DE1050763B - Synthese von Vitamin-A-Säure und ihren Estern - Google Patents

Description

um » d- u us,

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1050 763

B44931IVb/12o

β (si, im-

ANMEIiDETAG: 8. JUNI 1957

BEKANNTMACHUNG
DEK ANMELDUNG
UND AUSGABE DEB
AUSLEGESCHRIFT: 19. FE BR U AR 19 59

Bei den älteren Verfahren zur Herstellung von Vitamin-Α-Säure und ihren Estern (vgl. z. B. die zusammenfassenden Berichte von O. Isler, Chimia, Bd. 4, 1950, S. 116 ff., von J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, "Wien, Bd. 9, 1952, S. 78, sowie von H. O. Huisman und Mitarbeiter, Recueil des Travaux Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911, Bd. 75, 1956, S. 977) werden als Ausgangsmaterialien fast ausnahmslos das /J-Ionon oder der ,ß-Ionylidenacetaldehyd verwendet und die noch fehlenden Kohlenstoffatome der Seitenkette mit Hilfe metallorganischer Synthesen ankondensiert. Größere technische Bedeutung haben diese Verfahren bisher nicht erlangt. In der Patentschrift 950 551 wird ein Verfahren beschrieben, das zwar einfacher als die vorher bekanntgewordenen ist, aber ebenfalls eine metallorganische Kondensationsstufe enthält. In neuester Zeit sind nun einige Verfahren bekanntgeworden, bei denen die technisch oft nur schwierig steuerbaren Reaktionsstufen mit metallorganischen Verbindungen vermieden werden; die letzte Stufe dieser Verfahren besteht in einer Kondensation von Aldehyden oder Ketonen mit einem Ylid des Phosphors (vgl. die deutschen Patentschriften 950 552, 951 212 und 1 001 256).

Es wurde nun gefunden, daß man unmittelbar die kristalline Vitamin-A-Säure oder, falls gewünscht, ihre Ester erhalten kann, wenn man 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(r)]-buten-(2) (I), zweckmäßig in Gegenwart polarer Lösungsmittel, mit einem Hydrohalogenid eines Triarylphosphins, vorzugsweise mit Triphenylphosphinhydrochlorid oder -hydrobromid, der äquivalenten Menge 4 - Methylhexadien - (2,4) - al - (1) säure-(6) (II) oder deren Estern und mindestens der äquivalenten Menge eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats umsetzt.

Als Lösungsmittel eignet sich insbesondere Dimethylformamid. Man kann aber auch die Reaktion in Gegenwart anderer polarer und auch unpolarer Lösungsmittel oder ihrer Gemische ausführen, z. B. in Methanol, Äthanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, N-Methylpyrrolidon, Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol. Im allgemeinen ist die Reaktionsgeschwindigkeit in stärker polaren Lösungsmitteln wesentlich größer als in den schwach oder nicht polaren. Falls andere Lösungsmittel als Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetrahydrofuran verwendet werden, ist es häufig zweckmäßig, vor Zugabe des Alkali- oder Erdalkalialkoholats das Lösungsmittel völlig abzudestillieren und gegen eines zu ersetzen, das mit dem Alkoholat bei den angewendeten Temperaturen keine Eigenreaktion eingeht. Man arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen unter 0° C, vorzugsweise zwischen 0 und —10° C, die Reaktion läuft jedoch auch noch bei —70 und bei -1-100° C zufriedenstellend ab.

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Synthese von Vitamin-A-Säure
und ihren Estern

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

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Das Ausgangsmaterial für das beanspruchte Verfahren, das 4- [2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yliden- (1')]-buten-(2) (I), ist durch Reduktion von /S-Ionon, z. B. mit Lithiumalanat oder Aluminiumisopropylat nach der

Methode von Meerwein und Ponndorf zum ß-Ionol und dessen Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in vorzüglichen Ausbeuten leicht zugänglich.

Nach bisherigen Versuchen scheint die entstehende

Vitamin-A-Säure in einem alkaliabhängigen Gleichgewicht mit den Ausgangskomponenten oder einem aus diesen gebildeten, bisher in reiner Form nicht isolierten Zwischenprodukt zu stehen.

Gegenüber den älteren Verfahren, auch dem der

Patentschrift 1001256, bietet das neue Verfahren Vorteile. Es entfällt die umständliche und verlustreiche Umwandlung des /3-Ionols in /3-Ionylhalogenid und die Isolierung des ß-Ionyl-aryl-phosphoniumbalogenids. Bei der Umsetzung entsteht kein störendes Reaktionswasser,

das oft nur umständlich und schwierig und meist nur unzulänglich entfernt werden kann. Die Reaktionsprodukte, insbesondere die freie Vitamin-A-Säure, fallen in hoher Reinheit an. Sie können in einfacher Weise isoliert werden.

Die Ausbeuten an kristalliner Vitamin-A-Säure und auch an deren Estern sind sehr gut; man erhält jedoch immer zunächst ein Gemisch der Stereoisomeren (eine cis-Bindung liegt zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10).

Die Vitamin-A-Säure ist eine physiologisch hochwirksame Verbindung. Sie kann entweder ohne weiteres als Pharmazeutikum verwendet oder aber in an sich bekannter "Weise in Vitamin-A-Alkohol übergeführt werden.

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Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewicbtsteile.

Beispiel 1

200 Teile /Wonon werden in 400 Teilen absolutem Äther gelöst und bei — 15^C C unter Rühren und Überleiten von Stickstoff zu einer Suspension von 20 Teilen Lithiumalumimumhydrid in 500 Teilen absolutem Äther getropft. Man rührt das Gemisch noch 1 Stunde bei 0'- C, fügt vorsichtig eine Lösung von 20 Teilen Essigsäureäthylester in 50 Teilen absolutem Äther zu und zersetzt das Reaktionsgemisch nach 15 Minuten Rühren mit 200 Teilen einer wäßrigen, kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung. Man nitriert den voluminösen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 Teilen Benzol gelöst und nach Zugabe von 0,5 Teilen p-Toluolsulfonsäure in einem K reislauf apparat erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die benzolische Lösung wird auf +5⁰C gekühlt, nitriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und destilliert. Bei Kp. ₁₃ 115 bis 118° C werden 160 Teile 4-[2',6',6'-Trimethykyclohexen-(2')-yliden]~buten-(2) erhalten. In methanolischer Lösung zeigt dieser C₁₃-Retro-Kolalenwasserstoff <ein Lichtabsorptionsmaximum bei 273 ηαμ (ε = 30 000) und Inflexionen bei 263 ΐημ (ε = 24 800) und 285 ΐημ (ε = 23 200). 90 Teile 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-buten-(2) (I) und 165 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylformamid suspendiert und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der klaren Lösung werden 70 Teile 4-Methyll-alhexadien-(2,4)-säure-(6), F. 177° C, weiße Nadeln aus Wasser, λ_ηακ. (in Methanol) = 274 ΐημ (e = 28000), gelöst in 150 Teilen Isopropanol, getropft. Man kühlt die Mischung unter Rühren auf — 40° C ab. Dann läßt man rasch unter Rühren 190 Teile einer 30°; „igen Lösung von Natriummethylat in Methanol einlaufen; hierbei steigt die Temperatur bis auf — 10^c C. Man rührt das Gemisch noch S Minuten bei dieser Temperatur und neutralisiert es dann mit 10°/_oiger Schwefelsäure (kongosauer). Nach 60 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur ist die Vitamin-A-Säure auskristallisiert. Man saugt sie scharf ab und wäscht sie mit wenig eiskaltem Isopropanol nach. Aus dem Filtrat kristallisiert bei Wasserzusatz noch eine kleine Menge, vorwiegend alltrans-Vitamin-A-Säure. Den Filterkuchen suspendiert man in 500 Teilen Wasser und rührt ihn 5 Stunden bei Zimmertemperatur, dann saugt man ihn ab und wäscht ihn mit Wasser. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid im Vakuum bei 40 bis 50° C erhält man 110 Teile Vitamin-A-Säure als Gemisch der all-trans- und 9,10-cis-Isonueren; der Schmelzpunkt Hegt zwischen 146 und 158° C. Das Isomerengemisch zeigt X_maa. (in Methanol) 347 bis 349 πιμ (ε etwa 40 000). Durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol oder Methanol lassen sich die stereoisomeren Vitamin-Α-Säuren trennen. Man erhält die all-trans-Vitamin-A-Säure vom F. 180 bis 182° C, k_max, (in Methanol) 351 bis 352 πιμ (ε = 45000), in Form leuchtend gelber, breiter Nadeln und die 9,10-cis-Vitamin-A-Säure vom F. 189 bis 190° C, X_max. (in Methanol) 343 πιμ (ε = 36500), in Form blaßgelber, zu S Büscheln vereiniger feiner Nadeln. Das Verhältnis der Stereoisomeren schwankt zwischen 20 und 40°/₀ der all-trans-Form und ist in gewissem Maße abhängig von der Reaktionstemperatur.

Beispiel 2

90 Teüe 4-[2^/,6^/ _>6^/-Trimethylcyclohexen-(2^/)-yliden]-buten~(2) und 150 Teile Triphenylphosphmhydrochlorid werden in 150 Teilen Dimethylformamid 36 Stunden gerührt und nach Zugabe einer Lösung von 70 Teilen 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-.säure-(6) in 150 Teilen Isopropanol in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben ist, weiterverarbeitet. Die Ausbeute an Vitamin-A-Säure als Gemisch der Stereoisomeren beträgt 115 Teile; der Anteil an dem all-trans-Isomeren übersteigt 25 °/₀ nicht.

Beispiel 3

90 Teile 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2)^/-yliden]-buten-(2) und 200 Teile Triphenylphospliinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylformamid 12 Stunden gerührt. Dann werden 80 Teile 4-Methyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6)-äthylester, F. 58" C, l_mgx. (in Methanol) 272 πιμ (= 31000), wann gelöst in 50 Teilen Dimethylformamid, zugegeben. Man kühlt das Gemisch unter Rühren auf — 40^c C, gibt bei dieser Temperatur tropfenweise 90 Teile einer 30°/_oigen Lösung von Natriummethylat in Methanol zu und läßt die Temperatur des Gemisches im Laufe einer Stunde langsam auf 0° C ansteigen. Nun überschichtet man das Gemisch mit Petroläther, fügt 70 Teile 10°/₀ige Schwefelsäure zu und rührt 30 Minuten. Die Petrolätherschicht wird abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat nitriert man durch eine kurze Säule (z. B. ungefähr 20 cm lang, 2,5 cm Durchmesser, Aluminiumoxyd nach Brockmann, Aktivität III) und destilliert das Filtrat. Bei Kp._0>005 159 bis 164° C erhält man 90 Teile Vitamin-A-säureäthylester als Gemisch der Stereoisomeren (X_max. 346 bis 349 ηιμ, e = 38000), Für die Herstellung des Ausgangsstoffes wird Schutz

im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure und deren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(l')]-buten-(2) in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, mit einem Hydrohalogenid eines Arylphosphins, vorzugsweise des Triphenylphosphins, mit der 4-Metliyl-l-alhexadien-(2,4)-säure-(6) oder deren Estern und mit mindestens einem Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats umsetzt.