wobei das Statin Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Itavastatin oder S-4522 ist.

4. Granulat, enthaltend ein Statin und sprühgetrocknetes D-Mannitol

5. Granulat, enthaltend Cerivastatin und sprühgetrocketes D-Mannitol

6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, bei dem man das Granulat gemäß einem der Ansprüche 4 oder S. gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfstoffe, in die gewünschte Darreichungsform über­ führt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem man das Granulat gemäß Anspruch 1 herstellt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem man aus dem ge­ trockneten Granulat eine Tablette herstellt.

9. Pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend ein Statin und sprühgetrock­ netes D-Mannitol.

10. Pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend Cerivastatin und sprühge­ trocknetes D-Mannitol.

11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 9 oder 10 in Form von Tabletten

12. Verwendung von sprühgetrocknetem D-Mannitol zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltend ein Statin.

13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Statin Cerivastatin ist.