DD251289A5

DD251289A5 - Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung

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Publication number: DD251289A5
Application number: DD86290542A
Authority: DD
Inventors: Szilveszter Vizi; Csaba Szantai; Lajos Szabo; Istvan Toth; Gabor Kovacs; Jenoe Marton; Laszlo Harsing; Gyoergy Somogyi; Jozsef Gaal
Original assignee: ��@��@��@��@��@��@��Kk��
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1987-11-11
Also published as: PH24053A; HU195505B; AU5785386A; IL78722A; IE861373L; NZ216280A; SU1573021A1; ES555206A0; KR870001742B1; GR861348B; DK242886A; EP0202950A3; NO164098B; CN86103519A; CA1294964C; YU84886A; AU599030B2; DK242886D0; ZA863869B; KR860009014A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen fuer die Behandlung von depressiven Erkrankungen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen die eine hoehere Selektivitaet aufweisen als die bisher bekannten a2-Antagonisten. Erfindungsgemaess werden Berban-Derivate von der allgemeinen Formel (I) hergestelltR1 und R2 unabhaengig voneinander bezeichnen ein Hydroxyl, gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen eine C1-3-Alkylendioxy-Gruppe darstellen;R3 und R4unabhaengig voneinander bezeichnen Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und wahlweise substituiert durch eine Hydroxylgruppe, oder eine C2-6-Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe; undR5Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine C1-7 aliphatische oder aromatische Acyl-Gruppe oder eine C1-7 Alkylsulfonyl- oder Arylsulphonyl-Gruppe bezeichnetsowie Salze derselben. Formel (I)

Description

-2- 251289 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven Verbindung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neuartige Berban-Derivate, auf pharmazeutische Zubereitungen, in denen diese enthalten sind, sowie auf den Einsatz dieser neuartigen Verbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Seit langer Zeit ist bekannt, daß die Alkaloide der Rauwolfia-Pflanzenfamilie und ihre Analogen mit einem Berbanskelett biologisch aktiv sind und in verschiedenen Fällen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Beiden obigen Derivaten sind festgestellt worden entzündungswidrige (Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 100,1 [1979]) prostaglandinähnliche und Prostaglandin-Antagonistsubstanzen (Chem. Ber. 109,3396 [1976]) wie auch Antihypertensionsverbindungen (I. Med. Chem. 27,1411 [1984]).

Es ist bekannt, daß der noradregerge Teil des zentralen Nervensystems eine wichtige Rolle bei der antidepressiven Wirkung verschiedener Verbindungen spielt (Trands in Pharm. Sei., 1982,314). Die Konzentration von Norepinephrin (Noradrenslin) im synaptischen Raum wird unter der Einwirkung derartiger Verbindungen erhöht. DieRückkopplungsinhibierung der Norepinephrin-Freisetzung wird ausgesetzt durch die a₂-adrenergen Antagonisten, so daß die Freisetzung von Norepinephrin verstärkt wird. Daher kann durch die ^-Antagonisten einer sehr wichtigen therapeutischen Forderung entsprochen werden, die darin besteht, daß sie eine ziemlich schwache Inhibierung der postsynaptischen ai-adrenergen Rezeptoren bewirken und also deren Selektivität gegenüber den c*₂-Rezeptoren hoch ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger therapeutisch brauchbarer Verbindungen, die eine höhere Selektivität aufweisen als die bisher bekannten a₂-Antagonisten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue racemische oder optisch aktive Berbanderivate mit der allgemeinen Formel (I) hergestellt.

In der Formel I bedeuten:

R¹ und R² unabhängig voneinander ein Hydroxyl, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen oder R¹ und R² bezeichnen zusammen eine C^₃-Aikylendioxy-Gruppe; R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

und wahlweise substituiert durch eine Hydroxylgruppe, oder eine C₂-S-AIkOXyCaTbOnYl- oder Cyano-Gruppe; R⁵ bezeich net Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ci_₇

aliphatische oder aromatische Acylgruppe oder C-^AIkylsulphonyl-GruppeoderArylsulfonyl-Gruppe und ein Salz derselben.

Diese Bedeutung der Substituenten ist daher in der vorliegenden Beschreibung stets die gleiche und wird daher hier nicht wiederholt.

Eine weitere Ausführungsart der Erfindung besteht in der Lieferung eines Prozesses für die Zubereitung der neuen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und der Salze derselben, bestehend in der Reduktion einer racemischen oder optisch aktiven Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel (II), wo R¹, R², R³ und R⁴ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und einer wahlweisen Auflösung, Alkylierung oder Acylierung der erhaltenen Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) auf bekannte Weise. Für die Zubereitung der Säureadditionssalze der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können organische und anorganische Säuren wie Wein- oder Zitronensäure und Salz- oder Schwefelsäure verwendet werden. Die Reduktion der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) kann erfolgen mit Hilfe von Metallhydriden, z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tris(2-butyl)-borhydrid oder aber durch Wasserstoff bei Anwesenheit eines Katalysators, oder mit Hilfe schwefelhaltiger Substanzen, Aluminiumalkoxiden, naszierendem Wasserstoff oder aber mit anderen Reagenzien, die zur Sättigung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung geeignet sind.

Bei der Zubereitung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) beeinflußt die Art des gewählten Reduktionsmittels das Verhältnis der Stereoisomeren, die die Cu-Hydroxylgruppe in einer äquatorialen oder axialen Stellung tragen. Wird beispielsweise der Raumbedarf des für die Reduktion verwendeten MetäKtiydrids vergrößert, dann erhöht sich das Verhältnis des Isomers, das die Cu-Hydroxylgruppe in axialer Stellung enthält, in dem entstehenden Produkt. Bei Benutzung von Natriumborhydrid zur Reduktion beträgt das die C^-Hydroxylgruppe in axialer Stellung enthaltende Isomere 80%. Bei Benutzung von Lithium-tris(2-butyl)-borhydrid enthält das entstandene Produkt nahezu ausschließlich das Stereoisomere, das die Cu-Hydroxylgruppe in axialer Stellung enthält. Erfolgt die Reduktion mit einem System aus einem Alkalimetall und einem Alkohol, d. h. bei Benutzung von naszierendem Wasserstoff, dann entsteht das thermodynamisch günstige Derivat, das die Hydroxylgruppe in äquatorialer 14a-Stellung enthält.

Die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) können mit Hilfe von Methoden zubereitet werden, wie sie aus der Literatur bekannt sind (Chem. Ber., 109,1724 [1976]; und J. Med. Chem. 27,1411 [1984]). Bei der Untersuchung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) ist angegeben worden, daß sie einen wesentlich selektiveren Antagonismus gegenüber den a-adrenergen Rezeptoren im Vergleich zu den bisher bekannten Substanzen zeigen (Yohimbin, Phentolamin, Idazoxan, Imiloxan) (siehe Drugs of the Future, 10,841 [1985] und die dort angeführte Literatur). Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) zeigen eine sehr hohe Selektivität hinsichtlich der Blockierungswirkung auf die präsynaptischen a₂- und postsynaptischen a_radrenergen Rezeptoren.

Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) haben ein sehr günstiges Aktivitätsspektrum und üben keinerlei antagonistische Wirkung auf die Dopamin-, Sarotonin-, Histamin- oder Muscarin-Rezeptoren aus; darüber hinaus lassen sie sich außerordentlich gut oral absorbieren.

Die in den Beispielen 3,25 und 26 beschriebenen Substanzen sind besonders repräsentativ für diese Verbindungen.

Die obigen Angaben gehen von folgenden Prüfergebnissen aus:

Tabelle 1.

Die Wirkung bekannter a-adrenerger Rezeptor-Blockierungsmittel und der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) auf die a₂-Rezeptoren von vas deferens von Ratten (Xylazin als Antagonist) und ein Präparat des glatten Längsmuskels des Meerschweinchenileums (Norepinephrin als Antagonist)

Verbindungen	17	vas deferens	glattes Langsmuskel-	relative Aktivität	0,29	glattes Längsmuskel-
	25	von Ratten	präparatvonMeer-	vasderens	0,01	präparatvonlleum
	26		schweinchen-lleum		0,51	1,0
Yohimbin	7,72 ±0,11(4) C	7,52 ±0,45 (4) NC	1,0	1,86
Phentolamin	7,78 ±0,05 (4) C	8,82 ± 0,22	1,15	0,49	0,79
Idazoxan	8,07 ±0,04 (4) C	7,49 ±0,04 (6) C	2,23	0,11
Imiloxan	6,84 ±0,08 (3) C		0,13	0,05
Verbindungen	mit der allgemeinen Formel	(I) als Hydrochloride nach der Beschreibung in Beispiel Nr.	0,01	1,62
1	7,18 ±0,36 (4) C	7,80 ± 0,22 (6) C	0,02	1,70
2	5,80 ±0,16 (3) NC	7,82 + 0,15	0,03
A-	7,43 ± 0,11 (3) C
51	7,99 ±0,10 (3) C
61	7,41 ±0,10(3) C		0,47
10	6,77 ± 0,06 (5) C		0,81
11	6,42 ±0,08 (10) C		2,82	0,13
12l·	5,60 ± 0,83 (3) C	6,69 ±
13::	5,91 ±0,20 (3) C
14;	6,21 ±0,11(3) NC
15älsHydro-	5,74 ±0,11(8) C
bromid			0,15
7,39 ±0,11(4) C	6,77 ± 0,22	0,49
7,63 ±0,22 (12) C	7,28 ±0,17 (4) C	4,68
8,17 ±0,01 (12) C	8,26 ±0,46 (4) C

Untersuchungsmethode

Die Gewebe wurden bei 37 ⁰C in einem organischen Bad aufgeschwemmt, das 5 ml Krebssche Lösung enthielt. Die Stimulierung erfolgte nach der Methode von Field mit Hilfe von Rechteckimpulsen (mit einer Frequenz von 0,1 Hz, supramaximalem Potential und Impulsdauer von 1 ms). Sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Bezugssubstanzen wurden gegenüber Xylazin (am vas deferens von Ratten) als auch gegen Epinephrin (an einem Präparat des glatten Längsmuskels von Meerschweinchen-Ileum) geprüft. Die Amplitude der entstehenden Kontraktion, bewirkt durch die Stimulation, wird an dem £*2-adrenergen Rezeptoren durch Xylazin oder Norepinephrin inhibiert. Aufgehoben wird dieser Effekt durch die Blockierungssubstanz. Der pA₂-Wert der Blockierungssubstanzen wurde mit Hilfe des negativen Logarithmus der Mölkonzentration der Blockierungssubstanzen berechnet, wobei ein Dosierverhältnis 2 aufgestellt wurde (Arunlakshana und Schild: Br. J. Pharmacol., 14,48 [1959]). Die Natur des Wettbewerbes wurde gleicherweise untersuchten der Schild-Kurve: sie wurde statistisch analysiert, wenn der Anstieg der Kurvesich von 1 signifikant unterschied. Bei signifikanter Differenz gegenüber 1 ist der Antagonismus nichtkompetitiv (NC); bestand kein signifikanter Unterschied gegenüber 1, dann ist der Antagonismus kompetitiv (C). Das Verhältnis der selektiven a₂-lnhibierungswirkung der Verbindungen mit der allgemeinen formel (I) zu der von Yohimbin wurde durch die relative Aktivität ausgedrückt.

Tabelle 2. Wirkung bekannter Blockierungsmittel des tx-adrenergen Rezeptorsund der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) auf den ^-Rezeptoren des vas deferens von Ratten und der Lungenartherie von Kaninchen gegen Phenylephrin als Antagonist

Lungenarterie von Kaninchen P_A2

5,59 ± 0,4 (4)

Verbindungen	vas deferens von Ratten
	pA₂
Yohimbin	7,05 ±0,19 (4) NC
Phentolamin	8,02 ±0,25 (4) C
Idazoxan	6,00 ±0,16 (4). NC
Imiloxan	7,28 ±0,63 (14) NC

Verbindungen von der allgemeinen Formel (I) als Hydrochloride nach der Beschreibung in Beispiel Nr. 1 6,18 ±0,44 (4) NC 4,68 ±0,27 (3)

6 4,61 ± 0,2 (3)

17 5,51 ± 0,57 (4) NC

25 4,85 ±0,15 (4) NC

26 4,95 ±0,11(4) NC

Untersuchungsmethode

Phenylemphrin wurde als Antagonist an den a-adrenergen Rezeptoren verwendet, wobei sowohl vas deferens von Ratten und die Lungenarterien von Kaninchen kontrahiert wurden. Inhibiert wurde diese Kontraktionswirkung durch Antagonisten. Der pA₂-Wert wurde nach der Methode von Arunlakshana und Schieid (1959) bestimmt, wie sie oben angeführt worden ist. Die Art der Kompetition wird ebenfalls angegeben (NC bedeutet nichtkompetitiv, C bedeutet kompetitiv).

Tabelle 3. Die Wirkung bekannter Blockierungsmittel des a-adrenergen Rezeptors gegen Norepinephrin und der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) auf die ^-Rezeptoren der Lungenarterie von Kaninchen

Verbindungen Lungenarterie von Kaninchen

pA₂

Yohimbin 5,81 ± 0,37 (4) C

Idazoxan 6,03 ±0,11 (4) C

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Hydrochloride nach der Beschreibung in Beispiel Nr.

1 6,19 ±0,07 (4) NC

25 4,83 ± 0,52 (4) NC

26 5,92 ± 0,20 (8) NC

Untersuchungsmethode

An den c^-Rezeptoren der Lungenarterie wird eine Kontraktion ausgelöst durch Norepinephrin, die durch Antagonisten inhibiert wird. Die pA₂-Werte und die Art der Kompetition wurden nach der oben angeführten Methode von Arunlakshana und Schild (1959) bestimmt (NC bedeutet nichtkompetitiv, C bedeutet kompetitiv).

Tabelle 4. Untersuchung der Selektivität bekannter Blockierungsmittel des a-adrenergen Rezeptors und der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) gegenüber den a₂-Rezeptoren am vas deferens von Ratten

Verbindungen Selektivität Qi₁Za₂

Yohimbine 4,67

, Phentolamin 0,57

Idazoxan 117,5

Imiloxan 0,36

Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) als Hydrochloride nach der Beschreibung in Beispiel Nr.

1 10,0

17 75,8

25 602

26 1659

Untersuchungsmethoden

Die Selektivitätswerte wurden auf Grund von Tabelle 1 und 2 berechnet. Die pA₂-Werte hinsichtlich des «!-Rezeptors der Antagonisten wurden dividiert durch die pA₂-Wertedera₂-Rezeptoren der Antagonisten (α_Ί/α₂). Je höher dieses Verhältnis ist, desto selektiverwirkt die betreffende Verbindung. Das niedrige Verhältnis von Yohimbin, das als selektiver Antagonist angenommen wird, ist überraschend.

Tabelle 5. Einfluß des neuartigen Ma-Hydroxy^S-methylendioxy-alloberbanhydrochlorids nach der Beschreibung in Beispiel 26 und von Yohimbin auf den Norepinephrin- und Dopamin-Umsatz in Cortex und Striatum

Gehirnteil	Katechol-	Behandlung	NE/DA-Gehalt	k_b	TRca	T,
	amin		(nMol/g)	(h-¹)	(nMol/g,h"¹)	(h)
Frontal	NE	a-M PT	0,91 α 0,04 (4)	0,445	0,40 + 0,01	2,24
Cortex		a-MPT+*	0,87 ± 0,05 (4)	0,740	0,64 ±0,03**	1,35
		a-MPT+ Yohimbin	0,99 ± 0,07 (4)	0,880	0,87 ± 0,06***	1,13
Striatum	DA	a-MPT	50,65 ± 3,52 (4)	0,592	29,98 ± 2,08	1,68
		a-MPT+*	48,03 ± 4,66 (4)	0,776	37,27 ± 3,62	1,28
		a-MPT+ Yohimbin	64,46 ± 6,04 (4)	0,906	58,40 ± 5,47**	1,10

Zeichen und Abkürzungen aus Tabelle 5:

*: Ma-Hydroxy-y.S-methyiendioxy-Alloberbanhydrochlorid

***: ρ < 0,001

NE: Norepinephron

DA: Dopamin

a-MPT: a-Methyl-p-tyrosin

TRca: Catecholamin-Umsatz

Untersuchungsmethoden

Männliche Ratten mit 100 g Körpergewicht wurden intraperitonal vorbehandelt (in der Minute 0) mit 320 mg/kg a-Methyl-ptyrosin. Die Tiere der Kontrollgruppe sowie die Gruppe, die mit den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) behandelt worden waren (4 Tiere in jeder Gruppe) wurden in der 30., 60., 90. und 120. Minute getötet und frontaler Cortex und Striatum herauspräpariert und in Perchlorsäure mit 0,2 Mol/l Konzentration homogenisiert. Nach dem Zentrifugieren wurde der Norepinephringehalt (frontaler Cortex) oder der Dopamingehalt (Striatum) des Überstandes bestimmt, und zwar mit Hilfe der Methode der intensiven Flüssigkeitschromatographie/elektrochemischen Detektion. Die anteilige Geschwindigkeitskonstante der Catecholamin-Entwicklung (kf) und die Catecholamin-Umsatzgeschwindigkeit (TR_Ca) in nMol/g x h"¹ und auch die Catecholamin-Umsatzzeitin Stunden (T_t) wurden nach der Methode von Brodil et al. (1966) bestimmt. Der Signifikanzwert der Differenz gegenüber der Kontrollgruppe wurde ebenfalls festgelegt (** ρ < 0,01; *** ρ < 0,001).

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, können nach bekannten Methoden zubereitet werden, wobei eine oder mehrere Vertreter der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) zusammen mit Additivs verwendet werden, wie man sie üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie einsetzt.

Die so zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, parenteral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Bevorzugte Formen der pharmazeutischen Zubereitungen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvermischungen, wäßrige Suspensionen, Lösungen oder injizierbare Lösungen. Der Gehalt an aktiver Komponente in den Zubereitungen kann in weiten Grenzen verändert werden (von 0,005 bis 90%).

Bei der Behandlung von Depressionen lassen sich die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 5 bis 20mg anwenden, die entweder auf einmal oder in mehreren Einzeldosen verabreicht wird. Der obige Dosisbereich dient lediglich zu Informationszwecken, er kann auch je nach Ermessen des Arztes verändert werden.

Ausführungsbeispiel

Veranschaulicht wird die Erfindung durch folgende Beispiele, die nicht als Einschränkung anzusehen sind.

Beispiel 1

Zubereitung von Methyl M-ß-hydroxy^e-methylendioxy-alloberban-IS-carboxylat 10g (0,26 Mol) Natriumborhydrid werden portionsweise einer Lösung zugesetzt aus Methyl 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberban-13-carboxylat (0,1 Mol) in 80 ml Dichlormethan und 200 mm Methanol unter Umrühren und Kühlen mit Eis auf die Dauer von 1 h. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch zusätzlich ¹/2h gerührt, dann werden 7 ml Eisessigsäure zugetropft und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, auf pH 8 durch Zusatz von 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wird verdampft und der Rückstand aus Methanol rekristallisiert und liefert das obige Produkt mit einer Ausbeute von 71 %. Schmelzpunkt 159-162°C

Analyse:

Berechnet auf C₂₀H₂BNO₅ (Molekulargewicht 359,4) C% = 66,83; H % = 7,01; N % = 3,90 %; Gemessen: C% = 66,71;H% = 7,07,N% = 3,71.

IR (KBr): 3 500 (OH) 2 750-2 800 (Bohlmann-Band), 1 700 cm"¹ (COOCH₃) ¹H-NMR (CDCI₃, δ): 5,60; 6,62 (2 H, s, C₆-H, C₉-H),

5,85 (2 H, s, OCH₂O),

4,25(1 H, m, C₁₄-H),

3,82 (3 H, s, COOCH₃).

Beispiel 2

Zubereitung von Methyl ^/S-Hydroxy^S-Methylendioxy-alloberban-iö-carboxylat 0,1 Mol von 7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban-15-carboxylat wird nach der Beschreibung in Beispiel 1 reduziert und liefert das obige Produkt mit 69% Ausbeute, Schmelzpunkt 148-15O⁰C.

Analyse:

Berechnet auf C₂₀H₂₅NO₅ (Molekulargewicht 359,4)

C % = 66,83; H % = 7,01, N % = 3,90; Gemessen: C% = 66,81,N% = 7,22,N% = 3,72.

IR(KBr): 3 460(OH), 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 1 700Cm-¹S(COOCH₃) ¹H-NMR(CDCI₃,δ): 6,50, 6,72(2H,s,C₆-H,C₉-H)

5,84 (2 H, s, OCH₂O)

4,25(1 H, m, C₁₄-H)

3,68 (3 H, s, COOCH₃)

Beispiel 3

Zubereitung von 14/3-Hydroxy-7,8-methylen-dioxylalloberban 0,1 Mol 7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und das erhaltene Produkt aus 300ml Methanol rekristallisiert und liefert die obige Verbindung mit 59,8% Ausbeute; Schmelzpunkt 172-175X (nach Rekristallisation aus Äthanol). Das Hydrochlorid schmilzt bei 232-236°C (nach Rekristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für Ci₈H₂₃NO₃ (Molekulargewicht 301,4)

C % = 71,73, H % = 7,68, N % = 4,61; Gemessen: C% = 71,77,H% = 7,70,N% = 4,58

MS (m/e): 301 (6), 300 (100), 299 (4,2), 284 (6), 282 (1,9), 272 (2,5), 270 (5,6), 260 (0,7) 258 (1), 256 (0,8), 244 (1,2), 242 (3), 240 (1,2), 230 (2,8), 228 (9,6), 226 (2,2), 216 (5,4), 214 (6), 202 (3), 189 (23), 175 (29), 174 (14).

IR (KBr): 3460 (OH) 2 750-2 800 cm "I (Bohlmann-Bande) ¹H-NMR (CDCI₃, δ): 6,50, 6,72 (2 H), s, C₆-H, C₉-H),

5.85 (2 H, s, OCH₂O) 4,05(1 H, m, C₁₄-H).

Die Methanol-Mutterlösung wird konzentriert und der Rückstand entspannungschromatographiert auf KG-PF₂₆₄-Adsorbens mit einem Gemisch Benzol/Methanol (14:1) bei 1,8at Druck. Das obige Produkt ergibt sich mit 5% Ausbeute, weiter entsteht 14a-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban mit 14,8% Ausbeute, Schmelzpunkt 214-217°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₃NO₃ (Molekulargewicht 301,4)

C % = 71,73, H % = 7,68, N % = 4,61; Gemessen: C% = 71,70,H% = 7,69,N% = 4,52. MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 284 (6,7), 272 (2,2), 260 (0,6), 242 (2,7), 230 (3,0), 228 (12), 216 (7,5), 214 (5,6), 202 (3,1), 190 (14), (29),176(13),175 (33), 174(18).

IR(KBr): 3 450 (OH), 2 750-2 850 cm"¹ (Bohlmann-Bande) ¹H-NMR(CDCI₃^): 6,52, 6,68(2 H,s,C₆H,C₉-H)

5.86 (2 H, s, OCH₂O), 3,75(1 H, m,C₁₄-axH)

Beispiel 4

Zubereitung von (+)-(1 R, 12S, 14S, 17R)-14-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban 0,1 Mol von (+)-(1 R, 12S, 17R)-7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 61% Ausbeute, [aß⁰=+172⁰C(C= 1,Dichlormethan),Schmelzpunkt: 185 ⁰C (nach Umkristallisation aus

Äthanol).

Beispiel 5

Zubereitung von (-)-(1 S, 12R, 14R, 17S)-14-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban

0,1 Mol (-)-(1 R, 12S, 17R)-7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung y. mit 57% Ausbeute, Schmelzpunkt 185⁰C (nach Umkristallisation aus Äthanol), [a]^⁰=—165 ⁰C (c= 1, Dichlormethan).

Beispiel 6

Zubereitung von Methyl Ma-Hydroxy^^-methylendioxyberban-IS-carboxylat 0,1 Mol Methyl 7,8-Methylendioxy-14-oxoberban-13-carboxylat wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 68% Ausbeute, Schmelzpunkt 160-166⁰C (nach Umkristallisierung aus Methanol). (Dies ist ein Gemisch aus C_133x-COOCH₃ und C₁₃eq-COOCH₃).

Berechnet für C₂₀H₂₅NO₅ (Molekulargewicht 359,4) C % = 66,83, H % = 7,01, N % = 3,90 %; Gemessen: C% = 66,89, H % = 7,11, N % = 3,90%. IR (KBr) 3480 (OH), 1720 (C_133x-COOCH₃) 169cm"¹ (C_13eq-COOCH₃) ¹H-NMR (CDCI₃,δ): 6,55, 6,65 (2 H, s, C₆-H, C₉-H),

4,85 (2 H, s, OCH₂O)

420(1 H, m, C₁₄-H) 3,81, 376 (3 H, s, 1/3 COOCH₃+^3 COOCH₃).

Beispiel 7

Zubereitung von Methyl-Ma-hydroxy^^-methylendioxyberban-iö-carboxylat und Methyl-14/3-Hydroxy-7,8-methylendioxyberban-15-carboxylat.

0,1 Mol von Methyl 7,8-methylendioxy-15-oxoberban-15-carboxylat wird wie in Beispiel 1 reduziert und das entstehende Produkt durch Entspannungschromatographie auf einem Kieselgel-G-Adsorbens mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (10:1) bei 1,8at Druck getrennt. Das erste obige Produkt entsteht mit 21 % Ausbeute, Schmelzpunkt: 185-187⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol). Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅NO₅ (Molekulargewicht 359,4) C % = 66,83, H % = 7,01, N % = 3,90 %;

Gemessen: C% = 66,22,H% = 7,17,N% = 3,97%.

IR(KBr): 3 350 (OH) 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 1 710cm"¹ (COOCH₃) ¹H-NMR (CDCI₃,δ): 0,50, 6,70 (2 H,s, C₆-H,C₉-H)

5,84(2 H,s, OCH₂OH)

4,35(1 H, m, C₁₄-H)

3.70 (3 H, s, COOCH₃)

Das zweite obige Produkt ergibt sich mit 28% Ausbeute, Schmelzpunkt: 205⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅NO₅ (Molekulargewicht 359,4)

C % = 66,83, H % = 7,01, N % = 3,90; Gemessen: C% = 67,10,H% = 6,99,N% = 3,67.

IR (KBr): 3 400 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 710 cm"¹ (COOCH₃) 5): 6,52, 6,70 (2 H, s, C₆-H, C₉-H), 5,85 (2 H, s, 0-CH₂O) 3,85(1 H, m, C₁₄-H)

3.71 (3 H, s, COOCH₃)

Beispiel 8

Zubereitung von 14j3-Hydroxy-7,8-methylendioxyberban 0,1 Mol 7,8-Methylendioxy-14-oxoberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 70% Ausbeute, Schmelzpunkt: 217-219°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für Ci₈H₂₃NO₃ (Molekulargewicht 301,4)

C % = 71,73, H % = 7,69, N % = 7,61; Gemessen: C% = 71,10,H% = 7,60,N% = 4,57. IR(KBr): 3 350 (OH), 2 750-2 800 cm~¹ (Bohlmann-Bande) ¹H-NMR (CDCI₃,δ): 6,55, 6,75 (2 H, s, C₆-H, C₉-H) 5,85 (2 H, s, OCH₂O) 3,65(1 H, m, C₁₄-H)

Beispiel 9

Zubereitung von Methyl M/S-Hydroxy^^-methylendioxy-epialloberban-IS-carboxylat 0,1 Mol Methyl 7,8-methylendioxy-14-oxo-epialloberban-13-carboxylat wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 37% Ausbeute (nach chromatographischer Trennung), Schmelzpunkt: 202-203⁰C.

Analyse:

Berechnet für C20H25NO5 (Molekulargewicht 359,4)

C % = 66,83, H % = 7,01, N % = 3,90; Gemessen: C % = 66,81, H % = 7,22, N % = 3,94.

IR (KBr): 3450 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 730 cm"¹ (COOCH₃) ¹H-NMR (CCI₃,δ): 6,55, 6,60 (2 H, s, C₇-H) 5,85 (2 H, s, OCH₂O) 4,2(1 H, m, C₁₄-H) 3,80 (3 H, s, COOCH₃)

Beispiel 10

Zubereitung von 14a-Hydroxy-7,8-methylendioxy-epialloberban 0,1 Mol 7,8-Methylendioxy-14-oxo-epialloberban (0,1 Mol) wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 49% Ausbeute. Das Hydrochlorid schmilzt bei 212-216⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₄CINO₃ (Molekulargewicht 337,84);

C % = 63,99, H % = 7,16, N % = 4,15; Gemessen: C% = 64,24, H % = 7,02, N % = 4,00.

IR (KBr): 3 350 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 2 500-2 600 cm"¹ (Salz) ¹H-NMR (CDCI₃,δ): 6,50, 6,65 (2 H, s, C₆-H) 5,85(OCH₂O) 4,10(1 H, m, C₁₄-H).

Beispiel 11

Zubereitung von 14/3-Hydroxy-7,8-diethoxy-alloberban 0,1 Mol7,8-Diethoxy-14-oxoalloberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 61% Ausbeute, Schmelzpunkt: 135-139⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol). Das Hydrochlorid schmilzt bei 159-162°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃₁NO₃ (Molekulargewicht 345,47)

C % = 72,00, H % = 9,04, N % = 4,06; Gemessen: C% = 72,69,H% = 9,15, N% = 3,97. IR(KBr): 3 390 (OH), 2 750-2 800 cm"¹ (Bohlmann-Bande) ¹H-NMR (CDCI₃, δ): 6,70, 6,60 (2 H,s, C₆-H, C₉-H) 4,05 (2 H, q, CPOCH₂CH₃) 1,40 (3 H, t, COOCH₂CH₃).

Beispiel 12

Zubereitung von Mß-Hydroxy-IS-hydroxymethyl^S-methylen-dioxyalloberban · 0,1 Mol IS-Hydroxymethyl^S-methylendioxy-M-oxoalloberban, aufgelöst in 300ml Methanol, wird bei Zimmertemperatur gerührt, dann werden 0,52 Mol Natriumborhydrid portionsweise dem Gemisch im Verlauf von jeweils durchschnittlich 1 h zugefügt. Das Gemisch wird weitere 3 h bei 40⁰C umgerührt, dann wird der pH-Wert durch Zusatz von 14ml Eisessigsäure auf neutral eingestellt und das Gemisch bis zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung auf pH alkanisiert. Nach Filtration wird das Produkt in 10 ml Methanol aufgelöst, der pH-Wert durch Zusatz von methanolischem Chlorwasserstoff auf 3 angesäuert und das so erhaltene Produkt kristallisiert, es liefert das Hydrochlorid der obigen Verbindung mit 47% Ausbeute, Schmelzpunkt: 243-245 ⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₆CINO₄ (Molekulargewicht 367,86)

C % = 62,03, H % = 7,12, Cl % = 9,64, N % = 3,81; Gemessen: C% = 62,90,H% = 7,27,CI% = 9,02,N% = 3,62. IR (KBr): 3 350 (OH), 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 1 500 cm"¹ (aromatisch)

Beispiel 13

Zubereitung von Mß-Hydroxy-IB-hydroxymethyl-T^-methylendioxyalloberban 0,1 Mol IS-Hydroxymethyl^S-methylendioxy-M-oxoalloberban wird wie in Beispiel 12 reduziert und liefert die obige Verbindung als die Base mit 41,5% Ausbeute, Schmelzpunkt: 152-155°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₅NO₄ (Molekulargewicht 331,4)

C % = 68,86, H % = 7,60, N % = 4,23; Gemessen: C% = 68,12,H% = 7,87, N% = 4,00. IR(KBr): 3 400 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande) 1 500 cm"¹ (aromatisch)

Beispiel 14

Zubereitung von M/S-Hydroxy-IS-hydroxymethyl^^-methylendioxyberban 0,1 Mol 13-Hydroxymethyl-7,8-methylendioxy-14-oxoberban wird wie in Beispiel 12 reduziert und liefert das Hydrochlorid der obigen Verbindungen mit 42% Ausbeute, Schmelzpunkt: 245-250°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₆CINO₄ (Molekulargewicht 367,86):

C % = 62,03, H % = 7,12, Cl % = 9,64, N % = 3,81; Gemessen: C% = 61,55,H% = 7,70,CI% = 9,01,N% = 3,29. IR (KBr): 3 320,3 400 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 490 crrT¹ (aromatisch)

Beispiel 15

Zubereitung von 7,8-Dihydroxy-14|3-hydroxyalloberban 1,OmMoI 140-Hydroxy-7,8-methylendioxyalIoberban werden in 50 ml trockenem Dichlormethan aufgelöst, 6 mMol Bortribromid der Lösung zugetropft und 1 Tag lang gerührt, dann wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt, gefiltert und der Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert und liefert das Hydrobromid der obigen Verbindung mit 47% Ausbeute. Schmelzpunkt/202⁰C (nach Umkristallisation aus Äthanol). Analyse: Berechnet für C₁₇H₂₄BrNO₃ (Molekulargewicht 370,29)

C % = 55,14, H % = 6,53, N % = 3,78; Gemessen: C% = 54,81,H% = 6,87,N% = 3,27. IR(KBr): 3400 (OH), 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 480cm-¹ (aromatisch)

Beispiel 16

Zubereitung von 7,8-Diäthoxy-14-oxoalloberban 1OmMoI Methyl 7,8-Diäthoxy-14-oxoalloberban-13-carboxylat

(J. Med. Chem. 27,1411 [1984]) und 100ml 10%ige wäßrige Salzsäure werden 5h lang zusammen auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 10ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt, dasselbe wird dann durch Zusatz von 20% wäßriger Natriumborhydroxydlösung auf pH 9 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und liefert die obige Verbindung mit 91 % Ausbeute, Schmelzpunkt: 148-152°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₉NO₃ (Molekulargewicht 343,45)

C % = 73,43, H % = 8,51, N % = 4,08; Gemessen: C% = 72,10,H% = 8,82,N% = 3,71. IR(KBr): 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 1 700 cm"¹ (CO).

Beispiel 17

Zubereitung von Ethyl M/S-hydroxy^.S-methylendioxyalloberban-IS-carboxylat 0,1 Mol Äthyl 7,8-methylendioxy-14-oxoalloberban-13-carboxylat wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung mit 81 % Ausbeute, Schmelzpunkt 149-152⁰C (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₇NO₅ (Molekulargewicht 373,44)

C % = 67,54, H % = 7,29, N % = 3,75. Gemessen: C%= 67,37,H% = 7,31,N% = 3,74. IR (KBr): 3 450 (OH), 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 1 700 cm"¹ (COOC₂H₅).

Beispiel 18

Zubereitung von 3_JS-(^-cyanoethyl)-2/8-ethoxycarbonylmethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-methylendioxy-11 b(H)-benzo(a)-chinolizin

Eine Lösung von 2,7mMol S/S-f/S-cyanoethyD^-ethoxycarbonyl-methylen-I^^Aej-hexahydro-gjO-methylendioxy-H b(H)-benzo-(a)chinolizin (Chem. Ber. 109,1724(1976]) in 20ml Methanol wird bei Anwesenheit von 0,5g Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff hydriert. Nach Reduktion wird der Katalysator abgefiltert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und liefert die obige Verbindung mit 0,72g (72%) Ausbeute. Schmelzpunkt: 97-97,5⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₆N₂O₄ (Molekulargewicht 370,44):

C % = 68,09, H % = 7,08, N % = 7,56; Gemessen: C% = 68,25, H % = 7,07, N % = 7,52. IR(KBr): 2 290(C=N) 1 730cm"¹ (C=O) ¹H-NMR(CDCI₃,δ):6,68, 6,57(2Ks₁C₈-H₁C₁₁-H), 5,89 (2 H, s, OCH₂) 4,21 (2 H, q, COOCH₂CH₃) 1,29 (3 H, t, COOCH₂CH₃)

Beispiel 19

Zubereitung von IS-Cyano^S-methylendioxy-M-oxoalloberban 2,7mMol des nach der Beschreibung in Beispiel 18 hergestellten Produktes werden in 10ml Benzol aufgelöst, es werden 5,35mMol Kalium-tert.-butoxid zugefügt und das Gemisch 30min lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird es auf Zimmertemperatur abgekühlt, durch Zusatz von Essigsäure neutralisiert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2,5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgeschlämmt, gefiltert und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert und liefert die obige Verbindung mit 0,7g (80% Ausbeute). Schmelzpunkt: 245-248⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für Ci₉H₂₀N₂O₃ (Molekulargewicht 324,37):

C % = 70,42, H % = 6,22, N % = 8,65; Gemessen: C % = 70,11, H % = 6,23, N % = 8,52. IR (KBr): 2 750-2 800 (Bohlmann-Bande), 2 230 (C=N), 1 700 cm'¹ (C=O).

Beispiel 20

Zubereitung von lö-Cyano-^jS-hydroxy^^-methylendioxyalloberban 0,01 Mol 1 ö-Cyano^jS-methylendioxy-M-oxoalloberban wird wie in Beispiel 1 reduziert und liefert die obige Verbindung in einer Ausbeute von 87%, Schmelzpunkt 225-226⁰C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₂₂N₂O₃ (Molekulargewicht 326,39)

C % = 69,91, H % = 7,80, N % = 8,58; Gemessen: C% = 69,79,H% = 6,92,N% = 8,41. IR(KBr): 3450 (OH),2700-2 750 (Bohlmann-Bande), 2 230cm"¹ (C=N).

Beispiel 21

Zubereitung von 14(3-Acetoxy-7,8-methylendioxyalloberban 6,4mMol Acetylchlorid werden einer Lösung aus 1 mMol 14/3-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban in 10ml Dichlormethan zugetropft und die so entstandene Lösung 1 Tag abstehen gelassen.

Dann wird das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 2,5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung abgeschlämmt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert die obige Verbindung mit 92% Ausbeute, Schmelzpunkt: 153°C (nach Umkristallisation aus Methanol)

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅NO₄ (Molekulargewicht 343,41) C % = 69,95, H % = 7,34 %, N = 4,08 %, Gemessen: C% = 69,71,H% = 7,34%,N=4,01%. IR(KBr): 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 720 cm"¹ (CH₃CO). ¹H-NMR (CDCI₃, δ): 6,69, 6,53 (2H,s, C₆-H, C₉-H)

5,86 (2H, s, OCH₂O) 5,03(1 H, m,C₁₄-eqH)

1,90 (3H, s, CH₃CO)

Beispiel 22

Zubereitung von 14a-Acetoxy-7,8-methylen-dioxyalloberban 1,OmMoI 14a-Hydroxy-7,8-methylen-dioxyalloberban wird wie in Beispiel 21 acyliertund liefert die obige Verbindung mit 89% Ausbeute, Schmelzpunkt: 155°C(nach Umkristallisierung von Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₂oH₂₅N0₄ (Molekulargewicht 343,41)

C % = 69,95, H % = 7,34, N % = 4,08; Gemessen: C% = 70,02, H % = 7,35, N % = 4,05. IR(KBr): 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 720 cm"² (CH₃CO) <H-NMR(CDCI₃,£): 6,66, 6,52 (2H,s, C^-H, C₉-H)

5,84 (2H, s, OCH₂O) 4,86(1 H, m,C₁₄-axH)

1,96 (3H, s, CH₃CO)

Beispiel 23

Zubereitung von 14a-Acetoxy-7,8-dimethoxy-alloberban 1 mMol 14a-Hydroxy-7,8-dimethoxy-alloberban wird wie in Beispiel 21 acyliertund liefert die obige Verbindung mit 90% Ausbeute. Schmelzpunkt: 165-167^CC (nach Umkristallisation aus Methanol).

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₉NO₄ (Molekulargewicht 359,45)

C % = 70,16, H % = 8,13, N % = 3,90; Gemessen: C% = 70,21,H% = 8,09,N% = 3,95. IR (KBr): 2 750-2 850 (Bohlmann-Bande), 1 705 (CH₃CO), 1 590 cm"¹ (aromatisch).

Beispiel 24

Zubereitung von Äthyl Mß-hydroxy^S-methylendioxyalloberban-IS-carboxylat Eine Lösung aus 1 mMol Methyl M^hydroxy^S-methylendioxyalloberban-IS-carboxylatund 3mg p-Toluolsulfonsäure in 5ml Äthanol wid 5h lang gekocht, dann bis auf V3 des Volumens eingedampft und der Niederschlag gefiltert. Die obige Verbindung ergibt sich mit 59% Ausbeute, Schmelzpunkt: 142-146°C (nach Umkristallisation auf Äthanol).

Analyse:

Berechnet für C₂IH₂₇NO₅ (Molekulargewicht 373,4)

C % = 67,54, H % = 7,29, N % = 3,75; Gemessen: C% = 67,27,H% = 7,32,N% = 3,49

IR(KBr): 3480(OH), 2750-2800 (Bohlmann-Bande), 1710cm-¹ (COOCH₃).

Beispiel 25

Zubereitung von 14^-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban

0,5g7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban (1,67mMol) wird in 80ml Methanol aufgelöst und nach Zufügen von 0,2g Raney-Nickel-Katalysatorwird das Gemisch unter Schütteln 5 h lang bei Atmosphärendruck hydriert. Nach Absorption von 40 ml Wasserstoff wird der Katalysator abgefiltert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und liefert 0,47g (94%) der obigen Verbindung, Schmelzpunkt: 176-178°C.

Beispiel 26

Zubereitung von 14a-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban

2g metallisches Natrium und 40ml absolutes Xylol werden in einen 100 ml-Rundkolben abgewogen. Das Xylen wird bis zum Kochen mit einer Infrarotlampe erhitzt und dann das geschmolzene Natrium durch kräftiges Schütteln des Kolbens aufgelöst. Das so aufgelöste Natrium wird in dem Xylol mit einem elektromagnetischen Rührgerät gerührt, auf O⁰C abgekühlt, dann werden der Suspension 0,5g 7,8-Methylendioxy-14-oxoalloberban (1,67 mMol) portionsweise zugefügt. Dieser Lösung werden 5 ml absolutes Äthanol im Laufe von 2 h aus einem Tropftrichter zugetropft, dann wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und dann mit einer Rotavapor-Einrichtung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan geschüttelt, die Dichlormethanphase getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol ergibt sich die obige Verbindung mit 0,42 g (84%) Ausbeute, Schmelzpunkt: 214-217°C.

Beispiel 27

Zubereitung einer Tablette mit 10 mg des aktiven Bestandteils.

10g 14a-Hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban werden mit 6 g Talg, 6 g Magnesiumstearat, 20 g Polyvinylpyrrolidon, 90 g Maisstärke und 160g Lactose homogenisiert und anschließend aus diesem Gemisch 1 000 Tabletten gepreßt.

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin

R¹ und R² unabhängig voneinander ein Hydroxyl, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R¹ und R² zusammen eine C^-Alkylendioxygruppe bezeichnen;

R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gerad- oder verzeigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und wahlweise substituiert durch eine Hydroxylgruppe darstellen, oder eine C₂-€-Alkoxycarbonyl oder Cyano-Gruppe; und R⁵ Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen, eine Ci_₇aliphatische oder aromatische Acyl-Gruppe oder eine d-yAlkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bezeichnet.

und ein Salz derselben sowie gegebenenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch die Reduktion der Oxo-Gruppe einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R¹, R², R³ und R⁴ der obigen Definition entsprechen, einer anschließenden Alkylierung oder Acylierung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³ und R⁴ der obigen Definition entsprechen und R⁵ Wasserstoff bezeichnet, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³ und R⁴ den obigen Definitionen entsprechen, wogegen R⁵ das gleiche wie oben ist, jedoch verschieden von Wasserstoff, oder wenn R³, R⁴ und R⁵ der obigen Definition entsprechen und R¹ und R² zusammen eine C^-Alkylendioxygruppe darstellen, eine wahlweise Abspaltung der C^₃-Alkylendioxygruppe, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R³, R⁴ und R⁵ der obigen Definition entsprechen und R¹ und R² jeweils unabhängig eine Hydroxylgruppe darstellen oder die wahlweise Umesterung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R⁴ und R⁵ der obigen Definition entsprechen und R³ eine C₂_6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R²,.R⁴ und R⁵ der obigen Definition entsprechen und R³ eine andere C₂_6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt und die wahlweise Auflösung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Umwandlung derselben in ihre Salze oder Freisetzung derselben aus ihren Salzen, sowie gegebenenfalls daß aktive Komponenten in Form oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wo R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ der vorgenannten Definition entsprechen, oder eines pharmazeutisch akzaptablen Salzes derselben mit Trägern und/oder Additiven gemischt werden, wie sie üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie benutzt werden, und Umwandlung derselben in eine pharmazeutische Zubereitung.

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Metallhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird.

3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine schwefelhaltige Verbindung als Reduktionsmittel verwendet wird.

4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion durch Wasserstoff bei Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß Ransy-Nickel als Katalysator verwendet wird.

6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein System aus einem Alkohol und einem Alkalimetall als Reduktionsmittel verwendet wird.

7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine optisch aktive Verbindung von der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial verwendet wird.

8. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird.

9. Verfahren gemäß Punkt 1 ,gekennzeichnetdadurch, daß man 7,8-Dihydroxy-14-ß-Hydroxyalloberban herstellt.

10. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Äthyl-140-hydroxy-7,8-methylendioxyalloberban-13-carboxylat herstellt.

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