DE1094255B

DE1094255B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-ª‰-naphthylaminderivaten

Info

Publication number: DE1094255B
Application number: DEV16157A
Authority: DE
Inventors: Dr Wolfgang Voigtlaender; Dr Helmut Wunderlich
Original assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Current assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Priority date: 1959-03-11
Filing date: 1959-03-11
Publication date: 1960-12-08

Description

DEUTSCHES

Gegenstand des vorliegenden Verfahrens ist die Herstellung von Tetrahydro-^-naphthylaminderivaten folgender allgemeiner Struktur:

.R₁

worin R₁ einen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Propyl-, Isopropyl-, But5d-, Allyl- oder Crotylrest, oder einen Aralkylrest mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, wie den Phenäthylrest, und R₂ einen Rest der allgemeinen Formel

-(CHg)_n-CON:

¹R.,

darstellt. R₃ ist gleich Wasserstoff oder Alkyl (ζ. Β. -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -C₄H₉), wobei beide Gruppen bis zu 12 Kohlenstoff atome enthalten können; η bedeutet 1 oder 2.

Es ist bekannt, primäre und sekundäre Aminogruppen an Ringsystemen mit Dialkylaminoalkylhalogeniden, Halogenalkylen und dialkylaminocarboxysubstituierten Halogenalkylen in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Butanol, bei erhöhten Temperaturen mit oder auch ohne Kondensationsmittel, wie Na oder Na₂CO₃, umzusetzen. So wird z.B. in der britischen Patentschrift 704 760 (Chem. Zentralblatt, 1955, S. 9394) die Herstellung von N,N-Dialkyl-N'-(2-pyridylj-äthylendiamin in Toluol bei 75 bis 90° C (348 bis 363⁰K) und in der USA.-Patentschrift 2 670 376 (Chem. Zentralblatt, 1955, S. 10571) die Herstellung von N-Naphthyl-(l)-N-octyl-N',N'-dimethyläthylendiamin in Xylol mit Na bei 105 bis 110⁰C (378 bis 383⁰K) beschrieben. In anderen Fällen (USA.-Patentschrift 2 700 680, Chem. Zentralblatt, 1956, S. 11508) wird die Kondensation in n-Butylalkohol mit Na₂CO₃ durchgeführt.

Für diese Verfahren ist charakterisch, daß immer in homogener Phase gearbeitet wird.

Weiterhin sind Verbindungen bekannt, die der oben aufgeführten Formel für den Fall entsprechen, daß R₁ = Wasserstoff oder den Methyl- bzw. Äthylrest bedeutet (Gazz. Chim. It., Bd. 80, 1950, S. 281 bis 298, und Bd. 81, 1951, S. 587 bis 595). Diese Verbindungen werden jedoch durch Umsetzungen von Aminen mit Halogenverbindungen im Molverbältnis 2:1 erhalten. Dabei wird also immer 1 Mol Amin zur Bindung des Halogenwasserstoffs verwendet und fällt für weitere Umsetzungen aus. Da die verwendeten Amine meistens die teuersten Ausgangsprodukte darstellen, müssen für rentable Umsetzungen Verfahren Anwendung finden, bei Verfahren zur Herstellung
vonTetrahydro-ß-naphthylaminderivaten

Anmelder:

VEB Chemische Werke Radebeul,
Radebeul, Stalinstr. 35

Dr. Wolfgang Voigtländer, Radebeul,

und Dr. Helmut Wunderlich, Dresden,

sind als Erfinder genannt worden

welchen möglichst 1 Mol Amin mit 1 Mol Halogenverbindung zur Umsetzung gelangt.

Ferner ist aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/1, 1957, S. 26 bis 28, bekannt, daß bei Umsetzungen von Aminen mit Halogenalkylen gelegentlich Alkalilauge zur Bindung des Halogenwasserstoffs verwendet wird.

Es ist dort ferner darauf hingewiesen, daß bei Umsetzung von Aminen mit Alkylhalogeniden Wasser und Alkohol die bevorzugten Lösungs- und Verdünnungsmittel sind.

Die Übertragung der Reaktion von Aminen mit Halogenalkylen in Gegenwart von Alkalilauge auf die Herstellung der vorliegenden Verfahrensprodukte mußte von vornherein deshalb bedenklich erscheinen, weil befürchtet werden mußte, daß die Aminocarbonsäuregruppe unter den gegebenen Reaktionsbedingungen einer Verseifung unterliegt.

Es wurde nun gefunden, daß man zu den vorstehend beschriebenen Verbindungen doch gelangt, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel

κ^Η

,— Nf

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai — R₁
oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

Nf
H

009 677/451

mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Hai — R₂

umsetzt, wobei R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung besitzen. Die Umsetzungen werden in 2 η wäßriger Lauge, wie Kalilauge, Natronlauge, Calcium- oder Bariumhydroxyd, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen und unter Rühren als auch in organischen Lösungsmitteln, wie Butanol, Benzol, Xylol u. a., mit oder ohne Kondensationsmitteln, wie Na, Na₂CO₃, K₂CO₃, unter Erhitzen und unter Einhaltung eines ungefähren Molverhältnisses von Amin zur Halogenverbindung von 1:1 durchgeführt.

Das in 2 η wäßriger Lauge, also in heterogener Phase, arbeitende Verfahren besitzt den Vorteil, daß das basische Endprodukt von vornherein von der im Überschuß verwendeten Alkalüauge getrennt werden kann. Ein Abdestillieren von Lösungsmitteln fällt dadurch weg. Ferner werden Amin- und Halogenverbindung in entsprechend molaren Mengen umgesetzt. Es ist also nicht erforderlich, Aminüberschuß zum Binden des entstehenden Halogenwasserstoffs einzusetzen.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen sind Zwischenprodukte für Arzneimittel oder finden als solche Verwendung. Hervorzuheben sind ihre zum Teil stark ausgeprägten sympathikolytischen, blutdrucksenkenden und oxytocischen Wirkungen.

In der nachstehenden Tabelle wurden zwei der bereits von Marini-Bettolo, Chiavarelli und Bovet (Gazz. Chim. It., Bd. 80, 1950, S. 281 bis 298) beschriebenen Verbindungen (1) und (2) dem N-Tetrahydronaphthyl-N-allyl-^-alanindiäthylamidhydrochlorid (3) und einigen anderen in dieser Erfindung beschriebenen Tetrahydro-/?-naphthylaminderivaten gegenübergestellt und ihre pharmakologischen Daten verglichen.

Bei diesen Verbindungen handelt es sich um mehr oder weniger stark blutdrucksenkende Stoffe, wobei die unter (3) beschriebene überragende Eigenschaften besitzt, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Aber auch die anderen Verbindungen (4) bis (6) zeigen gegenüber den bereits bekannten Verbindungen eine wesentlich bessere Wirksamkeit.

Verbindung	28	Blutdruck senkender Effekt	Wirkungs stärke
(1) N-Tetrahydronaph-
thyl-^-alanindiäthyl-
amidhydrochlorid ..		14	0,004
(2) N-Tetrahydronaph-	21,5
thyl-N-methyl-
/J-alanindiäthylamid-
hydrochlorid		14	0,004
(3) N-Tetrahydronaph-	23,5
thyl-N-allvl-ß-alanin-
diäthylamidhydro-
chlorid		3150	1
(4) N-Tetrahydronaph-	33,8(·)
thyl-N-allyl-/3-alanin-
di-n-butylamid-
hydrochlorid		420	0,133
(5) N-Tetrahydronaph-	27,3(·)
tbyl-N-allyl-jS-aknin-
di-isobutylamid-
hydrochlorid		420	0,133
(6) N-Tetrahydronaph-	37
thyl-N-aUyl-ß-alanin-
di-iso-propylamid-
hydrochlorid	600	0,19

In der Spalte 2 wurde der blutdrucksenkende Effekt planimetrisch unter Berücksichtigung der Dosierung berechnet. Dabei bewirkt die unter (3) beschriebene Verbindung in einer Dosierung von 0,1 mg/kg intravenös eine Blutdrucksenkung um 70 mm Hg, die erst nach 45 Minuten zur Norm zurückkehrt.

In der Spalte (3) wurde der blutdrucksenkende Wert der unter (3) genannten Verbindung = 1 gesetzt und dann die übrigen Werte berechnet.

ίο Die blutdrucksenkende Wirkung der genannten Verbindung wurde an narkotisierten Katzen gemessen.

Beispiel 1

Zu 20 Teilen N-Tetrahydronaphthyl-jS-alanindiäthylamid und 100 Teilen 2n-NaOH werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 14 Teile Allylbromid zugetropft. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aminschicht wird abgetrennt, getrocknet und liefert nach Destillation im ölpumpenvakuum 15 Teile N-Tetrahydronaphthyl-N-allyl-ß-alanin- ;: diäthylamid vom Kp._2MS3:"212bis215^oC (485bis488°K).

Beispiel 2

27 Teile N-Tetrahydronaphthyl-^-alanindiäthylamid, 120 Teile Xylol und 14 Teile Kaliumcarbonat werden unter Rühren in der Siedehitze mit 15 Teilen Allylbromid versetzt. Nach 2stündigem Sieden am Rückfluß wird von den anorganischen Salzen abgesaugt, das Xylol abdestilliert und der Rückstand im ölpumpenvakuum fraktioniert. Man erhält 27 Teile N-Allyl-N-tetrahydronaphthyl-ß-alanindiäthylamid vom Kp.₂: 210 bis 213°C (483 bis 486° K).

Beispiel 3

oSTeileN-Tetrahydronaphthyl-jö-alanindi-n-butylamid, 200 Teile Xylol, 28 Teile Kaliumcarbonat und 28 Teile Allylbromid liefern nach Verarbeitung, wie unter Beispiel beschrieben, 57 Teile N-Tetrahydronaphthyl-N-aUyl-/?-alanindi-n-butylamid vom Kp._{x 3}:226 bis 23O⁰C (499 bis 503⁰K).

Beispiel 4

57 Teile N-Tetrahydronaphthyl-jS-alanindi-iso-butylamid, 200 Teile Xylol, 25 Teile Kaliumcarbonat und 26 Teile Allylbromid liefern nach Verarbeitung wie unter Beispiel 2 beschrieben, 50 Teile N-Tetrahydronaphthyl-N-allyl-/?-aIanindi-iso-butylamid vom Kp^ ₅: 216 bis 219⁰C (489 bis 492⁰K).

Beispiel 5

30 Teile N-Tetrahydronaphthyl-yS-alanindi-iso-propylamid, 200 Teile Xylol, 14 Teile Kaliumcarbonat und 15 Teile Allylbromid liefern nach Verarbeitung, wie unter Beispiel 2 beschrieben, 27 Teile N-Tetrahydronaphthyl-N-aUyl-je-alanindi-iso-propylamid
211⁰C (479 bis 484°K).

vom Kp._{x e}: 206 bis

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-/3-naphthylaminderivaten der allgemeinen Formel

In der ersten Spalte wurde die Dosis letalis 50 an Mäusen oder Ratten(*) durch intravenöse Injektion bestimmt und in mg/kg angegeben.

worin R₁ einen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Allyl- oder Crotylrest, oder einen Aralkylrest mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen, wie den

Phenäthylrest, und R₂ einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH₂)^-CO-

darstellt, in dem η = ί oder 2 ist und R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie —CH₃, —C₂H₆ oder — C₃H₇, steht, der bis zu 12 Kohlenstoff atome enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

,H

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HaI-R₁
bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel

^XH

mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HaI-R₂

wobei R₁, R₂ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, steht, unter Einhaltung eines ungefähren Molverhältnisses von 1:1 in 2 η wäßriger Lauge, wie Kalilauge, Natronlauge, Calcium- oder Bariumhydroxyd, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen und unter Rühren bzw. gegebenenfalls in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wie Butanol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Na, Na₂CO₃ oder K₂CO₃, unter Erhitzen in an sich bekannter Weise umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 944 950;
belgische Patentschrift Nr. 516 840;
USA.-Patentschrift Nr. 1 919 592;
Gazz. Chim. It., Bd. 80, 1950, S. 281 bis 298; Bd. 81, 1951, S. 587 bis 595;

Houben-Wey], Methodend. organ. Chemie, Bd. XI/1, 1957, S. 26, 28, 41 und 42.

1 009 677/451 11.60