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Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfah-ren zur Herstellung von 19-Norandrostan-3ß,17ß-diolderivaten,
insbesondere die entsprechenden 17-niedrig-Alkyl, Äthinyl-und Vinylderivate und
deren Ester. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaxen neuen Verbindungen
sind androgen wirksame Hormone, die ein verhältnismäßig hohes Verhältnis der anabolisch-androgenen
Wirkung und eine ausgesprochen antiöstrogene Wirkung besitzen. Sie eignen sich daher
zum Schrumpfen von Brustdrüsen, zum Aufbau von bestimmten Zellgeweben und für andere
bekannte antiöstrogene und anabolische Zwecke, da sie ein Minimum an androgener
Wirkung besitzen.
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In der USA.-Patentschrift 2 756 244 wird ein androgenes Hormon,
das 19-Norandrostan-17p-ol-3-on, beschrieben, das ein günstiges »anabolisch-androgenes
Verhältnis« aufweist. Es wurde nun gefunden, daß durch Behandlung dieser Verbindung
mit einem Alkalimetalldoppelhydrid als Reduktionsmittel, z. B. Lithinmaluminiumhydrid,
oder mit Natriumborhydrid die 3-ständige Ketogruppe zu einer 3ß-ständigen Oxygruppe
reduziert wird, wobei das neue 19-Norandrostan-3ß,17fl-diol erhalten wird, das ein
noch günstigeres »anabolisch-androgenes Verhältnis« besitzt als das ursprüngliche
3-Keton. Weiterhin ist das Diol stärker antiöstrogen wirksam als das 3-Keton und
besitzt eine geringere androgene Wirkung als dieses. Es wurde weiter gefunden, daß
die 17a-niedrig# Alkyl-, 17a-Vinyl- und 17a-Äthinylderivate des 19-Nortestosterons
bei Behandlung mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium in flüssigem Ammoniak, die
entsprechenden Androstanzwischenderivate liefern, die ihrerseits bei Reduktion mit
den obengenannten Hydriden die entsprechenden neuen 17a-niedrig#Alkyl-, 17a-Vinyl-
und 17a-Äthinylandrostan-3fl,17ß-diole liefern. Diese 17a-substituierten Diole sind
ebenfalls wertvolle androgene Hormone mit einem äußerst günstigen »anabohsch-androgenen
Verhältnis« und guter antiöstrogener Wirkung. Die Ester des Androstan-3fl,17ß-diols
und von dessen 17a-niedrig-Alkyl-, 17a-Vinyl- und 17a-Äthinylderivaten, die nachstehend
im einzelnen beschrieben werden, besitzen die gleichen wertvollen Eigenschaften.
Außerdem ist auch das neue Zwischenprodukt, das 17a-Vinylandrostan-17ß-ol-3-on,
ein androgenwirksames Hormon mit einem hohen »anabolisch-androgenen Verhältnis«
und antiöstrogener Wirkung.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbarenneuenVerbindungen
können durch folgendeFormeln dargestellt werden:
In den obigen Formeln steht R für Wasserstoff oder eine in der Steroidchemie übliche
Acylgruppe. Zu diesen Acylgruppen gehören solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren
mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet werden, wie z. B. die Acetate, Propionate,
Benzoate, Capronate, Undecenoate und Cyclopentylpropionate. R, steht für Wasserstoff,
eine niedrige Alkylgruppe mit als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl-,
der Propylgruppe, oder die Vinyl- oder Äthinylgruppe. R, bedeutet das gleiche wie
R, wenn R2 für
Wasserstoff steht, und R, steht für Wasserstoff,
wenn R, für eine niedrige Alkyl-, die Vinyl- oder Athinylgruppe steht. Die obengenannten
neuen Verbindungen lassen sich nach einem Verfahren herstellen, das durch die folgende
Gleichung veranschaulicht wird:
In der obigen Gleichung sind R, R, und R, wie oben definiert.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen, Verfahrens wird 19-Nortestosteron
oder ein entsprechendes 17-Alkyl-, Vinyl- oder Äthinylderivat in einem organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Äther oder einer Mischung aus Dioxan und Äther,
zu einer Lösung eines Alkalimetalls, z. B. Lithium, in flüssigem Ammoniak, gegeben.
Nach Beendigung der Hydrierung wird das Ammoniak abgedampft und das Produkt in üblicher
Weise gereinigt, um das entsprechende gesättigte Allo-(Androstan)-derivat zu erhalten.
In der zweiten Stufe wird die Androstanverbindung in einem inerten organischen
Lösungsmittel gelöst und bei Raumtemperatur mit einem Hydrid, z. B. Natriumborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel behandelt und dann in üblicher
Weise gereinigt.
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Die Behandlung des auf diese Weise hergestellten 19-Nora,ndrostan-3p,17ß-diols
mit den üblichen Veresterungsmitteln, wie z. B. einem Säureanhydrid oder -chlorid
einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, in Pyridin,
ergibt die entsprechenden 3,17-Diacylate. Diese Acylate lassen sich von gesättigten
oder ungesättigten, geraden oder verzweigtkettigen, cyclischen oder cyclisch-aliphatischen
und gegebenenfalls z. B. mit Halogenatomen substituierten Säuren ableiten. Die Veresterung
der 17a-Alkyl-, Vinyl-oder Äthinylverbindungen ergibt 3-Monoacylate.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g 17a-Äthinyl-19-nortestosteron
in ,einer Mischung aus 120 ccm Dioxan und 120 ccm Äther wurde schnell zu einer gerührten
Lösung von 2,25 g
Lithium in 1500 ccm flüssigern Ammoniak zugegeben.
Flierzu wurden 30 g Ammoniumchlorid zugegeben; das Ammoniak wurde abgedampft,
der Rückstand mit Wasser zersetzt und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde auf gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei
17a-Äthinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on erhalten wurde (F. = 222 bis 223' C;
[al D = 6' [Chloroform]).
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In ähnlicher Weise wurde 19-.L\Iortestosteron in 19-Norandrostan-17ß-ol-3-on
umgewandelt; 17-a-Vinyl-19-nortestosteron ergab 17a-Vinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on
(F. = 192 bis 193' C; [a]D = +47' [Chloroform]); 17a-Äthyl-19-nortestosteron
ergab 17a-Äthyl-19-noranclrostan-17ß-ol-3-on (F. = 212 bis 2140
C, [a]D = +330
[Chloroform]) und 17a-Methyl-19-nortestosteron 17a-Methyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on.
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470 mg 17a-Äthinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on wurden in
30 ccm Dioxan gelöst und mit 300 mg Natriumborhydrid, die in
5 ccm Dioxan gelöst waren, behandelt, #vorauf die Mischung eine Stunde auf
Raumtemperatur gehalten wurde. Dinn wurde mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Durch
Kristallisieren aus Aceton wurde das reine 17a-Äthinyl-19-noranclrostan-3ß,17ß-diol,
F. = 192
bis 193' C, Eal D = -42' (Chloroform), erhalten.
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In ähnlicher Weise wurde 19-Norandrostan-17p-ol-3-on in 19-Norandrostan-3fl,17ß-diol
(F. = 168 bis 170' C,
[a]D = +l7' [Chloroform]) umgewandelt; 17a-Vinyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on
ergab 17a-Vinyl-19-norandrostan-3ß,17ß-diol (F. = 167 bis 169' C,
Eal D = +9' [Chlorofonnl); 17a-Äthyl-19-norandrostan-17p-ol-3-on ergab
17a-Äthyl-19-norandrostan-3fl,17p-diol (F.= 181 bis 183' C,
HD = +20
[Chloroform]); und 17a-Methyl-19-norandro# stan-17ß-ol-3-on ergab 17a-Methyl-19-norandrostan-3p,
17fl-diol.