DD279405A1

DD279405A1 - METHOD FOR PRODUCING A PARENTERALLIC APPLICABLE ANALGETICS / ANTIPYRETICS

Info

Publication number: DD279405A1
Application number: DD32495389A
Authority: DD
Inventors: Gerta Geipel; Ingrid Wolf; Peter Tschauschev
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1989-01-10
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1990-06-06
Also published as: CS9000136A3; HUT53278A; HU202744B; CS275358B2; HU900098D0

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten parenteral applizierbaren Praeparates mit analgetischer und antipyretischer Wirkung beschrieben, das fuer den veterinaermedizinischen, aber auch den humanmedizinischen Sektor eingesetzt werden kann. Das Praeparat enthaelt die Kombination zweier Analgetika/Antipyretika in einem physiologisch vertraeglichen Loesungsmittelgemisch aus Wasser und zweiwertigen Alkoholen. Wirkstoffkombination und Loesungsmittel bewirken einen Solubilisierungseffekt und damit eine hohe Wirkstoffkonzentration in der Loesung.A process is described for the preparation of a highly concentrated parenterally administrable preparation with analgesic and antipyretic action, which can be used for the veterinary, but also the human medical sector. The preparation contains the combination of two analgesics / antipyretics in a physiologically acceptable solvent mixture of water and dihydric alcohols. Active ingredient combination and solvents cause a solubilizing effect and thus a high concentration of active ingredient in the solution.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen, hochkonzentrierten, parenteral applizierbarer, Präparates mit analgetischer und antipyretischer Wirkung, das im veterinärmedizinischen und im humanmedizinischen Sektor eingesetzt werden kann. Sie findet Anwendung in der pharmazeutischen Industrie. Die Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Präparation erfolgt bei Fieber- und Schmerzzuständen, insbesondere in Verbindung mit Grippe-Infektionen, bei anderen Infektionskrankheiten und akuten respiratorischen Erkrankungen mit klinischem Verdacht auf eine bakterielle Infektion, bei denen noch keine Indikation für eine antibakterielle Therapie besteht.The invention relates to a process for the preparation of a stable, highly concentrated, parenterally administrable, preparation with analgesic and antipyretic action, which can be used in the veterinary and human medical sector. It finds application in the pharmaceutical industry. The application of the preparation according to the invention is carried out in cases of fever and pain, especially in connection with influenza infections, in other infectious diseases and acute respiratory diseases with clinical suspicion of bacterial infection in which there is no indication for antibacterial therapy.

Characteristic of the known state of the art

Für die zunehmende Intensivierung der tierischen Prcduktion werden zur Bekämpfung fieberhafter Infektionskrankheiten und Schmerzzustände Veterinärpharmaka mit modernen Wirkstoffen gefordert.For the increasing intensification of animal production, veterinary pharmaceuticals with modern active ingredients are required to combat feverish infectious diseases and pain.

Paracetamol ist ein Metabolit des Phenacetins, von dem im wesentlichen die eigentliche analgetisch-antipyretische Wirkung ausgeht. Auf Grund der sehr geringen Löslich!'-;; in Wasser ist Paracetamol in der veterinärmedizinischen Fachliteratur nur als oral applizierbarer Wirkstoff beschrieben. Eino pa.enterale Applikationsform für die Veterinärmedizin steht nicht zur Verfügung.Paracetamol is a metabolite of phenacetin, from which essentially the actual analgesic-antipyretic effect emanates. Due to the very low solubility! '- ;; In water, paracetamol is described in the veterinary literature only as an orally administered drug. Eino pa.enterale application form for veterinary medicine is not available.

Bei oraler Applikation dagegen muß der Wirkstoff in hohen Dosen verabreicht werden, da die Metabolisierung bereits beginnt, bevor der Wirkstoff die Rezeptoren erreicht hat. Für die Humanmedizin steht Paracetamol in oralen und rektalen Applikationsformen zur Verfügung.In the case of oral administration, however, the active substance must be administered in high doses, since the metabolization already begins before the active ingredient has reached the receptors. For human medicine paracetamol is available in oral and rectal forms of administration.

Das einer anderen Stoffklasse angehörende Analgetikum/Antipyretikum Phenazon ist für sich gut wasserlöslich. Kombinationen beider Wirkstoffe, insbesondere zur parenteralen Applikation, sind bisher nicht bekannt geworden.The analgesic / antipyretic phenazon, which belongs to a different substance class, is readily soluble in water. Combinations of both drugs, especially for parenteral administration, have not been previously known.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen, hochkonzentrierten parenteral applizierbaren Paracetamol-haltigen Analgetikums/Antipyretikums und damit gleichzeitig eine Reduzierung der erforderlichen Wirkstoffdosis gegenüber der oralen Applikation, weiterhin durch bevorzugten Einsatz des neuen Präparates eine Senkung des Verbrauchs an Antibiotika in der Veterinärmedizin und durch den Einsatz von Paracetamol als Analgetikum in parenteraler Applikationsform eine Substitution der wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht mehr verwendbaren Wirkstoffe wie Aminophenazon und Phenacetin.The aim of the invention is to provide a stable, highly concentrated parenterally administrable acetaminophen-containing analgesic / antipyretic and thus at the same time a reduction of the required dose of active ingredient compared to oral administration, further by preferred use of the new drug, a reduction in consumption of antibiotics in veterinary medicine and by the Use of paracetamol as an analgesic in parenteral administration form a substitution of because of the known side effects no longer usable active ingredients such as aminophenazone and phenacetin.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt 'Jie technische Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet. Paracetamol in eine parenteral applizierbare Löb'ing zu überführen.The invention is based on the technical task of developing a method which allows it. Paracetamol into a parenterally applicable Löb'ing convict.

Die erfindungsgernäße Lösung besteht darin, daß dem Paracetamol als weiterer Wirkstoff das Phenazon zugesetzt wird, und zwar in einem Molverhältnis von Paracetamol zu Phenazon s 1. Bei diesem Molverhältnis tritt eine Komplexbildung beider Stoffe ein, die im erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemisch, das aus Wasser und zu mindestens 50Ma.-% aus zweiwertigen Alkoholen besteht, einen Solubilisierungseffekt bewirkt. Das Lösungsmittelgemisch besitzt für den Komplex ein sehr hohes Lösungsvermögen, ist physiologisch unbedenklich und wirkt auf die gelösten Stoffe stabilisierend. Als zweiwertige Alkohole werden bevorzugt Propylenglycol und/oder Polyethylenglycol verwendet. Zur Herstellung der Lösung wird in dem Lösungsmittelgemisch zuerst Phenazon und unter Rühren und Erwärmen bis maximal 40'C die höchstens gleiche Molmenge Paracetamol gelöst. Die besten Ergebnisse werden beim Molverhältnis 1:1 erreicht. Der pH-Wert der Lösung liegt in einem physiologisch gut vorträglichen Bereich von 5,5 bis 7,0.The erfindungsgernäße solution is that the phenolazone is added to the paracetamol as a further active ingredient, in a molar ratio of paracetamol to Phenazon s 1. At this molar ratio occurs a complex formation of both substances in the inventive solvent mixture consisting of water and at least 50Ma .-% consists of dihydric alcohols causes a Solubilisierungseffekt. The solvent mixture has a very high dissolving power for the complex, is physiologically harmless and has a stabilizing effect on the dissolved substances. The dihydric alcohols used are preferably propylene glycol and / or polyethylene glycol. To prepare the solution, phenazone is first dissolved in the solvent mixture and, with stirring and heating to a maximum of 40 ° C., the at most equal molar amount of paracetamol. The best results are achieved at the molar ratio 1: 1. The pH of the solution is in a physiologically well-tolerated range of 5.5 to 7.0.

Die Lösung wird sodann nach üblicher pharmazeutischer Technologie sterilisiert und abgefüllt. Die Sterilfiltration kann über eine Zellulose-Filterschicht und/oder ein Membranfilter mit einer Porenweite von 0,2 μπι erfolgen, die Abfüllung in 10-ml-lnjektionsflaschen, die mit Gummischeibe und Aluminiumkappe verschlossen werden, oder in 2-ml-Ganzglasampullen. Durch die Bereitstellung les Präparates in 10-ml-lnje!<tionsflaschen als Mehrdosenbehälter wird eine bequeme und universelle Anwendung ermöglicht.The solution is then sterilized and filled according to standard pharmaceutical technology. The sterile filtration can be carried out via a cellulose filter layer and / or a membrane filter with a pore size of 0.2 μm, filling in 10 ml injection bottles closed with rubber disc and aluminum cap, or in 2 ml all-glass ampoules. The provision of les preparation in 10 ml injection bottles as multi-dose containers enables a convenient and universal application.

Das nach dieser Verfahrensweise hergestellte Analgetikum/Antipyretikum kann zur s.c- und i.m.-Applikation verwendet werden und zeichnet sich durch einen überadditiven analgetischen Effekt im Vergleich zu den Einzelkomponenten aus. Die Präparation entspricht den Forderungen des Arzneibuchs der DDR und internationaler Pharmakopöen. ιThe analgesic / antipyretic prepared according to this procedure can be used for s.c. and i.m. administration and is distinguished by a superadditive analgesic effect in comparison to the individual components. The preparation meets the requirements of the pharmacopoeia of the GDR and international pharmacopoeias. ι

Ausführungsbeispieleembodiments

I.Beispiel 500,0g Propylenglycol werden mit 200,0ml Wasser zur Injektion gemischt. In diesem Lösungsmittelf smisch weiden 188,4g (1MoI) Phenazon gelöst. Nachdem Erwärmen auf maximal 4O⁰C werden 151,2g (1 Mol) Paracetamr unter Rühren gelöst. Nach dem vollständigen Lösen und dem Abkühlen auf 2O⁰C wird mit Wasser zur Injektion auf 1,01 aufgefüllt. Der pH-Wert wird nicht eingestellt.Example 500.0 g of propylene glycol are mixed with 200.0 ml of water for injection. 188.4 g (1 mole) of phenazone are dissolved in this solvent. After heating to a maximum 4O ⁰ C 151,2g (1 mole) Paracetamr dissolved with stirring. After complete dissolution and cooling to 2O ⁰ C is filled with water for injection to 1.01. The pH is not adjusted.

Die Sterilfiltration erfolgt über eine Zellulose-Sterilfilterschicht mit nachgeschalteter Faserfängerpatrone. Unter aseptischen Bedingungen wird die sterile Lösung in sterilisierte 10-ml-lnjektionsflaschen abgefüllt.The sterile filtration takes place via a cellulose sterile filter layer with a downstream fiber catcher cartridge. Under aseptic conditions, the sterile solution is dispensed into sterilized 10 ml injection bottles.

2. Beispiel 500,0g Polyethylenglycol werden mit 200,0ml Wasser zur Injektion gemischt. Diese Lösung wird 20min mit Stickstoff intensiv begast. In diesem Lösungsmittelgemisch werden zi'erst 1,0g Natriumpyrosulfit und anschließend 150,0g Phenazon gelöst. Nach dem Erwärmen auf maximal 40°C werden 100,0g Paracetamol unter Rühren gelöst. Der gesamte Losevorgang erfolgt unter intensiver Stickstoff begasung. Nach dem vollständigen Lösen und dem Abkühlen auf 20⁰C wird mit Wasser zur Injektion auf 1,01 aufgefüllt. Der pH-Wert wird nicht eingestellt.Example 2 500.0 g of polyethylene glycol are mixed with 200.0 ml of water for injection. This solution is fumigated with nitrogen for 20 minutes. In this solvent mixture zi'erst 1.0g sodium pyrosulfite and then dissolved 150.0 g of phenazone. After heating to a maximum of 40 ° C, 100.0 g of paracetamol are dissolved with stirring. The entire loosening process takes place under intense nitrogen fumigation. After complete dissolution and cooling to 20 ⁰ C is made up to 1.01 with water for injection. The pH is not adjusted.

Die Sterilfiltration erfolgt mit Stickstoffmilieu über eine Zellulose-Sterilfilterschicht mit nachgeschalteter Faserfängerpatrone. Unter aseptischen Bedingungen wird die sterile Lösung in sterilisierte und mit Stickstoff begaste 10-ml-lnjektionsflaschen abgefüllt.The sterile filtration is carried out with a nitrogen medium via a cellulose sterile filter layer with a downstream fiber catcher cartridge. Under aseptic conditions, the sterile solution is filled into sterilized and nitrogen flushed 10 ml injection bottles.

Claims

1. A process for the preparation of a parenterally administrable analgesic / antipyretic, characterized in that the paracetamol and phenazone are dissolved in a molar ratio of <1 in a solvent mixture of water and at least 50% by weight of dihydric alcohols.

2. The method according to claim 1, characterized in that paracetamol and phenazone are used in a molar ratio of 1: 1.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that a propylene glycol and / or polyethylene glycol-water mixture is used as the solvent.